Virologia: Antivirais

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1 MICROBIOLOGIA 2 - VIROLOGIA 
VITÓRIA NOVAIS - MED 
ANTIVIRAIS: 
 Quando começar a tratar? Essa é uma questão 
bastante importante, pois cada vírus e cada antiviral 
tem suas especificidades e muitas vezes não é possível 
agir no momento ideal. 
 Antivirais são uma classe de medicamentos usados 
especificamente para tratar infecções virais 
 Antivirais específicos são usados para vírus específicos 
 Atuam em eventos específicos da replicação viral, 
inibição da síntese de ácidos nucleicos ou proteínas dos 
vírus 
 
Antivirais drogas que combatem os 
sintomas 
 
 Vacinas são profiláticas para muitas doenças virais  
possuem efeito limitado ou não possuem efeito quando 
o indivíduo já está infectado 
 Os antivirais são a segunda opção no combate aos vírus 
 Podem interromper a infecção uma vez que já se iniciou 
 Apesar de muitos anos de pesquisa (+50), nosso arsenal 
de antivirais é perigosamente pequeno 
o ~30 drogas antivirais no mercado americano 
o Maioria contra HIV e Herpes e, recentemente, HCV 
(hepatite) 
HISTÓRICO: 
 Marboran (1963): 
o Prevenção de varíola 
o Êxito em epidemias, apesar de muitos efeitos colaterais 
o Uso interrompido pelo sucesso da vacina e erradicação da 
doença 
CARACTERÍSTICAS DESEJADAS: 
 Amplo espectro 
 Inibição completa da replicação viral 
 Toxicidade mínima 
 Deve atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do 
hospedeiro 
 Atividade frente a mutantes resistentes 
CARACTERÍSTICAS INDESEJADAS: 
 Tóxico 
 Carcinogênico 
 Alergênico 
 Mutagênico 
 Teratogênico 
ESTRATÉGIAS ANTIVIRAIS: 
 Agentes quimioterápicos 
o Virucidas: inativam o vírus intacto  normalmente fora 
do organismo 
o Antivirais: inibem a replicação viral no nível celular 
 Imunomoduladores: agentes que intensificam a resposta 
imune 
 Imunoprofilaxia: prevenção utilizando imunoglobulinas 
 Terapia gênica: transferência de material genético com o 
propósito de prevenir ou curar uma enfermidade qualquer 
VIRUCIDAS: 
•disponíveis desde 1940
•bacterias se multiplicam 
independentemente do 
hospedeiro --> alvos específicos
•muitos altamente específicos
Antibióticos
•1º licenciado na década de 60
•círus são parasitas intracelulares 
obrigatórios --> seletividade 
dificultada
•poucos e muito citotóxicos
Antivirais
 
 
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 Podem causar inativação direta em um único passo 
 Podem danificar células hospedeiras assim como os 
vírus  limitação ao uso 
 Pode ser utilizado na prevenção da transmissão de 
infecções virais 
 
Exemplos: detergentes, solventes orgânicos, radiação 
ultravioleta, radiação gama, água sanitaria 
ANTIVIRAIS: 
 Replicação viral depende da atividade metabólica 
celular 
 Para que sejam úteis: 
o devem inibir eventos específicos dos vírus 
o não devem interferir com o metabolismo celular  
toxicidade para células do hospedeiro 
 tipicamente têm um espectro restrito de atividade 
IMUNOMODULADORES: 
1) Imunossupressores: diminuem as respostas imunes 
 Doenças auto-imunes 
 Transplantes de órgãos 
 Ex.: Corticoides 
2) Imunoestimuladores: aumentam as respostas 
imunes 
 Infecções (principalmente crônicas devido à 
tolerabilidade que o SI desenvolve diante de infecções 
crônicas)  fármaco “da um up” no SI 
 Imunodeficiências 
 Neoplasias 
 Apresentam chance menor de efeitos colateriais 
 Ex.: IFN-α contra HBV, HCV, HPV e Herpes 
IMUNOPROFILAXIA: 
 Imunoglobulina G (IgG) 
o Purificada a partir de plasma humano 
o Pode prevenir infecções graves do TRI 
o Utilizada para leucemia de células B, HIV 
Pediátrico e alguns vírus respiratórios 
 Anticorpos Monoclonais Humanizados 
o Ac neutralizantes específicos 
o Hibridomas 
o Profiláticos 
o Alto custo 
TERAPIA GÊNICA: 
 
CAR T: 
Coleta do sangue do paciente  separação das células T  
tratamento de terapia gênica = inserção gênica de CAR  
células T passam a produzir receptores contra o tumor 
específico = terapia muito específica  células T com esses 
receptores são multiplicadas em laboratório e reinfundidas 
no paciente que começa a combater o CA. 
 
 
 
 
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ZOLGENSMA - ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL(AME): 
 Doença neuromuscular caracterizada por degeneração e 
perda de neurônios motores da medula espinhal e do 
tronco cerebral 
 Principal causa genética de mortalidade infantil 
 1:10.000 em caucasianos 
 95% de perda motora nos primeiros meses de vida 
 
 
Pcts com AME: 
 
Deleção ou mutação do Gene SMN1 e dependem apenas do gene 
SMN2 para produzir poucas proteínas que não são suficientes para 
manter, por exemplo, o tônus muscular. 
Zolgensma: terapia gênica que usa o Adenovírus Associado do tipo 
9 que carrega o gene SMN1 completo e ao inocularmos este vírus 
no pacte, inicia-se a produção da proteía SMN de maneira normal 
e funcional. 
O grande problema é o custo  medicamento mais caro do mundo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vias alternativas que produzem poucas 
proteínas ou ptnas instáveis 
 
 
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DROGAS ANTIVIRAIS APROVADAS PARA USO EM HUMANOS, NOS EUA 
 
MECANISMOS E VIAS DE AÇÃO: 
 
 
 
 
 
 
 
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ANÁLOGOS DE NUCLEOTÍDEOS: 
 NucleoTídeos são presentes em nosso DNA 
 NucleosíDeos não possuem o grupamento fosfato, 
presente nos nucleotídeos  ao entrar em nossas células, 
sofre algumas fosforilações, ocupa o lugar do nucleotídeo 
normal e impede a síntese de DNA viral 
o No caso do HIV, ele impede a transcrição reversa 
 Isolados inicialmente de esponjas marinhas 
 Considerado a priori como uma droga anticâncer  muitos 
antivirais não foram inicialmente desenvolvidos como 
antivirais 
 Mais conhecido: ACICLOVIR 
 Bastante eficaz contra HSV e VZV 
 Também era utilizado contra Hepatite B (HBV) e HIV 
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA (TR) 
NUCLEOSÍDEOS: 
1) ZIDOVUDINA (AZT): 
 Descoberto em 1985 e licenciado 
em 87 
 Primeira droga do grupo NRTIs 
 Anti-HIV 
 Necessita de fosforilação para se 
tornar ativo 
 
Mecanismo de Ação: 
Transcriptase Reversa do HIV vem adicionando nucleotídeos 
para fazer a fita de DNA e quando ela, aleatoriamente pega o 
AZT, fica impossibilitada de estender a fita de DNA. Assim, a 
replicação viral é interrompida. 
 Normalmente NÃO são administrados sozinhos  fazem 
parte dos chamados coquetéis 
 Problema: apresentam uma baixa barreira genética às 
mutações  resistência 
 Quebra de patente = brasil conseguiu produzir seu próprio 
medicamento : torna essas drogas populares e a primeira linha 
de agentes anti HIV em paises necessitados 
 Efeitos adversos: são reversíveis, ou seja, a suspensão da 
droga interrompe os EAs 
o Neuropatia periférica 
o Náusea 
 
 
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o Cefaleia 
o Rash 
o Anemia 
o Leucopenia 
o Pancreatite 
o Gota 
o Hipersensibilidade 
OS AZTS NÃO INTERFEREM COM AS DNA 
POLIMERASES HUMANAS? 
 Sim, mas apresenta uma afinidade muito maior pela TR 
viral do que pelas DNA polimerases humanas 
 100-300x afinidade pela TR do HIV do que pelas DNAs 
polimerases humanas = citotoxicidade baixa 
 
INIBIDORES DE TR NÃO-NUCLEOSÍDEOS (NNRTIS): 
 Descoberto no final de 1980 
 5 drogas disponíveis atualmente 
 Diferente dos NRTIs, os NNRTIs 
não necessitam de 
processamento metabólico 
 Indicados para HIV-1, pois o HIV-
2 são naturalmente mais 
resistentes a essa classe de 
drogas 
 Amplamente utilizados como 1ª 
escolha, associados a outras 
drogas (once-daily pill) 
 Efeitos Adversos: 
o Rash 
o Toxicidade para SNC 
o Elevação das enzimas hepáticas 
INIBIDORES DE PROTEASES: 
 Proteases atuam quebrando algumas proteínas virais 
 12 drogas contra HIV e 7 contra HCV (NS3/4A) 
 1995:SAQUINAVIR é aprovado  1º inibidor de protease 
contra HIV 
 Componentes atuais da HAART (terapia anti-retroviral), tanto 
para HIV-1 quanto HIV-2 
 Todos os IPs contra HCV: são para o genótipo 1  os outros 
genótipos pode apresentar mutação 
INIBIDORES DE INTEGRASE: 
 Primeira droga licenciada em 2007 
 Anti-HIV 
 3 drogas aprovadas atualmente 
 Muito usados na terapia anti-retroviral (HAART) 
 Superiores aos NRTIs, NNRTRIs e PI, pois apresentam baixas 
taxas de resistência = têm ação contra vírus mutantes 
 4 drogas em clinical trial 
 Efeitos Adversos: 
o Náusea 
o Diarreia 
o Hepatite 
o Hipersensibilidade 
ANÁLOGOS GUANOSINA ACÍCLICOS: 
 6 compostos aprovados (ACICLOVIR) 
 ACICLOVIR: HSV-1/2 (herpes simplex 1 e 2) 
 PENCICLOVIR: VZV (varicela zoster vírus) 
 GANCICLOVIR/VALGANCICLOVIR: HCMV ( Citomegalovírua) 
 
 Mecanismo de Ação: entra na cadeia nova de DNA, a partir 
de onde a Polimerase não consegue mais sintetizar nova fita 
e, consequentemente, a replicação é interrompida 
INIBIDORES DE NS5A/ NS5B: 
 Principalmente contra HCV (Hepatite C) 
 8 drogas aprovadas 
 Utilizadas no DAAs (antivirais de ação direta) 
 NS5A/ NS5B: complexo polimerase 
 Desde 2013 substituindo o IFN peguilhado (medicamento 
muito caro) 
INIBIDORES DE NEUROAMINIDASE: 
 Principalmente contra INFLUENZA 
 Impedem a liberação do vírus 
 
 
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 OSELTAMIVIR (oral) 
o Era um medicamento contra o vírus influenza de uma 
forma geral, mas alguns anos atrás desenvolveu quase 
100% de resistência contra a linhagem H3N2 
o Ação muito boa contra HIN1 
 ZANAMIVIR (inalatório) 
 
 Mecanismo de Ação: para sair da célula, o vírus influenza 
utiliza a enzima Neuroaminidase (que também é uma 
proteína que está em sua superfície). Esse medicamento 
impede que o vírus saia da célula ou, quando este 
consegue sair, fica aglutinado e perde sua capacidade de 
atacar outras células 
RISCO OCUPACIONAL DE CONTAMINAÇÃO PELO HIV: 
 Acidente de trabalho, principalmente 
 
PROFILAXIA PÓS-EXPOSIÇÃO (PEP): 
 
 Após exposição iniciar tratamento o mais rápido possível 
 <24hrs 
 Eficiência acima de 90% 
 28 dias de tratamento 
 Muitos efeitos colaterais  enjoo, vômito... 
PROFILAXIA PRÉ-EXPOSIÇÃO (PREP): 
 2017 
 12 cidades, 7 mil tratamentos 
 Até 99% de proteção em HSH (seguir tratamento) 
 Populações chave: casais soro discordantes, HSH (homens 
que fazem sexo com homens), profissionais do sexo e pessoas 
transgêneros 
 Recomendação de Posologia OMS: 2-1-1  2 pílulas de 2 a 
24h antes do sexo, 1 pílula depois de 24h das 2 pílulas e 1 
pílula 24h depois das 3 pílulas 
 
TERAPIA ANTIRRETROVIRAL POTENTE: 
 Criada em 1997  “Coquetel Anti- AIDS” 
 Posteriormente HAART/TARV 
 Atualmente combina 3 drogas 
 Programa Nacional de DST e AIDS: modelo para o mundo 
 
 
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A combinação acima é a de escolha, mas existem mais de 
20 combinações possíveis para caso algum paciente 
apresente muitos efeitos colaterais com esta. 
Quando temos o HIV + algumas variantes, entramos com 
uma droga que faz uma pressão evolutiva no vírus. Essa 
pressão provoca o aparecimento de vírus resistentes às 
drogas então, é muito comum vermos resistência às drogas 
em pacientes com HIV+. 
É importante ressaltar o aumento no número de casos de 
HIV entre os jovens no Brasil entre 2008 e 2018. Nas 
mulheres, por outro lado, houve queda em todas as faixas 
etárias. 
EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIVIRAIS: 
 Zidovudina (AZT): toxidade hematológica e lipoatrofia 
(longo prazo) 
 Efavirenz (EFZ): tonturas, alterações do sono, sonhos 
vívidos e alucinações 
 Nevirapina (NVP): toxicidade hepática, exantema(7%) e 
risco de desencadear Síndrome de Stevens-Jonhson 
 Lopinavir (LPV): associado à maior ocorrência de 
dislipidemia 
 Atazanavir (ATV): aumento da bilirrubina total (35-47%) 
 Tenofovir (TDF): toxicidade renal 
 Geral: náuseas, vômitos, diarreia, anorexia, cefaleia, 
alterações no paladar, mal estar, insônia, fezes mal 
formadas, astenia e dor abdominal