Determinação Sexual

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DETERMINAÇÃO SEXUAL 
Cromossomos sexuais e suas anomalias 
Os cromossomos X e Y há muito atraem interesse porque diferem entre os sexos, porque eles têm seus próprios 
padrões específicos de herança, e porque estão envolvidos na determinação do sexo primário. Eles são distintos 
e sujeitos a diferentes formas de regulação genética, e ainda emparelham na meiose masculina. 
Definições: 
Genética: determinação do sexo cromossômico (XX ou XY), que é estabelecida na fertilização. 
Gonádica: diferenciação das gônadas em testículos ou em ovários. 
Genitália interna e externa: diferenciação sexual secundária, que consiste na resposta de inúmeros tecidos aos 
hormônios produzidos pelas gônadas para completar o fenótipo sexual – pênis (testosterona) ou vagina 
(estrógeno). 
Diferenciação sexual normal: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Determinação sexual pode ocorrer nas 
seguintes etapas: 
 Estabelecimento do sexo cromossômico 
no momento da fertilização; 
 Iniciação de vias alternativas para a 
diferenciação de um ou do outro sexo gonadal, 
tal como determinado pela presença ou 
ausência do gene determinante de testículos 
no cromossomo Y; 
 Continuação da diferenciação específica 
para o sexo de órgãos sexuais internos e 
externos; 
 Desenvolvimento de caracteres sexuais 
após a puberdade para criar o sexo fenotípico 
correspondente, como um homem ou uma 
mulher; 
 
 
 
 
 
Cariótipo Gônadas Genitais externos Sexo 
46, XY Testículos Seio urogenital: uretra 
Tubérculo genital: glande do pênis 
Pregas genitais: coluna do pênis 
Saliências lábios escrotais: escroto 
Masculino 
46, XX Ovários Seio urogenital: vagina (parte inferior) 
Tubérculo genital: clitóris 
Pregas genitais: pequenos lábios 
Saliências lábios escrotais: grandes 
lábios 
Feminino 
Estrutura do cromossomo Y 
Na meiose masculina os cromossomos X e Y geralmente emparelham por segmentos nas extremidades de seus 
braços curtos e passam por recombinação nessa região. O seguimento de pareamento inclui a região 
pseudoautossomica dos cromossomos X e Y, assim chamadas porque cópias ligadas ao X e ao Y dessa região são 
essencialmente idênticas uma a outra e passam por recombinação homóloga na meiose I, assim como de pares 
de autossomos. O cromossomo Y possui poucos genes mas os que tem são essencialmente para o 
desenvolvimento gonadal e genital. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Embriologia do Sistema Reprodutor 
O efeito do cromossomo Y no desenvolvimento 
embriológico dos sistemas reprodutores masculino e 
feminino está resumido na figura ao lado. Por volta 
da sexta semana de desenvolvimento em ambos os 
sexos, as células germinativas primordiais migraram 
de sua localização embrionária anterior para as 
cristas genitais pareadas, onde são cercadas pelos 
cordões sexuais formando um par de gônadas 
primitivas. Até este momento, a gônada em 
desenvolvimento é ambipotente, 
independentemente de se tratar de 
cromossomicamente XX ou XY. 
 
 Fator testículo determinante = TDF 
 Região determinante do sexo masculino = SRY 
 DAX 1 = principal gene para a rota ovariana 
feminina 
 
 
 
Obs.: Só ocorre crossing-over entre 
cromossomos não homólogos nas 
regiões pseudoautossomicas. 
 
O desenvolvimento em ovário ou testículo é determinado pela ação coordenada de uma sequência de genes em 
vias balanceadas finamente que levam ao desenvolvimento de ovário quando nenhum cromossomo Y está 
presente, mas inclina para o lado do desenvolvimento testicular quando o Y está presente. Sob circunstancias 
normais, a via ovariana é seguida, a menos que um determinado gene ligado ao Y, originalmente o fator de 
testículos (TDF), desvie o desenvolvimento para a via masculina. 
Se não há presença do cromossomo Y, a gônada começa a diferenciar formando um ovário, começando já na 
oitava semana de gestação e continuando por várias semanas. 
Na presença de um cromossomo Y normal, no entanto, o tecido medular forma testículos com túbulos 
seminíferos e células de Leydig que, sob o estímulo de ganadotropina coriônica da placenta, tornam-se capazes 
de secretar andrógenos. 
SRY 
É o principal gene determinante de testículos. Embora os 
cromossomos X e Y normalmente recombinem na meiose I na 
região pseudoautossomica de Xp/Yp, em casos raros, a 
recombinação genética ocorre fora da região 
pseudoautossomica, e isto conduz a duas anomalias raras, mas 
altamente informativas, o sexo masculino com cariótipo 46, XX e 
sexo feminino com um cariótipo 46, XY, que desenvolvem uma 
inconsistência entre o sexo cromossômico e o sexo gonadal. 
Este gene está presente em homens com um cariótipo 46, XX 
normal em outros aspectos e é deletado ou mutado em uma 
proporção de mulheres com um cariótipo 46, XY normal em 
outros aspectos, envolvendo, assim, fortemente o SRY na 
determinação sexual masculina normal. 
O SRY codifica uma proteína de ligação ao DNA que é propensa a 
ser um fator transcricional, que superregula um gene 
autossômico essencial, o SOX9, na gônada ambipotente, em 
última instancia levando a diferenciação dos testículos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Distúrbios de desenvolvimento sexual 
Podem surgir de erros em qualquer uma das principais etapas de determinação do sexo normal. Essas condições, 
que variam desde anomalias gonadais até incompatibilidade completa entre o sexo cromossômico e fenotípico, 
são agora denominadas coletivamente como distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS). Eles estão entre os 
defeitos congênitos mais comuns; em nível mundial, 1 em 4.500 bebês nascem com genitália ambígua 
significativa, e estima-se que os DDS representam mais de 7% de todos os defeitos congênitos. 
Embora o sexo cromossômico seja estabelecido no momento da fertilização, para alguns lactentes recém-
nascidos, a atribuição de sexo é difícil ou impossível porque os órgãos genitais são ambíguos, com anomalias 
que tendem a torna-los semelhantes, em parte ao do sexo cromossômico oposto. Essas anomalias podem variar 
desde a hipospadia leve no sexo masculino até um clitóris aumentado nas mulheres. 
A determinação do cariótipo da criança, frequentemente 
acompanhada de microarranjo cromossômico, é uma parte 
essencial da investigação de tais pacientes e pode ajudar a 
orientar tato o manejo cirúrgico quanto o psicossocial, bem 
como aconselhamento genético. 
O desequilíbrio na expressão de genes nas principais vias de 
desenvolvimento do sexo podem substituir os sinais típicos de 
sexo cromossômico, levando à formação de testículos, mesma na 
ausência de um cromossomo Y, ou ao desenvolvimento do 
ovário, mesmo na presença do Y. Mutações e/ou desequilíbrio 
na dosagem de genes essenciais nessas vias podem superar o 
sexo cromossômico e levar a uma incompatibilidade entre sexo 
cromossômico e gonadal ou entre o sexo gonadal e o fenotípico. 
Genitália ambígua 
 
 
 
Ambiguidade genital 
 É uma emergência médica; 
 É fundamental um diagnóstico precoce, antes do estabelecimento da identidade sexual social e 
psicológica (a criança não deve ser registrada enquanto não se esclarecer qual é o seu sexo). 
 A abordagem deve ser, preferencialmente, multidisciplinar; 
Critérios diagnósticos (critérios de Danish): 
Em uma genitália aparentemente masculina: 
 Gônadas não palpáveis; 
 Gônadas pequenas (maior diâmetro <0,8 cm); 
 Hipospádia; 
 Micropênis (<-2,5 DP); 
 Presença de massa inguinal; 
Em uma genitália aparentemente feminina: 
 Gônadas palpáveis; 
 Clitoromegalia (>0,6 cm de diâmetro); 
 Algum grau de fusão das saliências labioescrotais; 
 Presença de massa inguinal; 
Determinação sexual 
Cromossomos sexuais 
 Na espécie humana, o genótipo feminino é 44A +XX; e o masculino, 44A + XY; 
 As mulheres produzem apenas um tipo de gameta, todos com os cromossomos X; 
Sempre que ofereça dificuldade para o médico atribuir o 
sexo a uma determinada criança – se caracteriza comogenitália ambígua. 
 
 Os homens produzem dois tipos de gametas, 50% deles com cromossomo X, e a outra metade com 
cromossomo Y; 
 Por isso, os homens são denominados de heterogaméticos, e as mulheres, homogaméticas; 
Genética (cromossômica) 
 Presença ou ausência do cromossomo Y, XX ou XY; 
 Fator Determinante Testicular (FDT) em Yp; 
 SRY (Região determinante do sexo no Y), Yp11.3; 
 
 
 
 
Distúrbios da Diferenciação Sexual – DDS 
Distúrbios da diferenciação gonadal 
 Disgenesia gonadal 
Refere-se a uma perda progressiva de células germinativas conduzindo tipicamente as gônadas 
subdesenvolvidas e disfuncionais, com a consequente falha em desenvolver características sexuais maduras. A 
Disgenesia gonadal é tipicamente categorizada de acordo com o cariótipo de um paciente. 
 
 Hermafroditismo verdadeiro – DDS Ovotesticular 
o Causas: aberrações estruturais do cromossomo Y; 
o Tecido ovariano e testicular na mesma gônada (ovotestis); 
o Genitália ambígua, com aparência masculina; 
o Cerca de 80%: 46, XX ou 46, XY sem o SRY (maioria) 
Possível associação: mutação no gene SOX9 no cromossomo 17 (duplicação) – pode levar ao XX, sugerindo que 
a hiperprodução de SOX9, mesmo na ausência de SRY, pode iniciar a formação do testículo. 
o Características 
o Presença de tecido ovariano e testicular; 
o Frequentemente presença de útero; 
o Condutos genitais conforme gônadas presentes; 
o Ginecomastia na puberdade; 
o Menstruação em alguns casos; 
o Caracteres sexuais secundários femininos incompletos; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ex. Meiose na célula germinativa masculina: Quando ocorrem erros no crossing-over devido a presença de SRY 
próximo a região pseudoautossomica ocorre a migração dessa parte do cromossomo para o cromossomo X do 
homem quando este fecunda um óvulo manda o cromossomo X, mas ele se apresenta com características do 
cromossomo Y devido a presença do gene SRY, ai a mulher se apresenta XY. 
 
 Pseudo-hermafroditismo masculino – DDS 46, XY 
o Incidência: 1:65.000 sexo masculino; 
o Gônadas: testículos (testosterona normal); 
o Cariótipo masculino: 46, XY; 
o Fenotipicamente mulheres; 
o Genitália externa alterada: feminilizada ou ambígua; 
o Causa: ‘’ hormonal’’ 
Síndrome de insensibilidade androgênica (testículo feminilizante) 
o Incidência: 1 em 20.000 nativivos; 
o Testículos – secretam andrógenos normalmente mas ocorre a falta de resposta do órgão alvo 
dos andrógenos; 
o Defeito molecular: deleção completa ou mutação do gene receptor de andrógenos (AR-Xq12): 
falha na transcrição dos genes-alvo necessários para a diferenciação da genitália masculina; 
 
 Pseudo-hermafroditismo feminino – DDS 46, XX 
o Incidência: 1:5000 nascidos; 
o Gônadas: ovários; 
o Cariótipo: feminino 46, XX; 
o Genitália externa masculinizada em grau variável (ou ambígua); 
o Biossíntese do cortisol: superprodução de esteroides com atividade androgênica (deficiência 
da 21-α- hidroxilase) que resulta na Hiperplasia Adrenal Congênita. 
Hiperplasia Adrenal Congênita 
o Mutações no gene CYP21A2 6p21.33 resultam na deficiência de uma enzima, a 21-α-
hidroxilase, que impede a síntese do hormônio cortisol, produzido nas glândulas supra renais 
que resulta na virilização de fetos femininos; 
o Desenvolvimento ovariano normal, mas produção excessiva de andrógenos (testosterona) que 
causa masculinização da genitália externa; 
o Ocorre em 1 a cada 17 mil nascimentos, segundo a Sociedade Brasileira de Triagem Neonatal; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Avaliação diagnóstica: DDS 
 Exames de imagem (a ultrassonografia abdominopélvica é o mais importante); 
 Exames hormonais: dosagem de 17-hidroxiprogesterona e testosterona; 
 Cariótipo; 
 Estudo de mutações em genes candidatos (útil para a confirmação diagnóstica e no aconselhamento 
genético);