NEOPLASIA - INTRODUÇÃO

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NEOPLASIAS
NOMENCLATURA 
Neoplasia literalmente significa “novo crescimento”. As neoplasias desfrutam de certo grau de autonomia e tendem a aumentar de tamanho independentemente de seu ambiente local. Sua autonomia, porém, não é absolutamente completa. Algumas neoplasias requerem suporte endócrino, e tais dependências algumas vezes podem ser exploradas terapeuticamente. Todas as neoplasias dependem do hospedeiro para sua nutrição e suprimento sanguíneo. 
• Benigno: quando suas características micro e macroscópicas são consideradas relativamente inocentes, indicando que permanecerá localizado, e é tratável com a remoção cirúrgica; geralmente o paciente sobrevive. Note-se, porém, que os tumores benignos podem produzir mais do que massas localizadas e, algumas vezes, são responsáveis por doença grave. 
• Os tumores malignos são coletivamente referidos como cânceres, termo derivado da palavra em latim “caranguejo” — ou seja, eles aderem a qualquer parte onde se agarram e de maneira obstinada, semelhante ao comportamento do caranguejo. O termo maligno aplica-se a uma neoplasia indicando que a lesão pode invadir e destruir estruturas adjacentes e disseminar-se para locais distantes (metástases) para causar morte. Nem todos os cânceres prosseguem em um curso tão mortal. 
Todos os tumores, benignos e malignos, têm dois componentes básicos: (1) o parênquima, constituído por células neoplásicas ou transformadas, e (2) o estroma, constituído por tecido conectivo, vasos sanguíneos e células inflamatórias derivadas do hospedeiro. O parênquima da neoplasia determina principalmente o seu comportamento biológico, e é desse componente que deriva o seu nome. O estroma é crucial para o crescimento da neoplasia, uma vez que contém o suprimento sanguíneo e dá suporte ao crescimento das células parenquimatosas. Embora o comportamento biológico dos tumores reflita principalmente o comportamento das células parenquimatosas, existe uma percepção crescente de que as células estromais e as neoplásicas mantêm uma “conversação” em mão dupla que influencia o crescimento do tumor. 
Tumores Benignos 
Em geral, a designação dos tumores benignos é feita acrescentando-se o sufixo -oma ao tipo celular do qual eles surgem. Um tumor benigno que surge em tecido fibroso é um fibroma; um tumor benigno cartilaginoso é um condroma. A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é mais complexa. Eles são classificados, algumas vezes, com base em seu padrão microscópico e, em outras ocasiões, com base em seu padrão macroscópico. Outros são classificados por suas células de origem. 
Por exemplo, o termo adenoma é aplicado geralmente a neoplasias benignas epiteliais, que produzem padrões glandulares, e a neoplasias derivadas de glândulas, mas que não mostram necessariamente padrões glandulares. Uma neoplasia epitelial benigna que surge das células tubulares renais e cresce em padrões do tipo glandular é denominada adenoma, como também é uma massa de células epiteliais benignas que não produz padrões glandulares, mas tem sua origem no córtex suprarrenal. Os papilomas são neoplasias epiteliais benignas, que crescem em qualquer superfície, produzem frondes micro ou macroscópicas semelhantes a dedos. Um pólipo é uma massa que se projeta acima de uma superfície mucosa, como no intestino, para formar uma estrutura macroscopicamente visível. Embora seja um termo usado com frequência para tumores benignos, alguns tumores malignos também podem crescer como pólipos, enquanto outros pólipos (como os pólipos nasais) não são neoplásicos, mas têm origem inflamatória. Cistadenomas são massas císticas ocas que surgem tipicamente no ovário. 
Tumores Malignos 
A nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente a dos tumores benignos, com certos acréscimos e exceções. 
• Neoplasias malignas que surgem em tecidos mesenquimais “sólidos” ou seus derivados são chamadas de sarcomas, enquanto aquelas surgidas de células mesenquimais sanguíneas são chamadas de leucemias ou linfomas. Os sarcomas são designados pelo tipo celular de que são compostos, que é presumivelmente sua célula de origem. Assim, um câncer com origem no tecido fibroso é um fibrossarcoma, enquanto uma neoplasia maligna composta por condrócitos é um condrossarcoma. 
• Embora os epitélios do corpo derivem das três camadas germinativas, as neoplasias malignas das células epiteliais são chamadas de carcinomas, independentemente do tecido de origem. Assim, uma neoplasia maligna que surge no epitélio tubular renal (mesoderma) é um carcinoma, como o são os cânceres que surgem na pele (ectoderma) e no epitélio do revestimento intestinal (endoderma). Além disso, o mesoderma pode dar origem a carcinomas (epiteliais), sarcomas (mesenquimais) e tumores hematolinfoides (leucemias e linfomas). 
• Os carcinomas são ainda mais subdivididos. Os carcinomas que crescem em padrão glandular são chamados de adenocarcinomas, enquanto aqueles que produzem células escamosas são chamados de carcinomas de células escamosas. Algumas vezes, pode-se identificar o tecido ou órgão de origem, como na designação adenocarcinoma de células renais. Outras vezes, o tumor mostra pouca ou nenhuma diferenciação e deve ser chamado de carcinoma mal diferenciado ou indiferenciado. 
As células transformadas em uma neoplasia, seja benigna ou maligna, quase sempre são assemelhadas, como se todas tivessem derivado de uma única progenitora, compatível com a origem monoclonal dos tumores. Em alguns casos incomuns, porém, as células tumorais sofrem diferenciação divergente, criando os chamados tumores mistos. O melhor exemplo é o tumor misto de glândula salivar. Esses tumores têm componentes epiteliais óbvios dispersos pelo estroma fibromixoide, algumas vezes ancorando ilhas de cartilagem ou osso. Acredita-se que todos esses elementos diversos derivem de células epiteliais ou mioepiteliais, ou de ambas, e a designação preferida para essas neoplasias é adenoma pleomórfico. O fibroadenoma da mama feminina é outro tumor misto comum. Esse tumor benigno contém uma mistura de elementos ductais proliferativos (adenoma) incrustados em um tecido fibroso frouxo (fibroma). Embora somente o componente fibroso seja neoplásico, o termo fibroadenoma continua em uso comum. 
Teratoma é um tipo especial de tumor misto que contém células maduras ou imaturas reconhecíveis ou tecidos representativos de mais de uma camada de células germinativas e, algumas vezes, de três. Os teratomas originam-se de células germinativas totipotentes, como aquelas anormalmente presentes em restos embrionários sequestrados da linha média. As células germinativas têm capacidade de se diferenciar em quaisquer tipos celulares no corpo adulto; portanto, não surpreende que possam dar origem a neoplasias que simulam, de maneira confusa, porções de osso, epitélio, músculo, gordura, nervo e outros tecidos. 
Algumas exceções: linfoma, mesotelioma, melanoma e seminoma para neoplasias malignas. 
• Hamartoma é uma massa de tecido desorganizado nativo de um local específico. O exame histopatológico pode mostrar uma massa de células hepáticas maduras, mas desorganizadas, vasos sanguíneos e, possivelmente, ductos biliares dentro do fígado ou um nódulo no pulmão contendo ilhas de cartilagem, brônquios e vasos sanguíneos. Os hamartomas são tradicionalmente considerados malformações desenvolvimentares, mas alguns estudos genéticos mostraram a presença de translocações adquiridas, sugerindo origem neoplásica. 
• Coristoma é uma anomalia congênita que consiste em um resto heterotópico de células. Por exemplo, um pequeno nódulo de tecido pancreático normalmente organizado pode ser encontrado na submucosa do estômago, duodeno ou intestino delgado. Esse resto heterotópico pode estar repleto de ilhotas de Langerhans e glândulas exócrinas. A designação -oma, conotando neoplasia, confere ao resto heterotópico uma gravidade além de sua usual pouca significância. 
Embora a terminologia das neoplasias lamentavelmente não seja simples, uma firme compreensão da nomenclatura é importante por ser a linguagem pela quala natureza e a significância dos tumores são categorizadas.
CARACTERÍSTICAS DAS NEOPLASIAS BENIGNAS E MALIGNAS 
Características fundamentais pelas quais se podem distinguir tumores benignos e malignos: diferenciação e anaplasia, velocidade de crescimento, invasão local e metástase. 
Diferenciação e Anaplasia 
A diferenciação e a anaplasia são características observadas apenas em células parenquimatosas que constituem os elementos transformados das neoplasias. A diferenciação das células tumorais parenquimatosas refere-se à extensão em que se assemelham aos seus antepassados normais morfológica e funcionalmente. 
• Neoplasias benignas são compostas por células bem diferenciadas que se assemelham estreitamente a suas contrapartes normais. Um lipoma é constituído por células adiposas maduras carregadas com vacúolos lipídicos, e um condroma é constituído por células de cartilagem maduras que sintetizam sua matriz cartilaginosa — evidência de diferenciação funcional e morfológica. Em tumores benignos bem diferenciados, normalmente as mitoses são raras e sua configuração é normal. 
• Neoplasias malignas caracterizam-se por ampla gama de diferenciações celulares parenquimatosas, desde as bem diferenciadas até as completamente indiferenciadas. Por exemplo, adenocarcinomas bem diferenciados da tireoide podem conter folículos com aparência normal. Algumas vezes pode ser difícil distinguir esses tumores das proliferações benignas. Entre os dois extremos situam-se os tumores livremente referidos como moderadamente bem diferenciados. O estroma que contém o suprimento sanguíneo é crucial para o crescimento de tumores, mas não ajuda na separação dos tumores benignos dos malignos. A quantidade de tecido conjuntivo estromal determina, porém, a consistência da neoplasia. Certos cânceres induzem um estroma fibroso abundante (desmoplasia), tornando-os duros, os chamados tumores cirrosos. 
• Diz-se que as neoplasias malignas compostas por células indiferenciadas são anaplásicas. A falta de diferenciação, ou anaplasia, é considerada uma característica de malignidade. O termo anaplasia significa literalmente “formação retrógrada” — sugerindo desdiferenciação ou perda de diferenciação estrutural e funcional das células normais. Sabe-se agora, contudo, que pelo menos alguns cânceres surgem de células-tronco nos tecidos; nesses tumores, a falha na identificação, em vez de desdiferenciação de células especializadas, é a responsável por sua aparência indiferenciada. Estudos recentes também indicam que, em alguns casos, a desdiferenciação de células aparentemente maduras ocorre durante a carcinogênese. As células anaplásicas mostram acentuado pleomorfismo (isto é, variação de tamanho e forma). Muitas vezes, os núcleos são extremamente hipercromáticos (coloração escura) e grandes, resultando em aumento da proporção nuclear para a citoplasmática que pode se aproximar de 1:1 em vez do normal 1:4 ou 1:6. Células gigantes que são consideravelmente maiores que suas vizinhas podem se formar e têm um núcleo enorme ou vários núcleos. Os núcleos anaplásicos são variáveis e têm tamanho e forma bizarros. A cromatina é grosseira e grumosa, e os nucléolos podem ter tamanho surpreendente. O mais importante é que as mitoses com frequência são numerosas e distintamente atípicas; múltiplos fusos anárquicos podem produzir figuras mitóticas tripolares ou quadripolares. Além disso, células anaplásicas normalmente falham em desenvolver padrões reconhecíveis de orientação para um outro padrão (isto é, elas perdem a polaridade normal). Elas podem crescer em lâminas, com perda total de estruturas comunais, como glândulas ou arquitetura escamosa estratificada. 
Quanto mais diferenciada é a célula tumoral, mais ela retém de forma completa as capacidades funcionais de suas contrapartes normais. Neoplasias benignas e até cânceres bem diferenciados de glândulas endócrinas geralmente elaboram os hormônios característicos de sua origem. Os carcinomas de células escamosas bem diferenciados produzem queratina, assim como os carcinomas hepatocelulares bem diferenciados secretam bile. Em outros casos, emergem funções imprevistas. Alguns cânceres podem elaborar proteínas fetais não produzidas por células comparáveis no adulto. Os cânceres de origem não endócrina podem produzir os chamados hormônios ectópicos. Por exemplo, certos carcinomas pulmonares podem produzir hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), hormônio do tipo hormônio paratireóideo, insulina, glucagon e outros. Mais será dito sobre esses fenômenos posteriormente. Apesar das exceções, quanto mais depressa crescer e mais anaplásico for um tumor, menos probabilidade haverá de que tenha atividade funcional especializada. 
A displasia é encontrada principalmente em lesões epiteliais. É a perda de uniformidade de células individuais e em sua orientação arquitetural. As células displásicas exibem considerável pleomorfismo e, com frequência, possuem núcleos hipercromáticos que são anormalmente grandes para o tamanho da célula. O número de mitoses é mais abundante que o normal e frequentemente aparecem em localizações anormais dentro do epitélio; as mitoses não estão confinadas às camadas basais, onde normalmente ocorrem, mas podem ser vistas em todos os níveis e até nas células de superfície. Há considerável anarquia arquitetural. Por exemplo, a maturação progressiva usual das células altas na camada basal para escamas achatadas na superfície pode se perder e ser substituída por uma desordenada mistura de células escuras que parecem basais. Quando as alterações displásicas são acentuadas e envolvem toda a espessura do epitélio, a lesão é referida como carcinoma in situ, um estádio pré-invasivo de câncer. Embora alterações displásicas geralmente sejam encontradas adjacentes aos focos de transformação maligna e estudos a longo prazo de fumantes mostrem que a displasia epitelial quase invariavelmente antecede o aparecimento do câncer, o termo displasia não é sinônimo de câncer; displasias leves a moderadas que não envolvem toda a espessura do epitélio algumas vezes regridem completamente, em especial se as causas incitantes forem removidas. 
Taxa de Crescimento 
Muitos tumores benignos crescem lentamente, e a maioria dos cânceres cresce muito mais depressa, eventualmente disseminando-se localmente e para sítios distantes (por metástase) e causando morte. Mas há muitas exceções a essa generalização, e alguns tumores benignos crescem com mais facilidade do que alguns cânceres. Por exemplo, a taxa de crescimento dos leiomiomas (tumores benignos da musculatura lisa) do útero é influenciada pelos níveis circulantes de estrógenos. Eles podem aumentar rapidamente de tamanho durante a gravidez e então cessar o crescimento, tornando-se em grande parte fibrocalcificados após a menopausa. Outras influências, como a adequação de suprimento sanguíneo ou restrições de pressão, também podem afetar a taxa de crescimento dos tumores benignos. Observa-se que os adenomas da hipófise encerrados na sela túrcica encolhem-se subitamente. Presumivelmente, eles sofrem uma onda de necrose, à medida que o aumento progressivo comprime seu suprimento sanguíneo. Apesar dessas advertências e da variação na taxa de crescimento de uma neoplasia para outra, geralmente é verdadeiro que muitos tumores benignos aumentam de tamanho lentamente no período de meses a anos. 
A taxa de crescimento dos tumores malignos normalmente correlaciona-se inversamente com o seu nível de diferenciação. Em outras palavras, tumores mal diferenciados tendem a crescer mais rapidamente do que os tumores bem diferenciados. Entretanto, há ampla variação na taxa de crescimento. Alguns crescem lentamente durante anos e então entram em fase de crescimento rápido, significando a emergência de um subclone agressivo de células transformadas. Outros crescem de forma relativamente lenta e uniforme; em casos excepcionais, o crescimento pode chegar quase a parar. De forma ainda mais excepcional, alguns tumores primários (particularmente coriocarcinomas) podem se tornar totalmentenecróticos, deixando apenas implantes metastáticos secundários. Apesar dessas raridades, a maioria dos cânceres aumenta progressivamente de tamanho com o tempo, alguns lentamente, outros rapidamente, mas a noção de que eles “são completamente inesperados” não é verdadeira. Muitas linhas de evidência experimentais e clínicas documentam que a maioria dos cânceres, se não todos, leva anos e às vezes décadas para evoluir em lesões clinicamente manifestas. Isso é verdadeiro mesmo nas leucemias “agudas” da infância, que muitas vezes começam durante o desenvolvimento fetal, apesar de se manifestarem anos depois. Os tumores malignos de crescimento rápido geralmente contêm áreas centrais de necrose isquêmica, porque o suprimento sanguíneo tumoral, derivado do hospedeiro, falha em manter o mesmo ritmo para atender às necessidades de oxigênio da massa celular em expansão. 
Células-tronco Cancerosas e Linhagens Celulares 
O crescimento e a manutenção contínuos de muitos tecidos que contêm células de vida curta, como os elementos formados do sangue e as células epiteliais do trato gastrointestinal e da pele, requerem uma população residente de células-tronco teciduais de vida longa e capazes de autorrenovação. As células-tronco teciduais são raras e existem em um nicho criado por células de suporte, que produzem fatores parácrinos que sustentam as células-tronco. As células-tronco teciduais dividem-se de maneira assimétrica para produzir dois tipos de células-filhas — aquelas com limitado potencial proliferativo que sofrem diferenciação terminal para formar tecidos especiais, e aquelas que mantêm o potencial de célula-tronco. Os cânceres são imortais e têm ilimitada capacidade proliferativa, indicando que, como os tecidos normais, eles também devem conter células com propriedades do “tipo tronco”. 
A hipótese de célula-tronco cancerosa propõe que, em analogia com os tecidos normais, somente um subgrupo especial de células dentro dos tumores tem capacidade para autorrenovação. O conceito de células-tronco cancerosas tem várias implicações importantes. Mais notavelmente, se as células-tronco são essenciais para a persistência do tumor, segue-se que essas células devem ser eliminadas para curar o paciente afetado 
Invasão Local 
Uma neoplasia benigna permanece localizada em seu sítio de origem. Não tem capacidade de se infiltrar, invadir ou metastatizar-se para locais distantes, como as neoplasias malignas. Por exemplo, como os adenomas apresentam lenta expansão, a maioria desenvolve uma cápsula fibrosa envoltória que os separa do tecido hospedeiro. Essa cápsula provavelmente deriva do estroma do tecido hospedeiro, uma vez que as células parenquimatosas se atrofiam sob a pressão do tumor em expansão. O estroma do próprio tumor também pode contribuir para a cápsula. Note-se, porém, que nem todas as neoplasias são encapsuladas. Por exemplo, o leiomioma do útero é nitidamente demarcado da musculatura lisa circundante por meio de uma zona de miométrio normal comprimido e atenuado, mas não há uma cápsula bem desenvolvida. Apesar disso, existe um plano de clivagem bem definido em torno dessas lesões. Alguns tumores benignos não são encapsulados nem nitidamente definidos; essa falta de demarcação é especialmente provável de se observar em algumas neoplasias vasculares benignas da derme. Essas exceções são ressaltadas apenas para enfatizar que, embora a encapsulação seja a regra nos tumores benignos, a falta de cápsula não significa que um tumor seja maligno. 
Os cânceres crescem por meio de infiltração, invasão, destruição e penetração do tecido circundante. Não desenvolvem cápsulas bem definidas. Há, porém, situações ocasionais em que um tumor maligno de crescimento lento parece ser enganosamente envolvido pelo estroma do tecido hospedeiro circundante, mas o exame microscópico normalmente revela diminutos pedículos cancerosos que penetram a margem e infiltram as estruturas adjacentes. O modo infiltrativo de crescimento torna necessária a remoção de ampla margem de tecido normal circunjacente, quando se tenta a excisão cirúrgica de um tumor maligno. Além do desenvolvimento de metástases, a invasividade local é a característica mais confiável que distingue os tumores malignos dos benignos. 
Metástase 
As metástases são implantes secundários de um tumor, as quais são descontínuas com o tumor primário e localizadas em tecidos remotos. Mais do que qualquer outro atributo, a propriedade da metástase identifica uma neoplasia como maligna. Entretanto, nem todos os cânceres têm capacidade equivalente de se metastatizar. Em um extremo, estão os carcinomas de células basais da pele e a maioria dos tumores primários do sistema nervoso central, que têm alta invasividade local, mas raramente se metastatizam. No outro extremo estão os sarcomas osteogênicos (ósseos), que normalmente se metastatizam para os pulmões no momento da descoberta inicial. 
Em geral, quanto mais anaplásica e maior a neoplasia primária, mais provável será a disseminação metastática, mas, como na maioria das regras, há exceções. Sabe-se que alguns cânceres extremamente pequenos metastatizam-se; por outro lado, algumas lesões de aparência ameaçadora podem não fazer isso. A disseminação prejudica muito e pode obstar a possibilidade de cura da doença; assim, obviamente, junto com a prevenção do câncer, nenhum progresso seria de maior benefício aos pacientes do que a prevenção das metástases. 
As neoplasias malignas disseminam-se por uma de três vias: (1) semeadura nas cavidades corporais, (2) disseminação linfática ou (3) disseminação hematogênica. A disseminação por semeadura ocorre quando as neoplasias invadem uma cavidade corporal natural. Esse modo de disseminação é particularmente característico dos cânceres de ovário, que muitas vezes cobrem amplamente as superfícies peritoneais. Literalmente, os implantes podem comprometer todas as superfícies peritoneais e, ainda assim, não invadir os tecidos subjacentes. Há aqui uma situação em que a capacidade de se reimplantar em outra parte parece ser distinta da capacidade de invadir. As neoplasias do sistema nervoso central, como o meduloblastoma ou o ependimoma, podem penetrar nos ventrículos cerebrais e ser transportadas pelo líquido cefalorraquidiano para se reimplantar nas superfícies meníngeas, dentro do cérebro ou na medula espinhal. 
A disseminação linfática é mais típica dos carcinomas, enquanto a disseminação hematogênica é favorecida pelos sarcomas. Há numerosas interconexões, contudo, entre os sistemas linfático e vascular; assim, todas as formas de câncer podem se disseminar através de um ou ambos os sistemas. O padrão de envolvimento do linfonodo depende principalmente do local da neoplasia primária e das vias naturais de drenagem linfática local. Os carcinomas pulmonares que surgem nas passagens respiratórias metastatizam-se primeiro para os linfonodos bronquiais regionais e depois para os linfonodos traqueobronquiais e hilares. O carcinoma da mama surge normalmente no quadrante externo superior e dissemina-se primeiramente para os linfonodos axilares. Entretanto, as lesões mamárias mediais podem drenar através da parede torácica para os nodos ao longo da artéria mamária interna. Em seguida, em ambos os casos, os linfonodos supraclaviculares e infraclaviculares podem ser semeados. Em alguns casos, as células cancerosas parecem atravessar os canais linfáticos dentro dos linfonodos imediatamente próximos para serem capturadas em linfonodos subsequentes, produzindo as chamadas metástases saltadas. As células podem atravessar todos os linfonodos, alcançando finalmente o compartimento vascular por meio do ducto torácico. 
Um “linfonodo-sentinela” é o primeiro linfonodo regional que recebe o fluxo linfático de um tumor primário. Pode ser identificado por injeção de corantes azuis ou radiotraçadores próximos do tumor. A biópsia do linfonodo-sentinela permite a determinação da extensão da disseminação do tumor e pode ser usada para planejar o tratamento. 
Note-se que, embora o aumento de tamanho dos linfonodospróximos de uma neoplasia primária deva causar preocupações quanto à disseminação metastática, nem sempre implica envolvimento canceroso. Os produtos necróticos da neoplasia e os antígenos tumorais com frequência evocam respostas imunológicas nos linfonodos, como a hiperplasia dos folículos (linfadenite) e a proliferação de macrófagos nos seios subcapsulares (histiocitose sinusal). Assim, é necessária a verificação histopatológica do tumor dentro de um linfonodo aumentado de tamanho. 
A disseminação hematogênica é a via favorecida para os sarcomas, mas os carcinomas também a utilizam. Como seria de esperar, as artérias são penetradas menos prontamente que as veias. Com a invasão venosa, as células sanguíneas seguem o fluxo venoso drenando o local da neoplasia, com as células tumorais frequentemente parando no primeiro leito capilar que encontram. Como a drenagem de toda a área portal flui para o fígado e todos os fluxos sanguíneos cavais fluem para os pulmões, o fígado e os pulmões são os locais secundários envolvidos com mais frequência na disseminação hematogênica. Os cânceres que surgem próximos da coluna vertebral quase sempre embolizam-se através do plexo paravertebral; essa via provavelmente está envolvida nas frequentes metástases vertebrais dos carcinomas da tireoide e da próstata. 
Certos carcinomas têm propensão a crescer dentro das veias. O carcinoma de células renais muitas vezes invade a veia renal para crescer de maneira serpenteante até a veia cava inferior, alcançando algumas vezes o lado direito do coração. Os carcinomas hepatocelulares geralmente penetram radículas portais e hepáticas para crescer dentro delas nos principais canais venosos. Notavelmente, tal crescimento intravenoso pode não ser acompanhado por disseminação ampla. 
Muitas observações sugerem que a localização anatômica de uma neoplasia e sua drenagem venosa não podem explicar totalmente as distribuições sistêmicas das metástases. Por exemplo, os carcinomas broncogênicos tendem a envolver as suprarrenais e o cérebro, e os neuroblastomas disseminam-se para o fígado e para os ossos. Por outro lado, músculos esqueléticos, embora ricos em capilares, raramente são o local de depósitos secundários. Portanto, numerosas características dos tumores, normalmente permitem a diferenciação entre neoplasias benignas e malignas.