CITOESQUELETO II - doenças e fármacos

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UNIVERSIDADE NOVE DE JULHO 
 
MEDICINA SBC – SABRINA JUTKOSKI 
 
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Doenças e fármacos 
• Microfilamentos de Actina: 
 Distrofia muscular de Duchenne 
 Esclerose lateral amiotrófica (ELA) 
 Esferocitose hereditária 
• Filamentos intermediários: 
 Progéria 
 Epidermólise bolhosa 
 ELA 
• Microtúbulos: 
 Doença de Alzheimer 
 Síndrome de Kartagener 
 
DISTROFIA MUSCULAR DE 
DUCHENNE 
• Doença recessiva ligada ao X 
• 65% é causada por deleção no gene 
• Ocorre em meninos, que chegam a viver por 
volta de 20 anos 
• Ausência da proteína distrofina 
• Necrose do tecido muscular: perda da função 
do tecido e morte 
• Começa com musculatura esquelética, mas 
passa para a respiratória e cardíaca 
• Sintomas: atraso para iniciar a andar, quedas, 
dificuldade para levantar-se, aumento no 
volume da panturrilha, abdômen protruso 
(para dentro), ombros para trás 
• Diagnóstico: dosagem de 
creatinofosfoquinase, biópsia muscular, 
exame de DNA 
• Tratamento: paliativo, esteroides e fisioterapia 
• Gene: Xp21 
• Para que haja ativação de actina e miosina 
(proteínas contráteis que fazem parte da 
miofibrila nas células musculares), é preciso 
da proteína distrofina. 
• Distrofina é uma proteína intracelular que faz 
ativação da miofibrila, fazendo com que haja 
contração 
• Distrofia: perda severa 
• DMD: microfilamento de actina => ausência de 
distrofina => distrofia muscular => necrose 
ESCLEROSE LATERAL 
AMIOTRÓFCA (ELA) 
• 90% dos casos não ocorrem de forma 
hereditária, ou seja, de forma esporádica => 
mutação 
• Apenas 10% das mutações são hereditária, 
sendo autossômica dominante e/ou recessiva 
 Causa desconhecida 
• Mecanismos que levam à destruição são 
diversos: 
 Stress oxidativo 
 Disfunção dos neurofilamentos e microtúbulos 
(má formação dos microtúbulos nos 
neurofilamentos de células do sistema nervoso 
=> astrócitos) 
 Alteração da função dos astrócitos 
 Alterações neurovasculares 
 Processos inflamatórios 
 Excitotoxicidade por glutamato 
DOENÇAS 
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• Falhas na estrutura do citoesqueleto neuronal 
como potencial característica comum entre os 
diferentes genes de ELA 
• Proteína PFN1 atua como via férrea de 
filamentos de actina fibrosos, que formam o 
axônio 
 Ajuda a ligar estes filamentos entre eles 
 Sem PFN1, estes filamentos não podem vir em 
conjunto 
 Se o neurônio não se alonga, não há 
propagação do impulso nervoso => afeta 
áreas variadas do sistema nervoso 
• Doença progressiva 
• Neurônio fica afuncional 
• Sinapses aumentam na fase da infância, então 
os sintomas são mais claros na fase adulta 
• ELA: se acumulam nestes agregados e 
alteram a dinâmica da actina 
• ELA: proteína PFN1 => filamentos de actina 
=> neurônios/ axônio/ defeito neurônio => 
não há transmissão do impulso nervoso => 
morte dos neurônios 
ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA 
• Anemia hemolítica herdada => hemólise 
• Herança recessiva e dominante (75%) 
• Leva ao fenótipo esferocítico celular => obstrui 
circulação devido ao formato irregular 
• Área não suportadas de lipídeos são perdidas 
à medida que a hemácia atravessa a 
circulação 
• Células são menos capazes de se 
espremerem nos cordões esplênicos 
(capilares) e acabam sofrendo hemólise no 
baço 
• Tempo normal de vida de uma hemácia: 120 
dias 
 Membrana da hemácia sofre lipoperoxidação, 
em que o oxigênio destrói os lipídeos da 
membrana em 120 dias 
 Quando está no formato esferoide, a 
membrana fica fragilizada, então sofre 
hemólise ao atravessar o braço 
• Anemia de graus variados, icterícia (bilirrubina 
é formada na quebra do grupo heme – 
hemólise-, então fica em excesso), 
esplenomegalia 
• A proteína fica no citoesqueleto da membrana, 
que acopla o citoesqueleto à bicamada 
lipídica. 
• Na ausência dessa proteína (espectrina), a 
proteína não se liga à bicamada, fazendo 
com que a hemácia perca o formato, 
ficando esférica 
• Defeito em uma das proteínas (espectrina) que 
acopla o citoesqueleto de membrana da 
hemácia à bicamada lipídica 
• Dificuldade da espectrina em ligar-se com 
bicamada lipídica (localiza-se próximo a 
membrana fazendo parte do citoesqueleto) 
• Deformação da hemácia, perdendo a estrutura 
do citoesqueleto 
• Esferocitose hereditária: proteína 
espectrina não se liga com a bicamada 
lipídica => hemácia perde o formato, se 
tornando esférica => hemácia obstrui os 
capilares do baço => não passa pelos 
cordões esplênicos => sofre hemólise 
EPIDERMÓLISE BOLHOSA 
SIMPLES 
• Herança autossômica dominante 
• Degradação da camada basal 
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• Ausência de depósitos de anticorpos 
infiltrados inflamatórios 
• Lesões nas mãos e pés 
• Bolhas e mucosas acompanhadas de 
hiperqueratose 
• Sintomas fragilidade cutânea, bolhas com 
líquido amarelo e até sangue 
• Tratamento: prevenção de infecções e 
cicatrização precoce 
• Diagnóstico: biópsia que pode ser 
acompanhada de microscopia 
• Alteração nas citoqueratinas 5 e 14 => perde 
função estrutural do citoesqueleto, afeta 
desmossomos, provoca deslocamento da 
epiderme 
• queratinas ficam nas células epidérmicas 
• rede defeituosa de filamentos de actina 
• Epidermólise bolhosa - Alteração na 
citoqueratina 5 e 14 - Altera adesão entre 
células epidérmicas - Desmossomos - 
Ruptura entre as células - Entrada de 
substâncias e sucessivas infecções 
PROGÉRIA 
• Mutação no gene LMNA, que codifica a lâmina 
nuclear 
• Acelera o processo de envelhecimento em 
cerca de sete vezes em relação à taxa normal 
• Queda do cabelo, perda de gordura 
subcutânea, artrose, estatura baixa e magra, 
clavícula anormal, envelhecimento prematura, 
face estreita, pele fina e com ruas, puberdade 
tardia, sobrancelhas ausentes, unhas dos pés 
finas, voz anormal, lábios finos, osteoporose 
entre outras 
• A inteligência não é afetada. A morte precoce 
é causada por aterosclerose 
• Relacionado à lâmina nuclear 
• Progéria: alteração do gene da proteína 
progerina, que estrutura a lâmina nuclear => 
DNA sofre danos => envelhecimento precoce 
• (filamentos intermediários desestruturam a 
lâmina) 
DOENÇA DE ALZHEIMER 
• Forma mais comum de demência, classificada 
como transtorno neurodegenerativo 
• Perda de memória a curto prazo 
• Sintomas são progressivos, evoluindo para um 
estado de confusão, irritabilidade, alterações 
de humor, comportamento agressivo, 
dificuldades com a linguagem e perda de 
memória a longo prazo 
• As causas e progressão ainda não são 
compreendidas, embora se saiba que estão 
associadas às placas senis (beta – amiloide) e 
aos novelos neurofibrilares no cérebro 
• Tratamentos apenas aos sintomas e evitar a 
progressão 
 
• Novelo neurofibrilares: 
• Proteína tau: produzidas no interior dos 
neurônios => associada à estabilização dos 
microtúbulos (presentes no citoesqueleto dos 
neurônios) 
• Gene localizado em 17q21 
• Tau anormalmente fosforilada: menos capaz 
de polimerizar a tubulina (proteínas globulares 
que compõem os microtúbulos), o que 
promove a sua desagregação. Por esse 
motivo, acontece a ruptura do citoesqueleto 
celular, com consequente morte neural. 
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• Proteínas Tau formam emaranhados 
neurofibrilares, que levam à progressiva 
degeneração dos neurônios 
• Fosforilação da Tau em seus sítios específicos 
de ligação é o que garante seu funcionamento 
normal 
 Microtúbulos 
• DA: proteína beta amiloide -> fragmentada -
> proteína tau fosforilada -> desagrega 
microtúbulos -> formação de oligômeros -> 
desestrutura os neurônios -> morte dos 
neurônios 
SÍNDROME DE KARTAGENER 
• Doença genética rara => autossômica 
recessiva 
• Também chamada de Discinesia ciliar primária 
• Proteína Dineínas deficiente, responsávelpelos movimentos de cílios e flagelos, que 
ficam deficientes 
• Microtúbulo faz parte da estrutura que dá 
movimento 
• Prejuízo dos aparelhos eu dependem do 
funcionamento de cílios e flagelos (trompa 
uterina, espermatozoides, traqueia e cóclea) 
• Causa infecções mais frequentes e 
acentuadas como otites e pulmonares 
• O muco de proteção tem função de aderir 
aerossóis. Assim, os cílios fazem o movimento 
para o muco ser expelido com esses 
microrganismos. 
• Se não tem os cílios, os microrganismos se 
acumulam 
• Sintomas: 
 Bronquiectasia: brônquios se dilatam e são 
destruídos => respiração prejudicada, 
passagem de entrada e saída de ar para os 
pulmões 
❖ Sintoma mais grave: risco direto à vida 
 Sinusite crônica 
 Situs inversus: problemas anatômicos que 
desafiam a homeostase => órgãos em posição 
reversa 
❖ Proteína Sonic é responsável pela 
organogênese, sinalizando o posicionamento 
dos órgãos que estão sendo desenvolvidos. 
Os cílios são importantes para a secreção da 
proteína sonic ainda dentro do útero. Então, 
com a deficiência da proteína dineína e má 
formação dos microtúbulos, prejudica a 
secreção dessa proteína 
❖ Se não tem o gradiente do sonic devido a 
deficiência nos cílios, inverte os órgãos 
 Infertilidade em meninos: flagelo do 
espermatozoide deficiente 
• Tratamento: paliativo, visando reduzir 
sintomas e evitar infecções 
• Síndrome de Kartagener —> Microtúbulos 
—> Dineínas deficientes —> má formação 
do axonema dos microtúbulos —> prejuízo 
em estruturas que tem cílios e flagelos 
 
Fármacos são moléculas que alteram a dinâmica 
da estrutura do citoesqueleto 
MICROTÚBULOS: se associa 
• Taxol: liga-se aos microtúbulos e os estabiliza 
 Também são usados como terapia citotóxica 
anticâncer, sendo antimitóticos derivados de 
plantas 
FÁRMACOS 
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 Estabiliza os microtúbulos no estado 
polimerizado, impedindo a despolimerização, 
perdendo a dinâmica 
 Bloqueia a mitose, causando morte celular por 
apoptose (morte celular programada), 
removendo célula tumoral do organismo 
• Colchicina, colcemida: liga-se às 
subunidades e evita a polimerização 
 Também usada como anti-inflamatório 
 Indicações: artrite gotosa e, também, no 
tratamento e prevenção da pericardite, pleurite 
e doença arterial coronariana, provavelmente 
em virtude de seu efeito anti-inflamatório 
 Seu efeito anti-inflamatório deve-se a ligação 
da Colchicina À tubulina, impedindo a 
polimerização em microtúbulos e consequente 
inibição da migração e fagocitose de leucócitos 
• Vimblastina, vincristina: liga-se às 
subunidades e evita polimerização de 
microtúbulos 
 Usados como antineoplásicos (usado para 
evitar proliferação de células do câncer), pois 
ao se associarem às tubulinas, alterando a 
dinâmica dos microtúbulos, impede a 
formação das fibras do fuso, impedindo a 
mitose. => divisão celular para na metáfase 
 Inibem atividades celulares que requerem o 
funcionamento microtubular (células além da 
cancerígena, podendo ter efeitos colaterais), 
como a fagocitose de leucócitos e a 
quimiotaxia, transporte axonal em neurônios 
 São antineoplásicos, pois são antimitóticos 
derivados de plantas (vinca de Madagascar), 
usados como terapia citotóxica anticâncer 
 
 
ACTINA: 
• Faloidina: liga-se aos filamentos de actina e os 
estabiliza 
 Toxinas isoladas do cogumelo Amanita 
 Se ligam firme e lateralmente aos filamentos 
de actina 
 Evita a despolimerização dos filamentos de 
actina 
 Utilizada como ferramenta de imagem, afim de 
investigar a distribuição de F-actina em células 
por marcação com Faloidina fluorescente 
análogos e utilizando-os para corar os 
filamentos de actina para a microscopia de luz 
• Citocalasina: leva ao capeamento das 
extremidades positivas 
 Análogos a Colchicina 
 Produtos de fungos que impedem a 
polimerização da actina pela ligação na 
extremidade positiva dos filamentos de actina 
 São antitumorais e antibiótica 
 Células tratadas com Citocalasina, são 
impedidas de formas filamentos de actina, 
perdendo a capacidade de citocinese, 
fagocitose e movimento ameboide 
• Latrunculina: liga-se às subunidades e evita a 
polimerização 
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 Produzida por esponjas 
 Interfere na migração, fagocitose e divisão 
celular