DETERMINAÇÃO SEXUAL

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UNIVERSIDADE NOVE DE JULHO - MEDICINA OSASCO KEITI E YUMI 
 
Determinação sexual e defeitos produzidos por alterações dos 
cromossomos sexuais 
Questões Norteadoras 
1) Como se dá a determinação sexual em humanos? 
2) Qual a importância do gene SRY? 
3) Qual a importância do gene XIST? 
4) Defina hermafroditismo verdadeiro, pseudo-hermafroditismo feminino 
e masculino e Disgenesia gonadal. 
 
Definição do sexo biológico 
 
- Sexo cromossômico – determinação genética: 46,XX; 46,XY 
- Sexo gonadal – Testículos ou ovários – Semana desenvolvimento 
embrionário 
- Sexo fenotípico - Diferenciação sexual secundária - genitais externos 
masculinos ou femininos. Resposta vários tecidos ação hormonal 
- 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Gametogênese - Meiose 
 
Intérfase : duplicação do DNA (antecede a meiose) 
Etapas da Meiose: 
- Divisão reducional / Meiose I (R!): 
a) Prófase I 
b) Metáfase I 
c) Anáfase I 
 d) Telófase 
- Divisão Equacional / Meiose II (E!): 
a) Prófase II 
b) Metáfase II 
c) Anáfase II 
d) Telófase II 
Meiose 
Meiose I : é divisão reducional porque é a divisão 
em que o número de cromossomos é reduzido à 
metade. 
- os centrômeros homólogos (com suas cromátides 
irmãs fixadas) são puxadas para os polos opostos da 
célula -> disjunção 
- fase onde há o crossing-over 
 
Meiose II 
- Após completar a meiose I e a citocinese, a meiose 
II prossegue com uma divisão semelhante à da 
mitose. Os cinetocoros-irmãos separam-se e 
movem-se para pólos opostos na anáfase II, 
obtendo-se quatro produtos haplóides. 
 
 
Espermatogênese 
 
 
Espermatogênese humana em relação a duas divisões 
meióticas. 
 
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SEXO CROMOSSÔMICO: 
- Determinação genética 
- Relacionada com o desenvolvimento das gônadas (testículo ou ovário). 
- Inicia-se com a gametogênese dos progenitores até a diferenciação gonadal 
específica de cada sexo. 
SEXO GONADAL: 
 - O desenvolvimento em ovário ou testículo é determinado pela ação 
coordenada de uma sequência de genes em vias balanceadas finalmente que 
levam ao desenvolvimento de ovário quando nenhum cromossomo Y está 
presente, mas inclina para o lado do desenvolvimento testicular quando o Y 
está presente. 
- Diferenciação da gônada bipotencial (6a semana de gestação) 
- células somáticas (folicular e teca - ovário) e (células de Sertoli e de Leydig 
no testículo) 
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- células germinativas primordiais 
SEXO FENOTÍPICO 
- Este processo é controlado pela presença ou ausência de diidrotestosterona 
(DHT). 
- A testosterona é convertida em DHT pela enzima 5-alfa redutase, que é 
encontrada nos testículos e na pele. 
- A condição padrão na fêmea: na ausência de DHT, as estruturas genitais 
externas se desenvolvem ao longo das linhas femininas. 
- Na ausência de DHT, os inchaços genitais formam os lábios maiores; as 
dobras genitais permanecem sem fusão e formam os lábios menores; o 
tubérculo genital forma o clitóris e o seio urogenital forma a parte mais baixa 
da vagina. 
 - Com DHT presente, os inchaços genitais migram e se tornam o escroto; as 
dobras urogenitais aumentam e encerram a uretra peniana e se tornam o eixo 
do pênis; o tubérculo genital torna-se a glande do pênis; e o seio urogenital 
forma a próstata 
 
INATIVAÇÃO DO X 
- O cromossomo X contém importantes genes codificadores de proteínas 
- Se a mulher possui 2 cromossomos X e o homem só um, essa quantidade 
diferente pode ser explicada? 
R: Mary Lyon apresentou a hipótese de que um cromossomo X de cada célula 
somática feminina é inativado. Isto resultaria em uma compensação de 
dose, ou seja, em um equilibro da quantidade de produtos dos genes ligados 
ao X em indivíduos do sexo masculino e do sexo feminino. 
- A hipótese de Lyon estabelece que a inativação do X ocorre 
precocemente no desenvolvimento embrionário das fêmeas, e que o 
cromossomo X vindo do pai é inativado em algumas células, ao passo que o 
cromossomo X herdado da mãe é o inativado em outras. 
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- Uma vez que um cromossomo X é inativado em uma célula, ele 
permanecerá inativo em todas as descendentes da célula inicial 
- Como resultado da inativação do X, todas as mulheres normais possuem 
duas populações distintas de células: uma população tem um cromossomo X 
ativo derivado do pai e outra população possui um cromossomo X ativo 
derivado da mãe 
- As mulheres são consideradas “mosaicos” para a atividade do cromossomo 
X, porque contêm duas populações de células 
 
 
 
 
 
 
 
- 
 
Os homens (que possuem somente uma cópia do cromossomo X) não são 
mosaicos, porque não possuem dois cromossomos X, porém são 
hemizigóticos para o cromossomo X (o prefixo hemi significa “metade”) 
- A hipótese de Lyon estabelece que um cromossomo X em cada célula é 
inativado aleatoriamente logo no início do desenvolvimento embrionário das 
mulheres. Isto assegura que, tendo duas cópias do cromossomo X, sejam 
capazes de produzir produtos dos genes ligados ao X em quantidades 
similares àquelas produzidas pelos homens (compensação de dose). 
- Corpúsculo de Barr: Cromossomo X altamente condensado, ou seja, inativo 
(atividade transcricional reduzida e a sua replicação de DNA ocorre na fase S), 
ele pode ser observado em células somáticas 
- A inativação é iniciada em uma região única no braço longo do cromossomo 
X, essa região é denominada como centro de inativação do X, e estende-
se em seguida para todo o cromossomo 
-A inativação do X é permanente em todas as células somáticas da mulher, 
mas o cromossomo X inativo deve voltar a ser ativo posteriormente na sua 
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linhagem germinativa, de modo que cada uma de suas células-ovo receberá 
uma cópia ativa do cromossomo X 
- Em células de mulheres normais, a escolha de qual cromossomo X deve ser 
inativado é aleatória e mantida em cada linhagem clonal. Assim, as mulheres 
são mosaico em relação à expressão gênica ligada ao X; algumas células 
expressam alelos no X herdado de origem paterna, mas não no X de herança 
materna, ao passo que outras células fazem o oposto. 
- A inativação do X é um processo: 
 • Randômico: o X de origem paterna e materna têm a mesma probabilidade 
de serem alvos de inativação 
• Fixado: uma vez que um cromossomo X é inativado, o padrão de inativação 
é transmitido a todos os descendentes clonais daquela célula 
• Evento muito estável 
• Determina mosaicismo somático 
• Incompleto: Há genes que escapam da inativação 
• Região pseudoautossômica (homologia com cromossomo Y) 
 • 30% dos genes do braço curto 
• Alguns genes apresentam inativação variável entre diferentes indivíduos: 
 • Outros mecanismos de compensação de dosagem 
Centro de Inativação do X (Xic) 
• Organiza o processo de inativação do X. 
• Região de DNA que se encontra na banda 13 do braço longo do 
cromossomo X (Xq13). 
• XIST (X inactivation specific transcript) é o gene fundamental no mecanismo 
de inativação do X 
• XIST é necessário e suficiente para que ocorra a inativação do X. 
• Nas primeiras linhagens celulares, o gene XIST é expresso em níveis baixos 
em ambos os cromossomos X, até que ocorra a escolha do cromossomo X a 
ser inativado 
- A região de inativação do cromossomo X é chamada de XIC (CENTRO DE 
INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X), esse local está no braço longo do 
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cromossomo X, dentro dessa região existe o GENE XIST, esse gene é quem regula 
o mecanismo de inativação 
3 
- O desenvolvimento em ovário ou testículo é 
determinado pela açãobalanceada de genes 
- O desenvolvimento do ovário ocorre quando 
não há a presença de nenhum cromossomo Y 
está presente 
- O desenvolvimento dos testículos por sua vez, 
ocorre quando esse cromossomo Y está 
presente 
- Sob circunstâncias normais, a via ovariana é 
seguida, ao menos que a presença do 
cromossomo Y e seu fator de testículos (TDF), 
desloque o desenvolvimento para a via 
masculina 
- Na presença de um cromossomo Y normal (com o gene TDF), as gônadas se 
diferenciam em testículos 
- As células germinativas primordiais migram para as cristas genitais, 
espessamento nessa região indica o desenvolvimento de ductos genitais, os 
ductos mesonéfrico (também chamado de wolffiano) e paramesonéfrico 
(chamado de mulleriano), estão em desse devido a ação de hormônios 
produzidos por tipos celulares específicos na gônada 
- Os cromossomos X e Y normalmente se recombinam na meiose I na região 
pseudoautossômica de Xp/Yp (braço curto do cromossomo) 
- Essa recombinação pode ocorrer fora dessa região pseudoautossômicas, 
gerando anomalias raras 
 
 
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- Cariótipo 46,XX para sexo 
masculino e 46,XY para sexulo masculino → inconsistência entre sexo 
cromossômico e sexo gonadal 
- Os cromossomos X e Y normalmente recombinam dentro do segmento 
pseudoautossômico de Xp/Yp na meiose masculina. Se a recombinação 
ocorrer abaixo do limite pseudoautossômico, entre as porções específicas de X 
e específicas de Y dos cromossomos, as sequências responsáveis pela 
determinação do sexo gonadal masculino (incluindo o gene SRY) podem ser 
translocadas do Y para o X. 
- O gene SRY fica perto do limite pseudoatossômico no cromossomo Y 
- Está presente em muitos homens com cariótipo 46, XX e é deletado ou 
mutado em mulheres com cariótipo 46, XY 
- Esse gene SRY é expresso apenas no início do desenvolvimento, antes da 
diferenciação dos testículos 
- O SRY codifica uma proteína que superregula um gene autossômico 
essencial, o SOX9, na gônada ambipotente (não é ovario nem testiculo), em 
última instância leva à diferenciação dos testículos 
- SRY é equivalente ao gene TDF no cromossomo Y. 
- Se o SRY estiver ausente ou não estiver funcionando corretamente, então a 
diferenciação do sexo feminino se segue 
- Além do SRY Outros genes estão envolvidos na via de determinação do sexo 
 
 
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CROMOSSOMOS SEXUAIS: 
 
Distúrbios do desenvolvimento sexual 
Condições, que variam desde anomalias gonadais até incompatibilidade 
completa entre o sexo cromossômico e fenotípico, são agora denominadas 
coletivamente como distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS). 
Ambiguidade genital 
Embora o sexo cromossômico de um embrião seja estabelecido no momento 
da fertilização, para alguns lactentes recém-nascidos, a atribuição de sexo é 
difícil ou impossível porque os órgãos genitais são ambíguos. 
Diagnóstico precoce, antes do 
estabelecimento da identidade sexual social e 
psicológica. 
A abordagem deve ser, preferencialmente, 
multidisciplinar. 
 
 
 
 
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Distúrbios do desenvolvimento sexual 
ADS, 46, XY (Pseudohermafroditismo 
masculino) 
Cariótipo: 46,XY 
Gônadas: Em geral de acordo com o sexo 
cromossômico - testículo formado; 
Genitais externos: ambíguos ou femilinizada; 
Ex: síndrome de Insensibilidade androgênica 
completa; Deficiência da 5- alfa -redutase 
ADS, 46, XX (Pseudohermafroditismo 
feminino) 
Cariótipo: 46,XX 
Gônadas: Em geral de acordo com o 
sexo 
cromossômico - ovário formado; 
Genitais externos: ambíguos ou 
masculinizada; 
Ex: hiperplasia adrenal congênita (HAC); 
Ingestão excessiva de drogas androgênicas) 
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ADS ovotesticular (Hermafroditismo 
verdadeiro) 
Hermafroditismo Verdadeiro 
Cariótipo: 46,XY (10%), 46,XX (60%) ou 
46,XX/46,XY (30%); 
Gônadas: com tecido testicular e folículos 
ovarianos num mesmo indivíduo, a estrutura 
gonadal única (ovotéstis) ou separados; 
Genitais externos: ambíguos 
Disgenesia gonadal completa ou mulher XY 
(Disgenesia gonadal) 
Cariótipo: 46,XY 
Gônadas: Gônadas disgenéticas (ductos genitais internos 
femininos podem ter as dimensões um pouco reduzidas ou 
infantis) 
Genitália externa: Sem ambiguidade (feminina completa) 
Fenótipo: feminino com estatura normal; 
• Amenorréia 
• Mutação do SRY em 10 a 15% dos pacientes 
analisados; 
• 10 a 15% associam-se a deleções do SRY como 
resultado de rearranjos X/Y desequilibrados; 
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ADS 46, XX testicular (Homem XX) 
Constituição cromossômica: 46,XX 
Gônadas: Gônadas disgenéticas (ductos genitais 
interno masculinos podem ter as dimensões um pouco 
reduzidas) 
Genitália externa: Sem ambiguidade (masculino 
completo) 
Fenótipo: Diminuição da pilosidade facial e tendência 
à distribuição 
feminina de pelos pubianos. Os testículos têm pequeno 
volume, e o 
aspecto histológico assemelha-se ao da síndrome de 
Klinefelter 
A análise do DNA do DDS 46,XX demonstrou que, em aproximadamente 80 a 
90% dos casos, há sequências do cromossomo Y em seu genoma, 
particularmente do gene SRY. 
 Herança Ligada ao Sexo e Modelos Não Clássicos de Herança 
Genética 
- O cromossomo X humano é um cromossomo grande, que contém cerca de 
5% do DNA do genoma nuclear 
- As doenças causadas por esses genes são conhecidas como doenças ligadas 
ao X. 
- o cromossomo Y é relativamente pequeno e contém somente algumas 
dezenas de genes. 
- Outro grupo de mutações causadoras de doenças localiza-se no genoma 
mitocondrial, que é herdado exclusivamente da mãe 
- O imprinting refere-se ao fato de que alguns genes são expressos somente 
em cromossomos transmitidos pelo pai, enquanto outros são expressos 
somente em cromossomos transmitidos pela mãe. 
 
 
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