Medicamentos Antirretrovirais

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Introdução 
O presente trabalho tem como tema os anteretrovirais, dentro dela estão abordados assuntos relacionados com os tipos de anteretroviaris, princípios de actuação e efeitos sobre o patogeno e hospedeiro. Os agentes antivirais selectivamente têm como alvo enzimas e processos específicos do vírus. Agentes úteis neste âmbito incluem os análogos e compostos que inibem polimerases de ácidos nucleicos e a replicação do genoma viral. Os inibidores de protease interferem nas etapas de maturação viral. As células hospedeiras também produzem proteínas interferon antiviral que cessam a replicação viral, o trabalho tem como os objectivos:
Objectivos Geral.
· Conhecer os agentes Antero trivirais.
Objectivos específicos:
· Classificar os anteretrovirais 
· Diferenciar os agentes anteretrovirais 
· Identificar efeitos colaterais dos Anterotrovirais 
Durante a realização deste trabalho foi usada a metodologia de pesquisa bibliografia bem
como o uso de tecnologias de informação e comunicação em rede (internet) em sítios e livros
cujos autores se encontram devidamente citados ao longo do texto e como tal constam na
bibliografia final.
Medicamentos Antirretrovirais
Os medicamentos antirretrovirais surgiram na década de 1980, para impedir a multiplicação do vírus no organismo. Eles não matam o HIV. Vírus causador da aids , mas ajudam a evitar o enfraquecimento do sistema imunológico. Por isso, seu uso é fundamental para aumentar o tempo e a qualidade de vida de quem tem AIDS.
Desde 1996, o Brasil distribui gratuitamente o coquetel anti AIDS para todos que necessitam do tratamento. Segundo dados do Ministério da Saúde, cerca de 200 mil pessoas recebem regularmente os remédios para tratar a doença. Actualmente, existem 19 medicamentos divididos em cinco tipos.
Conceito 
De fato, o termo antirretroviral se refere a uma droga para o tratamento da infecção por HIV. Um exemplo bem conhecido de análogo de nucleosídeo é a droga zidovudina. Um exemplo de análogo de nucleotídeo é o tenofovir.
Tipos de antirretrovirais 
Inibidores Nucleosídeos da Transcriptase Reversa 
Actuam na enzima transcriptase reversa, incorporando-se à cadeia de DNA que o vírus cria. Tornam essa cadeia defeituosa, impedindo que o vírus se reproduza. São eles: Zidovudina, Abacavir, Didanosina, Estavudina, Lamivudina e Tenofovir.
 Na luz de Michael & Madigan et all (2016:p.816) diz que praticamente todos os análogos nucleosídicos são inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa (NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitors), e actuam inibindo a elongação da cadeia do ácido nucleico viral por uma polimerase de ácido nucleico. Uma vez que a função de replicação do ácido nucleico da célula normal é um alvo, esses fármacos em geral exibem algum grau de toxicidade para o hospedeiro.
Os ITRNs são pró drogas análogas de dideoxinucleosídeos, utilizadas pela transcriptase reversa como substrato para síntese de DNA, os inibidores da transcriptase reversa impedem a produção da cópia de DNA a partir do RNA, através da inibição competitiva do Desoxinucleotideo trifosfato fisiológico, impedindo, assim, a extensão da fita (STROHL et al. 2004: p.374).
Zidovudina – AZT
Zidovudina é um potente agente antiviral utilizado no tratamento da AIDS (RAVI et al., 2008). A AZT é um análogo da timidina. Pode prolongar a vida dos indivíduos infectados por HIV e na demência moderada associada ao HIV (RANG & DALE, 2005).
Nas duas primeiras semanas de terapia são comuns as queixas de náuseas e cefaléias, que costumam desaparecer após este período. Podem ainda surgir vômitos, febre, exantema, parestesias e mialgias. A toxicidade medular, exteriorizada por anemia e neutropenia, ocorre principalmente em pacientes com formas avançadas da doença. Um efeito colateral raro, mas que pode apresentar significativa gravidade, é a acidose láctica. Hepatotoxicidades, hepatomegalia e esteatose hepática também ocorrem com baixa freqüência (LOPES 2007).
Efeitos 
Tonturas, dores de cabeça, distúrbios do sono, diarreia, náusea, vómitos, rash e efeitos psicológicos (estes são mais comuns durante as primeiras quatro semanas de tratamento e incluem mal estar geral, confusão mental, sonhos anormais, distúrbios da atenção e depressão. Na maioria dos casos estes efeitos secundários desaparecem após poucas semanas e não é necessário interromper o tratamento com efavirenze).
Estavudina - d4T
Análogo da timidina, inibe a replicação do HIV in vitro e parece ser menos tóxico para a medula óssea que o zidovudine. É fosforilado por enzima celular para ativar a forma trifosfato que interfere com a TR. Tem meia vida plasmática de 1 hora e meia vida intracelular de 3,5 horas. 
feitos adversos relatados são cefaléia, náuseas e vômitos, astenia, elevação de aminotransferases e creatinofosfoquinase, pancreatite, neuropatia (risco maior em associação com ddI, ddC, 3TC). 
Lamivudina - 3TC
É um nucleosídeo sintético que, após fosforilação, torna-se um análogo a nucleotídeos naturais, inibindo a acção da transcriptase reversa e interrompendo a cadeia de formação de ácidos nucléicos. (LOPES, 2007).
 Tem efeitos adversos como neuropatia periférica, pancreatite, cefaleia, tonturas e insónia, são raras. Praticamente não apresenta toxicidade hematológica, com raros relatos de anemia ou neutropenia seguramente relacionados ao seu uso. A dose habitualmente indicada para adultos é de 150 mg a cada doze horas, que requer ajuste em pacientes com insuficiência renal. 
Inibidores Não Nucleosídeos da Transcriptase Reversa 
Bloqueiam directamente a acção da enzima e a multiplicação do vírus. São eles: 
· Efavirenz,
· Nevirapina e 
· Etravirina.
Vários agentes antivirais têm como alvo a enzima essencial dos retrovírus, a transcriptase reversa. A nevirapina, um inibidor não nucleosídico da transcriptase reversa NNRTI, nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor), legam-se diretamente à transcriptase reversa, inibindo a transcrição reversa. Michael Madigan et al (2016: P.817)
Efavirenz - EFZ
O EFZ é um fármaco ARV de primeira linha para a infecção pelo HIV um comprimido amarelo escuro de 600mg, uma vez por dia, ou três comprimidos amarelo escuro de 200mg, uma vez por dia. O efavirenze está também disponível num comprimido de combinação com FTC e efavirenze (Atripla). È tomado uma vez por dia e é constituído por 600mg de efavirenze e 200mg de FTC e 300mg de tenofovir. (QUEREDA et al., 2008). 
É bem absorvido por via oral, sem sofrer interferência significativa dos alimentos. Sua longa meia-vida plasmática (>24 horas) permite seu uso uma vez ao dia. Tem boa penetração no SNC. Após a sua administração, 99% ligam-se a albumina plasmática, e a concentração do LCR corresponde ~1% das concentrações plasmáticas. O fármaco é inativado no fígado (RANG & DALE, 2005).
Efeitos secundários comuns: Tonturas, dores de cabeça, distúrbios do sono, diarreia, náusea, vómitos, rash e efeitos psicológicos (estes são mais comuns durante as primeiras quatro semanas de tratamento e incluem mal estar geral, confusão mental, sonhos anormais, distúrbios da atenção e depressão. Na maioria dos casos estes efeitos secundários desaparecem após poucas semanas e não é necessário interromper o tratamento com efavirenze) (QUEREDA et al., 2008).
Nevirapina – NVP
Foi o primeiro ITRNN, introduzido em 1996, indicado em pacientes que tem demonstrado falência imunológica e virológica, e deve ser usado em combinação com análogos de nucleosídeos (LAVRA, 2006).
Um comprimido branco de 200mg, uma vez por dia, durante as primeiras duas semanas e, a seguir, um comprimido de 200mg, duas vezes por dia. Os homens não devem começar o tratamento com nevirapina quando as suas contagens das células CD4 estão acima de 400 e as mulheres não devem iniciar o tratamento com a nevirapina quando as suas contagens das células CD4 estão acima de 250, porque isto pode aumentar o risco de efeitos secundários potencialmente perigosos.
Efeitos secundários comuns: Dores de cabeça, rash (geralmente durante as primeiras seis semanas de tratamento), fadiga, problemas hepáticos (geralmentedurante as primeiras seis semanas de tratamento), dores musculares e náusea. Durante as primeiras seis semanas de tratamento com nevirapina, a saúde do fígado deve ser monitorizada de perto e recomenda se fazer análises da função hepática todas as semanas ou de duas em duas semanas. (BARTLETT:1996:p.78)
Inibidores de Protease 
 Actuam na enzima protease, bloqueando sua acção e impedindo a produção de novas cópias de células infectadas com HIV. São eles: Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir/r, Nelfinavir, Ritonavir e Saquinavir.
 Segundo Michael Madigan et all (2016: p.817) Os inibidores de protease são outra classe de fármacos antivirais eficazes no tratamento do HIV. Eles impedem a replicação viral pela ligação ao sítio ativo de protease do HIV, inibindo o processamento de grandes proteínas virais em seus componentes individuais, impedindo, assim, a maturação viral.
 Os inibidores de proteases atazanavir, indinavir e saquinavir têm se mostrado particularmente efectivos quando combinados com inibidores da transcriptase reversa.
Nem todas as drogas que inibem a acção da transcriptase reversa são análogas de nucleosídeos ou nucleotídeos. Alguns agentes não nucleosídicos, como a nevirapina, por exemplo, bloqueiam a síntese de RNA por outros mecanismos. À medida que a replicação do HIV é melhor compreendida, outras abordagens para seu controle se tornam disponíveis. Quando um novo vírus é produzido em uma célula hospedeira, o processo inicia pela quebra de grandes proteínas por enzimas proteolíticas. Como resultado, os fragmentos proteicos são utilizados para a montagem de novos vírus. Moléculas análogas às sequências de aminoácidos dessas grandes proteínas funcionam como inibidores de proteases por interferir competitivamente em sua actividade.
Saquinavir
Foi o primeiro IP disponibilizado para uso. Em sua formulação inicial foi produzido em cápsulas rígidas, com baixa absorção e biodisponibilidade de somente 4%. É melhor absorvido quando ingerido com alimentos, especialmente os ricos em gordura (LOPES, 2007). 
Estudos em combinação com AZT ou ddC mostraram a diminuição da carga viral em 0,5 log e aumento médio de CD4 de 30-50/ mm3 em 16- 48 semanas. Estudos demonstraram que alta dose (600 mg) foi mais eficaz que baixas doses na associação com o AZT (Barllet, 1996).
 Na óptica de LOPES, (2007 s/p) diz que Os efeitos adversos são cefaleia, fotofobia, tonturas, neuropatias periféricas, úlceras em mucosa oral, flatulência, náuseas, vómitos, dor abdominal, diarreia, fadiga. Reduz a carga viral em 1,7 1,9 logs em 4-8 semanas e aumento de células CD4 de 230/ mm3 em 32 semanas.
Ritonavir
Reduz a carga viral em 1,7-1,9 logs em 4-8 semanas e aumento de células CD4 de 230/ mm3 em 32 semanas, a biodisponibilidade é de 70-90%, após aberto, o frasco deve ser mantido na geladeira ou até temperatura de 250C.
RIBEIRO (1999: p.9) Apresenta efeitos adversos como febre, cefaléia, astenia, tontura, parestesia perioral ou periférica, náuseas, dor abdominal, diarreia, exantema, Aumenta os níveis de aminotransferases, creatinofosfoquinase, triglicerídeos em 200 300% e 30-40% nos níveis de colesterol. 
Inibidores de fusão 
 Os inibidores de fusão (IsF) representam uma nova abordagem na estratégia de combate à capacidade de replicação do HIV no organismo, impedem a entrada do vírus na célula e, por isso, ele não pode se reproduzir. (SOUZA & ALMEIDA, 2003).
É representada por um único fármaco, o enfuvirtide, um inibidor de fusão composto por um peptídeo sintético de 36 aminoácidos que se liga à proteína de membrana gp41 do HIV, A ligação do enfuvirtide à proteína gp41 bloqueia as modificações conformacionais necessárias à fusão do HIV com as membranas dos linfócitos T, impedindo, assim, a infecção das células pelo HIV. MICHAEL MADIGAN ET ALL (2016: P.817).
A entrada do vírus HIV em uma célula por fusão pode ser bloqueada pelo uso de inibidores de fusão, como o enfuvirtide, que apresenta alto custo e precisa ser injectado duas vezes ao dia. A droga é um peptídeo sintético que bloqueia a fusão da membrana celular com o envelope viral, mimetizando uma porção da glicoproteínagp41 do envelope do HIV-1.
SOUZA & ALMEIDA, (2003) salientam que, para que o HIV complete o seu ciclo reprodutivo, necessita se fundir com um linfócito T, onde deposita a sua informação genética, dando origem a novos vírus. Os IsF foram concebidos de forma a impedir que o vírus consiga penetrar nos linfócitos e nem sequer inicie a infecção. 
Os diversos efeitos encontramos Reacções cutâneas no local de injecção (raramente uma razão para interromper o tratamento), pode envolver um rash que provoca comichão, pele inchada e entumecida, endurecimento da pele ou quistos, diarreia, náusea, sinusite, problemas de pele, gripe, infecção auricular, diminuição do apetite, anorexia, ansiedade, pesadelos, irritabilidade, neuropatia periférica, conjuntivite, vertigens, congestão nasal, e pancreatite.
Inibidores da Integrase 
A enzima integrase é fundamental no processo de replicação viral, sendo responsável pela integração do ADN viral ao cromossoma hospedeiro, permitindo assim a continuação do ciclo da replicação viral (SOUZA & ALMEIDA, 2003:p.366).
Aparentemente estes compostos têm a capacidade de prevenir o processo de integração mesmo após a formação do chamado complexo pré-integrativo, formado pelo ADN viral, integrase e outras proteínas (PEÇANHA et all., 2002). 
 Michael e Madigan et all (2016:p.881) “Estes fármacos interferem na integração do DNA viral de dupla-fita ao DNA da célula hospedeira, interrompendo, dessa forma, o ciclo de replicação do HIV”
Bloqueiam a actividade da enzima integrase, responsável pela inserção do DNA do HIV ao DNA humano (código genético da célula). Assim, inibe a replicação do vírus e sua capacidade de infectar novas células.
Raltegravir
Raltegravir, também conhecido como MK-0518, é um dos primeiros de uma nova classe de ARV, os inibidores da integrase. A inibição da integrase impede a inserção do ADN do HIV no DNA do genoma humano, assim bloqueando a capacidade do HIV em se replicar. Raltegravir foi aprovado pela FDA em 2007, para ser utilizado com outros agentes ARV no tratamento da infecção pelo HIV. Este medicamento recebeu aprovação para o uso em doentes adultos experientes em tratamentos ARV que tenham provas de replicação viral de HIV-1 e estirpes resistentes a múltiplos regimes ARV. (AIDS INFO, 2008).
Os efeitos adversos provocados pelo raltegravir são diarréia, náuseas, fadiga, dores de cabeça, e prurido. Outros efeitos adversos relatados incluíram obstipação, flatulência, e sudorese. Raltegravir deve ser utilizado com precaução quando administrado com indutores de UGT1A1, incluindo rifampicina. Estes indutores do UGT1A1 podem reduzir as concentrações plasmáticas de raltegravir (AIDS INFO, 2008).
Princípios de actuação dos Antiretrovirais 
Conforme CHEN et all (2007), Sabe se que os medicamentos antiretrovirais são mais eficazes quando tomados em combinação, de preferência que inclua três medicamentos de duas classes distintas, que agem em diferentes estágios da replicação do HIV.
Tabela.1. Compostos Quimioterapias Antiretrovirais.
	Categoria ou Fármaco 
	Mecanismo de acção 
	Vírus afectados 
	Inibidor de fusão 
· Emfurvide 
	Bloqueiam, a fusão HIV membrana do linfocito T
	HIV virus de imunodeficiencia Humana
	Interferons 
· Interforn alfa
· Interfon 
· Intereron y
	Introduzem proteínas que inibem a replicação viral 
	Amplo espectro (hospedeiro-especifico) 
	Inibidores de neuramidase
· Oseltamivir (tamiflu)
· Zanamivi ( relenza )
	Bloqueiam sitio activo da neuromidase do virus influenza
	Influenza A e B
	NNRTI
· NEVIRAPINA 
	Inibidor da tranascriptsae reversa 
	HIV
	Análogos nucleosídicos
· Aciclovir
· Zidovudina (AZT)
· Ribavirina
	Inibidor da polimerase viral.
Inibidor da transcriptase
Bloqueia a adição de cap no RNA viral
	Herpes-vírus,
Varicella zoste
HIV
Vírus sincicial
respiratório,
influenza A e B,
febre de Lassa
	Análogos nucleotídicos
· Cidofovir
· Tenofovir (TDF)
	Inibidor da polimeraseviral
Inibidor da transcriptase reversa
	Citomegalovírus,
 herpes-vírus
HIV
	inibidores de protease
· Indinavir, Saquinavir
	Inibidores de protease viral
	HIV
Fonte Michael Madigan 2016.
Outros fármacos Antivirais 
Uma categoria de fármacos limita efectivamente as infecções pelo vírus da gripe.
Os inibidores de neuraminidase
Oseltamivir (Tamiflu) e zanamivir (Relenza), bloqueiam o sítio activo da neuraminidase dos vírus influenza A e B, inibindo a liberação dos vírus pelas células infectadas. Zanamivir é utilizado apenas no tratamento da gripe, enquanto oseltamivir é utilizado tanto no tratamento quanto na profilaxia.
A interferência viral é um fenômeno em que a infecção por um vírus interfere com a infecção subsequente por outro vírus. Várias proteínas pequenas denominadas interferons são responsáveis pela interferência. Michael Madigan (2016:p.817)
Interferons são proteínas pequenas da família das citocinas que impedem a multiplicação viral, estimulando a produção de proteínas antivirais em células não infectadas.
Análogos de Nucleosídeos e Nucleotídeos.
Diversas drogas antivirais importantes são análogas de nucleosídeos e nucleotídeos Entre os análogos de nucleosídeos, o aciclovir é o mais amplamente utilizado. Embora conhecida por sua utilização no tratamento do herpes genital, a droga geralmente é útil contra infecções causadas por qualquer outro herpesvírus, especialmente em indivíduos imunossuprimidos.
 As drogas antivirais fanciclovir, que pode ser administrada oralmente, e ganciclovir são derivadas do aciclovir e apresentam modo de acção similar. A droga ribavirina se assemelha ao nucleosídeo guanina e acelera a taxa de mutação em vírus de RNA, que já é naturalmente alta, até que o acúmulo de erros atinja um ponto crítico, matando o vírus.
O análogo de nucleosídeo lamivudina é usado para o tratamento da hepatite B. Mais recentemente, o análogo de nucleotídeo adefovir dipivoxil (Hepsera) foi introduzido no tratamento de pacientes com infecções resistentes ao nucleosídeo lamivudina. Análogos de nucleosídeos ou nucleotídeos frequentemente são a base para o bloqueio desse passo essencial da multiplicação do vírus. 
Considerando-se o grande número de drogas necessárias para o tratamento da infecção por HIV, em especial para minimizar o surgimento de amostras virais resistentes, combinações de drogas têm sido desenvolvidas. Um exemplo dessa estratégia é a tripla, que combina o tenofovir, a entricitabina e o efavirenz.
Figura 1 efeitos adversos da terapia antiretroviral.
Fonte MONTESSORI 2004 apud SCHEFFER 2008
Conclusão
Feitas os estudos em torno dos antiretrovirais conclui se que existem praticamente tipos de antiretrovirais sendo cada grupo composto por alguns medicamentos de classes diferentes, é de salientar que cada tipo de medicamento possui um determinado efeito colateral, Nos últimos anos, o grande avanço verificado no campo da farmacologia dos antiretrovirais (talvez a área de maior crescimento e desenvolvimento) mudou a vida das pessoas vivendo com AIDS, possibilitando um aumento da sobrevivência e melhoria da qualidade de vida. Medicações que bloqueiam a fase inicial de replicação viral, podem prevenir a infecção de novas células, mas não têm acção sobre células cronicamente afectadas. Medicações que bloqueiam as fases tardias da replicação viral, podem bloquear a infecção crônica das células, mas não previnem que células não infectadas venham a se infectar. Vários compostos têm sido desenvolvidos para atuar nas diferentes fases da replicação
Referencia Bibliográfica 
1. AIDS INFO. Disponível em - A Service of the US Departament of Health and Humans Services. Acesso em: 03 de Out. De 2019.
2. BARTLETT, JG. Tratamento Clínico da Infecção pelo HIV. Três Editorial. São Paulo, p 78-82, 1996.
3. LOPES, Antonio Carlos. Diagnóstico e tratamento. V.3. São Paulo: Manole, 2007. p.1037 – 1040, 1045 – 1053 e 1056.
4. PEÇANHA, Emerson Poley; ANTUNES, Octavio A. C.; TANURI, Amilcar. Estratégias Farmacológicas para a Terapia Anti-AIDS. Quim. Nova, Rio de Janeiro, v.25, n.6b, p.1108-1116, nov./dec.2002.
5. SOUZA, Marcus Vinícius Nora de, ALMEIDA, Mauro Vieira de. Drogas Anti-VHI: Passado, Presente e perspectivas futuras. Rio de Janeiro, n.3.2003.
6. STROHL,William A.;ROUSE, Harriet; FISHER, Bruce D. Microbiologia ilustrada. Porto Alegre: Artmed, 2004.
7. MADGAN, Michael T. et all. Microbiologia de Brock. 14ª edição. Porto Alegre: artmed, 2016.
8. TORTORA, J. Gerald; FUNKE R. Berdell & CASE L. Cristine, Microbiologia 10ª edição, 2010.
9. RANG, H. P.; DALE, M. Maureen. Farmacologia. 5.ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005. 
10. QUEREDA, Carmen et all; Effect of Treatment with Efavirenz on Neuropsychiatric Adverse Events of Enterferon in HIV/HCV-Coinfection Patients. J Acquir Immune Defic Syndr, Madrid, v.49, n.1, p.61-63, sep. 2008.
Índice
Introdução	4
Medicamentos Antirretrovirais	5
Conceito	5
Tipos de antirretrovirais	5
Inibidores Nucleosídeos da Transcriptase Reversa	5
Zidovudina – AZT	6
Estavudina - d4T	6
.Lamivudina - 3TC	6
Inibidores Não Nucleosídeos da Transcriptase Reversa	7
Efavirenz - EFZ	7
Nevirapina – NVP	8
Inibidores de Protease	8
Saquinavir	9
Ritonavir	9
Inibidores de fusão	9
Inibidores da Integrase	10
Raltegravir	11
Outros fármacos antivirais	11
Os inibidores de neuraminidase	13
Análogos de nucleosídeos e nucleotídeos.	13
Conclusão	16
Referencia Bibliográfica	17
Elisa Henriques Curanta
 Esperança Rodrigues
Essita Cherene 
 Eunisia Alberto Rafique
Joselito Herminio 
Miguel Eusebio Malua
 Suadique Suadique Atibo
Zainaba Martins
Anti-retrovirais. Tipos, princípios de actuação, efeitos sobre o patógeno e hospedeiro
Licenciatura em Ensino de Biologia com Habilidades em Gestão Laboratorial
Universidade Rovuma
Extensão de Cabo Delgado
2019