Metabolismo de lipídeos- Bioquímica

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 Por que os lipídeos são moléculas de alto potencial energético? 
o Pois possuem uma molécula de glicerol ligada a três cadeias carbônicas longas 
 São a principal reserva energética do nosso organismo 
 Alto potencial redutos 
 Os lipídeos fornecem ~80% da energia do fígado e coração 
 Triacilglicerol é armazenado nos adipócitos sob a forma de 
gotículas lipídicas. Isso não aumenta a osmolaridade do citosol 
já que essas gotículas não são solvatadas por serem hidrofóbicas 
o As gotículas de lipídios dos adipócitos armazenam 
lipídeos neutros (triacilgricerol, esteres de colesterol) e 
são revestidas por uma camada simples de 
fosfolipídeos. 
o As proteínas PERILIPINAS revestem a gotícula. Sua 
função é restringir o acesso aos lipídeos por enzimas em 
um momento não necessário às células 
 
Da onde vem os lipídeos para serem metabolizados? - pool de ácidos 
graxos 
MOBILIZAÇÃO DOS TAG NO TECIDO ADIPOSO 
1. Em momentos de hipoglicemia- liberação de GLUCAGON E ADRENALINA 
2. Interagem com receptores- proteína g- interação com proteína adenilil-ciclase que forma AMPcicilico a partir de ATP. 
3. O aumento de AMPcíclico ativa a PROTEÍNA CINASE DEPENDENTE DE AMPcíclico (PKA). 
4. PKA fosforila a LIPASE SENSÍVEL À HORMONIO e as Perilipinas. 
5. A fosforilação das perilipinas promove mudança conformacional que possibilita a entrada das lipases na gotícula. 
6. Além da mudança conformacional, a fosforilação das perilipinas promove liberação da proteína CGI que se associa com a 
enzima TRIACILGLICEROL LIPASE (ATLG) a qual cliva um ácido graxo formando um diacil e um monoacil. 
7. A lipase sensível à hormônios 
quando fosforilada “vira” a 
HSL que age sobre as 
moléculas de DAG (diacil) 
formando um monoacil MAG. 
8. A enzima MGL- 
MONOACILGLICEROL LIPASE 
hidrolisa o MAG formando 
ácidos graxos. 
9. Os ácidos graxos são levados 
para a rede sanguínea onde 
se associam à albumnias 
séricas ( pode transportar até 
10 ácidos graxos). 
10. Esse transporte se da até os 
miócitos onde serão oxidados 
à CO2 
 
XXI 
 
O que acontece com o glicerol que é produzido durante a ação das lipases? 
 Pode ser levado ao fígado pelo sangue ou permanecer no adipócito 
 Pode ser fosforilado pela GLICEROL- CINASE formando glicerol-3-P. depois 
metabolizado pela GLICEROL-3-FOSFOSTAO DESIDROGENASE formando o di-
hidroxiacetona que é metabolizado à gliceraldeído-3-fosfato. 
 O gliceraldeído-3-fosfato pode entrar tanto na GLICOLÍSE ou, nos hepatócitos, 
em GLICONEOGÊNESE. 
Destinos dos Ácidos Graxos 
 
 Antes de serem oxidados na matriz mitocondrial, os Ácidos graxos se unem à 
Coenzima A 
o Quem catalisa essa reação são as Acil-Coa sintetase: enzimas com 
isoformas de acordo com o tamanho da cadeia. Promove uma ligação do grupo carboxil dos ácidos graxos 
com o sulfidril da coenzima A. 
o É formado ACIL GRAXO-CoA- o qual pode ser oxidado na matriz mitocondrial ou utilizado para formar os 
lipídeos de membrana 
o A energia necessária para essa reação vem da quebra de duas ligações do ATP (como se fosse consumido 
duas moléculas de ATP) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Ciclo da Carnitina 
 Os acil graxo- CoA entram na mitocôndria através do transportador acil- Carnitina 
 Ac graxo ativado ligado a coA A CoA do citoplasma não entra na mitocôndria. Na MME (com sitio catalítico voltado 
para o espaço intermembrana) existe um transferidor que é chamado de carnitina acil tranferase 1. Ele troca a coA 
pela carnitina. Formando acil carnitina. Só há transportador para a ACIL CARNITINA que direciona diretamente para a 
via de β-oxidação. Não vai pra outro lugar- é uma etiqueta do ácidos graxos. A acil-carnitina possui transportador na 
MMI. 
 Apenas no ácido graxo será oxidado! A Carnitina não 
 Dentro da mitocôndria tem a CARNITINA ACIL TRANSFERASE 2 troca a carnitina pelo CoA formando ACIL GRAXO 
COA liberando a carnitina livre que irá sair da matriz mitocondrial (pelo mesmo transportador) 
 A carnitina não estimula a beta oxidação. Não é a concentração de carnitina que vai aumentar a beta oxidação. A 
beta oxidação é regulada pela CARNITINA ACIL TRANSFERASE 1. É ela que vai AUMENTAR ou DIMINUIR a quantidade 
de ácido graxo que entra na mitocôndria. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Beta - oxidação 
 Em ácidos- graxos SATURADOS 
 Quatro principais reações 
1. OXIDAÇÃO 
 Acil-CoA- desidrogenase 
 FAD pega elétons da molécula 
 Gera uma dupla ligação trans 
 Há diferentes isoformas dessa enzima 
que tem especificidade de acordo com o 
tamanho da cadeia (VLCAD/ MCAD/ 
SCAD) 
2. HIDRATAÇÃO 
 Enoil-CoA- hidratase 
 Adição de água à dupla ligação formada 
antes 
3. OXIDAÇÃO 
 Beta- hidroxiacil- Coa desidrogenase 
 Gera NADH + H 
 Produz duas carbonila (C=O) ao lado do 
carbono alfa 
4. TIÓLISE 
 Acil- Coa- aciltransferase 
 Entra um Acetil-COA que quebra a ligação 
entre o carbono alfa e beta. 
 Assim temos como produto uma molécula 
de Acetil- Coa ( com dois C do ácido graxo 
inicial) e um acido graxo com a cadeia 
menor em 2C. 
 Esse ciclo das quatro reações se repete até formarem 
dois Acetil-coa 
 Os NADH e FADH2 formados vão para a cadeia 
respiratória 
o O NADH entrega ao complexo I 
o O acil-CoA-desidrogenase é uma 
flavoproteína que vai transferir os elétrons 
para outra FTE UBIQUINONA OXIRREDUTASE 
 
 
 
 
 
Saldo final da quebra 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Em ácidos- graxos INSATURADOS 
o A oxidação necessita de duas reações adicionais 
o A enzima ENOIL-CoA HIDRATASE apenas 
reconhece moléculas com configuração do tipo 
TRANS, não do tipo CIS (estereoespecificidade) 
 Nesse caso, o processo de oxidação segue 
normalmente até se deparar com alguma 
instauração do tipo CIS. Aí entra em ação a 
enzima DELTA3, DELTA2 ENOIL COA 
ISOMERASE. Essa enzima isomeriza a 
reação de cis para trans. A partir dai, temos 
o funcionamento da Enoil-CoA- hidratase. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Em ácidos- graxos DE CADEIA IMPAR 
o Os de cadeia par tem os ciclos se repetindo até gerar duas 
moléculas de acetil-CoA. Os de cadeia IMPAR vão gerar, no 
final, uma molécula de ACETIL COA e uma molécula com três 
carbonos (PROPIONIL COA). 
o OBS: Acetil CoA não pode virar piruvato reação 
irreversível. Os dois carbonos que entram como Acetil CoA 
saem em forma de CO2 o saldo é zero 
estequiometricamente. 
o Há exceção em relação aos ácidos graxos de cadeia ímpar. 
Pelo propionil ter um carbono a mais, o SUCCINIL COA será 
direcionado para o ciclo de Krebs 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Em ácidos- graxos DE CADEIA MUITO LONGA 
 
 Os ácidos graxos vão entrar no peroxissomo 
 O processo de beta oxidação é muito semelhante ao que ocorre na mitocôndria, o que muda é o destino dos carreadores 
de elétrons que são gerados. 
 O FADH2 gerado não é direcionado para a cadeia respiratória, mas sim será utilizado para gerar PERÓXIDO DE 
HIDROGÊNIO. 
 No peroxissomos temos a CATALASE que converte o H2O2 em oxigênio. 
 O NADH é exportado para a mitocôndria. 
 ADENOLEUCO DISTROFIA: Deficiência de transportador de ácidos graxos de cadeia longa para o interior dos peroxissomos. 
Ocorrd um acúmulo desses ácidos graxos que serão esterificados gerando fosfolipídios de 
membrana, esse irá se acumular em Membranas de neurônios  neurodegeneração. 
 Síndrome de ZELLVEGER: poucos peroxissomos. 
 
Corpos Cetônicos 
 Apesar de corpos  são SOLÚVEIS NO SANGUE 
 Oxidação de lipídios gera corpos cetonicos 
 Atravessam a barreira hemato-encefálica 
 Presentes durante o jejum prolongado, o exercício físico prolongado 
 Sintetizado pelo fígado e liberados na circulação(tecidos extra-hepáticos) 
 Acetona é formada pela descarboxilação espontânea do acetoacetato 
 Jejum prolongado: hálito cetônico 
 O β-hidroxibutirato é um par reduxido do acetoacetato 
ACETIL COA  ACETOACETATO  BETA HIDROXIBUTIRATO  CORPOS 
CETONICOS 
 Quase todos as células do organismo são capazes de utilizar corpos 
cetônicos-mas fígado não utiliza corpos cetônicos e nem as hemácias (Pois 
não tem mitocôndrias) 
 Quando o jejum se estende muito, o cérebro deixa de utilizar glicose e 
passa a consumir corpos cetônicos. 
FORMAÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS A PARTIR DE ACETIL COA 
 No FIGADO *MATRIZ MITOCONDRIAL* 
 Início a partir de duas moléculas de Acetil CoA (pode ser também por AA 
CETOGÊNICOS). 
 Vai ocorrer uma condensação catalisada pela TIOLASE: O grupo acetato se 
liga a outra molécula de Acetil CoA gerando ACETOACETIL COA. 
 Entrará uma outra molécula de Acetil CoA, uma reação catalisada pela 
HMG SINTASE 
 HMG-CoA  Acetoacetato + acetil CoA (HMG-CoA liase) 
 ACETOACETATO pode gerar acetona (acetoacetato 
descarboxilase) e beta-hidroxibutirato (beta hidroxibutirato 
desidrogenase – gasta NADH) 
 Acetoacetato e hidroxibutirato – maiores quantidades 
 Acetona é gerada quando o acetoacetato está em alta quantidade 
 Β-HIDROXIBUTIRATO COMO COMBUSTÍVEL 
 Β-hidroxibutirato desidrogenase também está presente nos tecidos 
extra-hepáticos e irá oxidar o BETA HIDROXIBUTIRATO gerando 
acetoacetato. 
 A BETA CETOACIL COA TRANSFERASE (SUCCICINIL COA É O GRUPO 
DOADOR DE CoA) gera acetoacetil coa  Tiolase gera 2 Acetil CoA. 
 
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XXI 
 
Por que o fígado não utiliza os corpos cetônicos como 
forma de energia? 
 Ele não expressa a BETA CETOACIL COA TRANSFERASE. O 
que é uma vantagem já que é ele quem gera os corpos 
cetônicos 
Função dos corpos cetônicos 
 Transportar grupos acetil para os demais tecidos 
O FÍGADO SINTETIZA E EXPORTA CORPOS CETÔNICOS-- Β-
oxidação de lipídios é mais intensa em qual situação? 
 Em jejum (hipoglicemia) ou atividade física intensa. 
 Nesse momento de baixa glicose sanguínea e atividade física 
intensa, predominam o glucagon e adrenalina atuando. 
Esses hormônios vão induzir a lipólise, mobilização de ácidos 
graxos. 
 Aumenta a concentração de ácidos graxos no sangue e, 
concomitantemente, seu consumo pelos tecidos. 
 O glucagon também estimula a gliconeogênese e a 
glicogenólise. 
 Em hipoglicemia, glucagon elevado induz a gliconeogênese. 
O oxaloacetato é um intermediário da gliconeogênese, só 
que essa molécula, além de fazer parte da gliconeogênese, 
também participa do ciclo de Krebs. 
 Muita demanda de gliconeogênese vai gerar muita demanda 
de oxaloacetato. No entanto, o ciclo de Krebs irá girar com 
baixa velocidade pois o oxaloacetato vai ser redirecionado 
para a gliconeogênese. Paralelamente, os hepatócitos estão 
fazendo β-oxidação, visto que o glucagon e adrenalina 
também atuam nessas células. 
 A β-oxidação, no entanto, gera Acetil coA. Esse DEVERIA ser 
direcionado para o ciclo de Krebs para condensar com o oxaloacetato, mas não tem oxaloacetato. Portanto, o Acetil CoA 
aumentará sua concentração porque o ciclo de Krebs diminuiu a sua velocidade. Nesse sentido, vai chegar um ponto em 
que vai FALTAR CoA que não está sendo liberada porque o ciclo de Krebs está parado. 
 Como o fígado resolve isso?? 
 Ele libera a CoA para continuar com a β-oxidação sem atrapalhar a gliconeogênese e os carbonos dos Acetil vai geral corpos 
cetônicos que serão lançados para os demais tecidos que também estão com uma demanda energética elevada. 
 O fígado esta exportanto acetato sob a forma de corpos cetônicos. E vão utilizar sob a forma de acetil CoA (nos tecidos), 
mas não sai como acetil CoA do fígado porque coa é limitado. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Biossíntese de Ácidos graxos 
 MALONIL-COA importante intermediário da biossíntese 
o Formado a partir da reação de ACTEIL-COA + bicarbonato 
 
 
 
 
 
 
 SÍNTESE DE MALONIL-COA 
o Enzima responsável: ACETIL-COA CARBOXILASE 
o Duas reações: 
 Pela parte biotina-carboxilas pega o CO2 do 
bicarbonato (com consumo de ATP) 
 Pela parte transcarboxilase transfere o CO2 para a 
molécula de acetil-CoA, formando o malonil-Coa 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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REAÇÕES PARA SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS 
 A enzima ACIDO GRAXO SINTASE irá alongar as cadeias de ácidos 
graxos 
 Para começaré necessário uma molécula de acetil-CoA. Ambos 
são ligados em domínios diferentes. 
1- CONDENSAÇÃO O malonil vai se condensar com o grupo 
acetil inicial, e então, ocorrerá um ataque do carbono do 
malonil com o do acetil ligado a outro domínio 
O grupo CO2 do malonil será liberado (que foi adicionado pela 
acetil CoA carboxilase) e o acetil passa a ocupar o lugar que 
seria do CO2 no malonil inicial. A descarboxilação vai favorecer 
a condensação do malonil com o acetil. 
OBS: O CO2 que sai do malonil é aquele que foi adicionada durante sua 
síntese. Esse tira e põe deixa o processo termodinamicamente favorável de 
modo que a ligação do restante de malonil de ligue ao acetil 
2- REDUÇÃO mudar a configuração da ligação do produto da 
condensação. Essas reações de redução utiizarão o NAPH, 
doando potencial redutor para a síntese de ácidos graxos. Essa 
redução desfez o grupo carbonila e fez surgir uma hidroxila 
3- DESIDRATAÇÃO faz surgir uma instauração entre o carbono 
alfa e beta. 
4- REDUÇÃO NADPH como doador de elétrons. Forma-se, 
então, os primeiros quatro carbonos com ligações simples. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OBS: a cada ciclo, a cadeia cresce em dois carbonos!! 
 
 
 
 
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XXI 
 
 DA ONDE VEM O NAPD QUE ATUA NA SÍNTESE DOS 
ÁCIDOS GRAXOS? 
o Em hepatócitos e adipócitos, NAPH é em 
grande parte gerada pela: 
1- ENZIMA MÁLICA 
2- VIA DAS PENTOSES-FOSFATO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Localização subcelular do metabolismo lipídico 
 MITOCONDRIA 
• Oxidação de ácidos graxos 
• Produção de acetil-CoA – precursores dos ácidos graxos (malonilcoa vem a partir de piruvato e 
aminoácidos, quase nenhum actil coa vindo da oxidação de ácidos graxos, vai ser direcionado para síntese 
dele) 
• Síntese de corpos cetônicos 
• Alongamento de ácidos graxos 
RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO 
• Síntese de fosfolipídeos 
• Síntese de esteróis (últimos estágios) 
• Alongamento de ácidos graxos 
• Dessaturação de ácidos graxos 
 CITOSOL 
 Produção de NADPH - (via das pentoses-fosfato; enzima málica) 
• [NADPH]/[NADP1] alta 
• Síntese de isoprenoides e esteróis (estágios iniciais) 
• Síntese de ácidos graxos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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XXI 
 
 Qual a origem do acetato precursor da síntese de ácido graxo? 
 Mitocondrial 
a partir de 
piruvato e 
aminoácidos. 
 Vai para o 
citoplasma a 
partir de 
lançadeiras 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 ÁCIDOS GRAXOS SATURADOS DE CADEIA LONGA SÃO 
SINTETIZADOS A PARTIR DE PALMITATO 
o O palmitato, produto principal do sistema da ácido graxo- 
sintase nas células animais, é o precursor de outros ácidos 
graxos de cadeia longa (Figura 21-12). Ele deve ser 
alongado formando estearato (18:0) ou ácidos graxos 
saturados ainda maiores pela adição de grupos acetil, pela 
ação do sistema de alongamento de ácidosgraxos 
presente 
no retículo endoplasmático (RE) liso e na mitocôndria. O 
sistema de alongamento mais ativo do RE alonga a cadeia 
de 16 carbonos da palmitoil-CoA em dois átomos de 
carbono, formando estearoil-CoA. Embora diferentes 
sistemas 
enzimáticos estejam envolvidos e a coenzima A seja o 
transportador de grupos acila, em lugar da ACP, o 
mecanismo de alongamento no RE é idêntico àquele 
utilizado na síntese do palmitato: doação de dois 
carbonos a partir da malonil- -CoA, seguindo-se redução, 
desidratação e nova redução do produto saturado de 18 
carbonos, a estearoil-CoA. 
 
 
 
 
 
 
 
XXI 
 
 DESNATURAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS 
 
REGULAÇÃO DO METABOLISMO DE ÁCIDOS GRAXOS 
 
 
 REGULAÇÃO ALOSTÉRICA DA SÍNTESE 
 Quando a célula tem excesso de moléculas energéticas, esse excesso é 
armazenado em ácidos graxos 
 A etapa da enzima ACTIL COA CARBOXILASE é a etapa limitante da via 
 Palmoitil-coa inibie a ação da acetil-coa-carboxilase 
 Acetil-coa carboxilase pode ser estimulada pelo excesso de citrato 
 REGULAÇÃO HORMONAL 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 REGULAÇÃO COORDENADA DA SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS 
 
 
 
Regulação: Ocorre na primeira enzima que sintetiza malonil-CoA, a Acetil-CoA-carboxilase. A Regulação 
ocorre por alosteria, sendo que muito produto (palmitoil-CoA) inibe a enzima. O Citrato é um modulador 
alostérico positivo da Acetil-CoA-carboxilase. 
 
Regulação hormonal: glucagon e a adrenalina atuando vai ativar a PKA que vai fosforilar a acetil CoA 
carboxilase que vai tornar essa inativa. A insulina vai ativar a fosfatase que vai desfosforilar a acetil CoA 
carboxilase ativando-a. 
 
Regulação por síntese e degradação de ác. Graxos: o aumento de malonil CoA no citoplasma vai inibir a 
carnitina acil transferase I. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
XXI 
 
 
OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS INIBE A UTILIZAÇÃO DA GLICOSE PELOS CARDIOMIÓCITOS 
 O excesso de ácidos graxos sendo utilizado como fonte de energia inibe a utilização de glicose, pois há tecidos que dependem 
da glicose. Então o excesso de acetil CoA na mitocondria vai fazer com que esse seja condensado com o oxalacetato formando o 
citrato. Esse vai ser direcionado para o citoplasma onde vai inibir a PFK1, 
principal enzima regulatória da via glicolítica. Além disso, o excesso de 
acetil CoA também vai inibir a via de sinalização da insulina que leva a 
exposição dos receptores de insulina Glut 4 na membrana plasmática 
diminuindo assim a captação da glicose favorecendo a beta oxidação. 
O excesso de Acetil CoA e o excesso de NADH vai levar a inibição do 
complexo piruvato desidrogenase, que converte piruvato em acetil CoA. 
 
 
 
 
 
 
 
Controle da utilização de ácidos graxos nos cardiomiócitos 
 Os cardiomiócitos possuem uma isoforma da enzima Acetil CoA 
descarboxilase que nele é chamada de Acetil CoA descarboxilase 2 ela possui o papel de produzir o malonil que em excesso inibe a 
beta oxidação. Porem os cardiomiócitos possuem uma enzima chamada malonil Co A descarboxilase que converte malonil em 
acetil CoA fazendo com que a vida da beta oxidação seja ativada. 
A AMPK é uma proteína cinase dependente de AMP, ela não é ativada pelo AMPcíclico e sim pelo AMP (que vem da hidrolise do 
ADP). O aumento da concentração de AMP é uma sinalização metabólica que indica baixa de ATP. Essa baixa vai ativar a enzima 
AMPK que regula vários processos, como beta oxidação, via glicolítica e aumentar o transporte de glicose via glut 1 e glut 4. Nos 
cardiomiócitos, o aumento de AMP vai ativar AMPK que vai inibir vai acetil CoA carboxilase 2 e estimular a malonil CoA 
descarboxilase diminuindo a concentração de malonil e estimulando a via de beta oxidação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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