Doenças associadas ao Citoesqueleto

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Doenças Associadas ao Citoesqueleto
Distrofia Muscular de Duchenne
- Herança recessiva ligada ao X.
- 65% causada por deleção no gene.
-Microfilamento de actina
- Ausência da proteína Distrofina.
- Distrofina: importante proteína que ativa
as proteínas actina e a miosina
(responsáveis pela contração muscular)
- Necrose do tecido muscular.
Sintomas: atraso para iniciar a andar,
quedas, dificuldade para levantar, aumento
no volume da panturrilha, abdômen
protruso, ombros para trás. Afeta também
musculatura respiratória e cardíaca.
Diagnóstico: Dosagem de
creatinofosfoquinase, biópsia muscular,
exame de DNA.
Tratamento: Paliativo, esteróides e
fisioterapia. (não tem cura, a maioria dos
meninos morrem antes de completar 20
anos)
DMD: microfilamento de actina -
proteína distrofina - distrofia
muscular - necrose
Esclerose Lateral
Amiotrófica(ELA)
- Muitos casos sem causa conhecida
- Em 90% dos casos a ELA ocorre de forma
esporádica e nos demais 10% ela é
hereditária - autossômica dominante e/ou
recessiva.
- Os mecanismos que levam à destruição
são diversos, entre eles: ○ Mecanismo de
stress oxidativo, excitotoxicidade por
glutamato, agregação proteica, alteração da
função dos astrócitos, alterações
neurovasculares, processos inflamatórios e
disfunção dos neurofilamentos e
microtúbulos.
- Microtúbulos: Tubulina alfa e beta
- Falhas na estrutura do citoesqueleto
neuronal como potencial característica
comum entre os diferentes genes de ELA.
- Proteína PFN1 atua como uma “via
férrea” de filamentos de actina fibrosos, que
formam o axônio.
- PFN1 ajuda a ligar estes filamentos entre
eles.
- Sem PFN1 estes filamentos não podem vir
em conjunto (ou seja,não há transmissão
sináptica)
- ELA se acumulam nestes agregados e
alteram a dinâmica da actina.
ELA - PFN1 - Filamentos de actina -
Neurônios/Axônio/Defeito Neurônio - Não
há transmissão do impulso nervoso -
Morte dos neurônios
Esferocitose Hereditária
- Anemia hemolítica herdada.
- Herança recessiva e dominante. Em 75%
dos casos apresenta herança autossômica
dominante.
- Leva ao fenótipo esferocítico celular.
- Áreas não suportadas de lipídeos são
perdidas à medida que a hemácia atravessa
a circulação.
- Células são menos capazes de se
espremerem nos cordões esplênicos e
acabam sofrendo hemólise no baço.
- Anemia de graus variados, icterícia,
esplenomegalia.
Normal / Esferocitose Hereditária
- Normal: Membrana da hemácia, sofre
Lipoperoxidação (oxigênio destrói os
lipídeos da membrana), após 120 dias.
Membrana fragilizada, então ao atravessar
o baço, sofre hemólise.
- Esferocitose Hereditária - hemácia
anormal (esférica)
- Defeito em uma das proteínas que acopla
o citoesqueleto de membrana da hemácia à
bicamada lipídica.
- Dificuldade da espectrina em ligar-se com
bicamada lipídica
Esferocitose Hereditária —> Proteína
Espectrina não se liga com a bicamada
lipídica —> hemácia perde seu formato se
tornando esférica —> hemácia obstrui os
capilares do baço —> não passa pelos
cordões esplênicos —> sofre hemólise
Epidermólise Bolhosa Simples
- Herança autossômica dominante.
-Degradação da camada basal.
- Ausência de depósitos de anticorpos e
infiltrados inflamatórios.
- Lesões nas mãos e pés.
- Bolhas e mucosas acompanhadas de
hiperqueratose.
-Sintomas: Fragilidade cutânea, bolhas com
líquido amarelo e até sangue. -Tratamento:
Prevenção de infecções e cicatrização
precoce.
- Diagnóstico: Biópsia que pode ser
acompanhada de microscopia eletrônica.
-Alteração nas citoqueratinas 5 e 14, perde
função estrutural o citoesqueleto, afeta
desmossomos, provoca descolamento da
epiderme
Epidermólise bolhosa - Alteração na
citoqueratina 5 e 14 - Altera adesão entre
células epidérmicas - Desmossomos -
Ruptura entre as células - Entrada de
substâncias e sucessivas infecções
Progéria (Síndrome de
Hutchinson-Gilford)
- Mutação no gene LMNA que codifica a
lâmina nuclear.
- Acelera o processo de envelhecimento em
cerca de sete vezes em relação à taxa
normal.
- Queda do cabelo, perda de gordura
subcutânea, artrose estatura
baixa e magra, clavícula anormal,
envelhecimento prematuro, face
estreita, pele fina e com rugas, puberdade
tardia, sobrancelhas
ausente, unhas dos pés finas, voz anormal,
lábios finos, osteoporose
entre outras.
- A inteligência não é afetada. A morte
precoce é causada por
aterosclerose.
Progéria: alteração do gene LMNA-----
codifica a lâmina nuclear-----
desestabilização do núcleo/ danos no
DNa----- envelhecimento precoce
Doença de Alzheimer
- É a forma mais comum de demência. É
classificada como transtorno
neurodegenerativo.
- Nos primeiros estágios, o sintoma mais
comum é a perda de memória a curto prazo.
-Diagnóstico: exames que avaliam o
comportamento e a capacidade
de raciocínio da pessoa, no entanto, só é
possível determinar um
diagnóstico definitivo através de um exame
ao tecido cerebral
(necrópsia).
- À medida que a doença evolui, o quadro
de sintomas pode incluir
confusão, irritabilidade, alterações de
humor, comportamento
agressivo, dificuldades com a linguagem e
perda de memória a
longo prazo.
- As causas e progressão da doença ainda
não são completamente
compreendidas, embora se saiba que estão
associadas às placas
senis (β- amilóide) e aos novelos
neurofibrilares no cérebro.
- Tratamentos: apenas aos sintomas de
Alzheimer, não existindo
tratamentos para parar ou regredir a
progressão da doença.
Novelos Neurofibrilares
-Proteína Tau (gene localizado em 17q21)
está associada à
estabilização dos microtúbulos, estruturas
presentes no
citoesqueleto dos neurônios.
-Tau anormalmente fosforilada é menos
capaz de
polimerizar a tubulina (proteínas
globulares que compõem
os microtúbulos), o que promove a sua
desagregação. Por
esse motivo, acontece a ruptura do
citoesqueleto celular,
com consequente morte neuronal.
Proteínas Tau, agregam-se, formando os
emaranhados
neurofibrilares, que levam à progressiva
degeneração dos
neurônios.
- Fosforilação da Tau em seus sítios
específicos de ligação é
o que garante seu funcionamento normal.
https://www.youtube.com/watch?v=NjgBn
x1jVIU
Doença de alzheimer: proteína beta
amiloide -->fragmentada--> proteína tau
fosforilada--> desagrega microtúbulos-->
formação de oligômeros --> desestrutura
os neurônios --> morte dos neurônios
Síndrome de Kartagener(SK)
Doença genética rara - herança autossômica
recessiva.
- Discinesia Ciliar Primária.
- Sintomas: bronquiectasia, sinusite
crônica e situs inversus
(problemas anatômicos que desafiam a
homeostase).
-Má formação do axonema de microtúbulo
dos cílios.
Dineína deficiente - Movimentos de cílios e
flagelos deficientes.
-Prejuízo dos aparelhos que dependem do
funcionamento de
cílios e flagelos (trompa uterina,
espermatozóides, traquéia e
cóclea).
-Infecções mais frequentes e acentuadas
(otites e pulmonares).
-Tratamento: paliativo, visa reduzir
sintomas e evitar infecções.
https://www.youtube.com/watch?v=NjgBnx1jVIU
https://www.youtube.com/watch?v=NjgBnx1jVIU
Síndrome de Kartagener —> Microtúbulos
—> Dineína deficiente —> má formação do
axonema dos microtúbulos —> prejuízo em
estruturas que têm cílios e flagelos
Fármacos que atuam sobre o
citoesqueleto
- Moléculas que alteram a dinâmica de
filamentos e microtúbulos
Aplicação Clínica: Anti-neoplásicos e
anti-mitóticos
Inibidores de microtúbulos:
Vincristina: Catarantina + vindolina +
grupo formil (CH3) . Usada principalmente
em oncologia pediátrica: LLA, LNH, MM,
T. de Wilms, Neuroblastoma,
Meduloblastoma, Osteossarcoma,
Sarcoma de Ewing, CPPC,
Oligoastrocitoma, Trombocitopenia
autoimune refractária ,Anemia hemolítica
autoimune , SHU.
Vimblastina: Estrutura química muito
similar à VCR: Catarantina + vindolina +
grupo metil (CHO).
Atividade anti-tumoral conhecida em:
T.cel germinativas (PVB) L. Hodgkin
(ABVD), S. Kaposi, T. bexiga , T. cerebrais
, CPNPC, T. mama.
Paclitaxel : Aprovação pela FDA em1992
para o tratamento de 2ª linha do c. ovário
,C. ovário, C. mama , S. Kaposi , CPNPC,
CPPC , C. bexiga, esófago, gástrico, cabeça e
pescoço, colo útero, endométrio
Pobre biodisponibilidade da via oral:
amplificação de transportadores ABC a
nível dos enterócitos e efeito primeira
passagem Lipofílico molécula veiculada por
óleo de castor polioxietilado Distribuição
corporal rápida Grandes volumes de
distribuição; excepto SNC e testículos T1/2
terminal mto variável ; 6 – 20h
Metabolismo e excreção hepática: oxidação
Metabolitos activos: 6 α hidroxi-paclitaxel,
p hidroxi-fenil –paclitaxel – fraca
penetração celular Metabolismo e excreção
renal mínimos