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Anti-inflamatórios esteroidais eles interagem com o córtex da glândula adrenal, que produz hormônios esteróides a partir do colesterol os corticoides podem ser classificados como: → mineralocorticóides: interferem no metabolismo hídrico e eletrolítico · nível de aldosterona · volume hídrico no sangue → glicocorticóides: afetam o metabolismo de carboidratos e proteínas, tem maior capacidade anti-inflamatória e estão ligados ao regulamento da atividade metabólica · cortisol: produzido pelo córtex da adrenal (cães, gatos,hamsters, peixes, humanos e macacos) · corticosterona: precursor do cortisol (ratos, camundongos, pássaros e cobras) · os glicocorticóides tem ação anti-inflamatória e imunossupressora com efeitos metabólicos gerais · os glicocorticóides sintéticos contém ação anti-inflamatória e imunossupressora ampliadas com atividade mineralorreguladora diminuída · sempre que há estímulo medular (epinefrina e norepinefrina) há estímulo do córtex (cortisol), mas isso não ocorre ao contrário localização: mineralocorticóides: zona glomerular glicocorticóides: zona fascicular esteróides sexuais: zona reticular controle da secreção do cortisol estímulo → hipotálamo ---> CRH (hormônio liberador de corticotrofina) → sistema porta-hipofisário → adeno hipófise → corticotropina → glândula adrenal → cortisol → feedback negativo→ inibição do CRH · a liberação exagerada de cortisol inibe a própria liberação de cortisol · após 72h de uso de corticoides há a necessidade da redução de seu uso por desmame, a fim de evitar a atrofia da glândula adrenal influências: · resposta imune · estresse · reação inflamatória · metabolismo de CHO · catabolismo proteico · níveis de eletrólitos estrutura e atividade são compostos por ciclopentanoperidrofenantreno (estrutura básica dos corticóides) · adição de cetonas e hidroxilas com ligações duplas fazem o aumento na potência anti-inflamatória, prolonga a meia-vida e minimiza as ações mineralocorticóides paralelas · adição de flúor no carbono 9 amplia as atividades biológicas dos corticóides classificação: → efeito: · rápido · intermediário · prolongado → potência: · glicocorticóides · mineralocorticóides hidrocortisona e cortisona · ação rápida · potência menor que os de ação prolongada betametasona e dexametasona · extremamente potentes e de longa duração (por conter menos ligações a proteínas plasmáticas) · menor velocidade de excreção · maior afinidade com receptores prednisona, prednisolona, metilprednisolona e triancinolona · ação intermediária · adequados para terapias crônicas fisiologia o colesterol é obrigatório para a síntese dos corticosteróides, é convertido em pregnenolona através da ação do ADH, por intermédio da catalisação feita por oxidases e consumo de NADPH e O2 O uso prolongado/ crônico de corticoides pode influenciar no ganho de peso do paciente, devido ao aumento do colesterol circulante, o que leva a uma maior secreção de ADH, que retém sódio e consequentemente irá reter líquido; também pode haver aumento no metabolismo de CHO Os corticóides também podem ser usados para fins reprodutivos, em fêmeas pode ser usado para controle de cio (progesterona) → a produção de cortisol é influenciada através do ritmo circadiano (em cães/gatos a produção máxima é de 1mg/ Kg/ dia) os glicocorticóides são transportados por ligação a: 1. proteína carreadora (CBG): globulina de baixa concentração sanguínea, contém alta afinidade pela hidrocortisona 2. albumina: baixa afinidade pelos corticosteróides endógenos/ sintéticos, porém contém alta concentração plasmática → os esteróides que estão ligados às proteínas não contém atividade biológica, apenas a fração livre mecanismo de ação 1. inibe ativadores de transcrição de DNA · está envolvido na indução dos genes da colagenase, IL-2, receptores IL-2 e COX · quanto mais células disponíveis para interação com o corticoides maior a chance de uma imunossupressão (destrói células) → os gatos possuem menor concentração de receptores para glicocorticóides (aparecimento de efeitos colaterais) 2. inibição da fosfolipase · os glicocorticóides inibem a enzima que degrada os fosfolipídeos em ácido aracdônico · não há interação com as COX, pois não há síntese de ácido aracdônico → não é recomendado utilizar um anti-inflamatório esteroidal com um AINES, pois aumentará a chance de efeitos colaterais ruins processo inflamatório estímulos desencadeiam o processo inflamatória pela ativação dos mediadores químicos, que contém ação sob eventos vasculares e celulares processo inflamatório agudo: curta duração com sinais cardinais da inflamação (calor, rubor, dor e edema) processo inflamatório crônico: períodos indeterminados, há variação de acordo com o tipo de mediador químico e célula envolvida intumescimento tecidual: há aumento da permeabilidade vascular, extravasamento de proteínas plasmáticas e células, tem intuito de debelar o agente causador · os corticoides ajudam a reduzir o intumescimento tecidual através da reabsorção de água mediadores químicos → origem tissular · aminas vasoativas (vascular e nervosa) · histamina (vasodilatação, sinal) · bradicinina (sinal, vasodilatação) → se potencializam quando combinadas, porém a potencialização da histamina feita pela bradicinina é maior · fator ativação plaquetária (PAF) - (podem causar trombos) · eicosanóides e citocinas (afetam a regeneração celular) · radicais superóxido e óxido nítrico (negativos no metabolismo celular) · neuropeptídeos (produção de globulina) → origem plasmática · sistema de coagulação · sistema complemento · sistema das citocinas (função de inibir os processos negativos dos mediadores químicos de origem tissular) fases → fase vascular: ocorre a vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, extravasamento de proteínas plasmáticas que podem levar o edema → fase celular: rolamento, marginação, adesão e diapedese → fase de reparação: tecido de granulação, cicatrização/ supuração → os anti-inflamatórios são utilizados para que quando o processo inflamatório for exacerbado o órgão tenha menos chance de ter sua função comprometida biotransformação e excreção ocorre principalmente no fígado, ocorrendo os processos de oxidação, redução, hidroxilação e conjugação e por fim sendo inativados → a cortisona e a prednisona usam as vias metabólicas hepáticas para se tornarem ativas através do processo de redução (hidrocortisona e prednisolona) → os sítios extra-hepáticos também podem biotransformar os estóicos (tecido renal) → os esteróides são transformados em compostos hidrossolúveis e excretados pela via renal (maioria) → uma parte dos corticoesteróides metabolizados é adicionada a bile e é excretada pela via intestinal afetam a biotransformação dos esteróides: · fatores hormonais · obesidade · idade · doenças intercorrentes · uso de outros medicamentos propriedades fisiológicas/ farmacológicas os efeitos acometem a globalidade das células do organismo em virtude de todos os tecidos, de forma fisiológica ou farmacológica, isso depende da dose administrada os corticoesteróides são necessários para manter as necessidades fisiológicas básicas como: · adequação do metabolismo intermediário · distribuição do volume extracelular · atividade cerebral · tono muscular cardíaco/ esquelético adequado → é importante haver horários de administração específicos, para que não haja desregulação do ciclo circadiano (muda para cada espécie) efeitos metabólicos gerais os glicocorticóides agem como: → hiperglicemiantes:inibem temporariamente a absorção de glicose pelas células, fazendo com que haja maior quantidade de glicose circulante · inibição da captação e utilização periférica da glicose · antagoniza a ação da insulina · promove a gliconeogênese (formação de glicose através de gorduras e proteínas/ aminoácidos e ácidos graxos livres) · incrementa a síntese de glicogênio hepático · pode ser um efeito ruim, visto que ascélulas têm a falsa de sensação de falta de energia · pode haver perda de peso pois a retirada de glicose intracelular precisa ser compensada através do tecido adiposo e/ou muscular → metabolismo de proteínas: interferem nos carboidratos · aumenta o seu catabolismo · diminuem a síntese proteica → tecido adiposo: potencializam alguns efeitos hormonais, aumentando o AMPc (segundo mensageiro na transdução de sinal) intracelular, ativando uma quinase · hormônios: catecolaminas, hormônio do crescimento · a síntese de quinase necessita da presença de glicocorticóides → efeitos mineralocorticóides: causados pelo cortisol e alguns glicocorticóides sintéticos · promovem retenção de sódio · excreção de potássio · expansão de volume extracelular · alterações hidroeletrolíticas em geral → aumento da diurese: causado pelo aumento da taxa de filtração glomerular · inibe os efeitos do ADH nos túbulos distais e nos ductos coletores renais · inibe a expressão gênica do ADH → metabolismo de Ca: leva a hipercalciúria · aumenta a excreção urinária, pela diminuição da absorção renal · há diminuição do absorção de cálcio efeitos nos sistemas orgânicos estão associados a hipersecreção endógena ou ao uso crônico de glicocorticóides trago gastrointestinal · aumento da secreção de ácido gástrico, pepsina e suco pancreático · diminuição na produção de muco · no fígado, aumenta a produção da isoenzima fosfatase alcalina (catalisa a hidrólise de ésteres do ácido fosfórico em condições alcalinas) e esteróide-induzida pele · inibe a síntese de material conjuntivo (colágeno e ácido hialurônico) · diminuem a espessura dérmica, prejudica a cicatrização · afeta a renovação epidérmica (há hiperostose ortoqueratótica) · pode haver atrofia das glândulas sebáceas e do folículo piloso, estacionando-os na fase telogênica (em exposições excessivas) · pode haver hiperpigmentação músculos esqueléticos · atrofia e fraqueza muscular (consequência do efeito proteolítico) · aumenta a absorção óssea (competência osteoclástica) · diminui a ação dos osteoblastos (geração de matriz óssea) · inibe a transcrição genética da colagenase aparelho endócrino · supressão de secreções endócrinas · hiperglicocorticismo (exógeno ou por uso crônico de glicocorticóides) · supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (levando a atrofia adrenal) · compromete a taxa de secreção de TSH (tireotropina), GH (hormônio do crescimento), FSH (hormônio folículo estimulante), LH (hormônio luteinizante) e prolactina efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores são potentes quanto ao uso de glicocorticóides Eles são capazes de bloquear os primeiros sinais do processo inflamatório (dor, calor e rubor) como também a reparação e proliferação tecidual os glicocorticóides: · afetam todos os tipos de resposta inflamatória (patógenos, estímulos físicos ou químico, hipersensibilidade e doenças auto-imunes) · pode ser usados como forma de imunossupressão ou imunomodulação também influenciam em: 1. leucócitos: diminui a migração dos neutrófilos para o sítio de injúria e estimula a liberação pela medula óssea (leva a neutrofilia) · os glicocorticóides alteram a conformação da superfície celular, incapacitando a penetração de leucócitos no local agredido · os glicocorticóides inibem o metabolismo oxidativo, que é responsável pela atividade bacteriana promovida pelos neutrófilos · os glicocorticóides alteram a fagocitose, prejudicando macrófagos sensíveis a ele · · os glicocorticóides afetam a imunidade celular, interferindo na apresentação de antígenos através dos receptores de membrana presentes nos monócitos fagocitários · os glicocorticóides interferem na capacidade de estabilizar as membranas, com fim de impedir a liberação de mediadores pró-inflamatórios (apenas em doses supra farmacológicas) 2. sistema linfóide: em doses terapèuticas causam a linfopenia (baixa na contagem de linfócitos) · em espécies sensíveis os glicocorticóides causam a linfocitose (aumento no número de linfócitos) · em espécies resistentes a glicocorticóides há a redistribuição de linfócitos intravasculares para o meio extravascular (linfonodos, baço, medula óssea e duto torácico) · apenas as células linfóides de origem neoplásica sofrem lise pelos glicocorticóides · os glicocorticóides inibem a ativação e proliferação dos linfócitos B, mas não interferem na síntese de imunoglobulinas os eventos vasculares que incluem a estabilização da integridade da microvascular são influenciados pelos glicocorticóides através de: · supressão da ação dos PMN (células fagocitárias móveis) · supressão da síntese de mediadores pró-inflamatórios (prostaglandinas) e de agentes vasoativos (tromboxanos), que permitem a exsudação de fluidos reparações farmacológicas os glicocorticóides não diferem muito da estrutura molecular do cortisol endógeno podem ser apresentados como pós cristalinos brancos ou amarelados, são inodoros e estáveis ao ar, a maioria não é solúvel em água (porém alguns ésteres são) são obtidos por: · extrações de fluidos pelos tecidos animais · oxidação microbiológica de outros ésteres · síntese parcial através de material extraído de vegetais (ex.: sapogeninas) → ésteres: acetato, benzoato, butirato, diacetato, dipropionato, volerato → acetonidos/ sais: fosfato de sódio, succinato sódico são ativados após a hidrólise e contém efeito mais prolongado vias de administração a escolha da via depende de: · temperamento animal · personalidade e estilo de vida do tutor · localização e extensão do processo inflamatório · tipo de terapia (aguda ou crônica) → via tópica há necessidade de altas concentrações em áreas restritas, com o mínimo de efeitos colaterais · atravessa a barreira cutânea · pode levar a supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (uso crônico) · não é ativada a cortisona nem a prednisona → via oral visa os efeitos sistêmicos, contém ação intermediária, o que permite maior controle de dose · interrompido assim que surgem efeitos colaterais · mais seguro para uso de longo prazo → via subcutânea menos dolorosa que IM · a penetração no tecido e o efeito são influenciados pela apresentação química do fármaco (quanto menos solúvel for o éster, maior a duração do seu efeito) · o acetato (insolubilidade intermediária) e a acetonida (insolubilidade exagerada) ficam no organismo por dias/meses · em casos crônicos é preferível usar metilprednisolona (pois o tempo de ação é prolongado dias/semanas) → via intravenosa deve-se utilizar esteróides de alta solubilidade (fosfatos e succinatos) · casos agudos ou na forma de pulsoterapia · esteróides de efeito rápido/intermediário por curto período de tempo · permanecem no organismo por mais ou menos 3 dias indicações terapêuticas e posologia ao fazer uso da corticoterapia deve ser considerado: · a dose adequada (em casos de uso crônico a dose deve ser ajustada periodicamente) · a dose única de corticosteróide de ação rápida é desprovida de efeitos colaterais (até em concentrações elevadas) · desde que não existam contra-indicações o uso agudo de corticoterapia de efeito rápido e com baixas doses, é improvável que surjam efeitos colaterais · em terapias longas as doses suprafisiológicas aumenta o aparecimento de efeitos colaterais precauções/ contra-indicações · presença de doenças infecciosas (imunossupressão) · presença de hemorragias/ perfurações gastrointestinais (há interferência na vascularização, secreção gástrica e nos mecanismos de mucosa) · presença de diabetes mellitus (os glicocorticóides são hiperglicemiantes e antagônicos da ação da insulina) · presença de pancreatites (aumenta a viscosidade das secreções pancreáticas, promovendo a hiperplasia dos ductos pancreáticos e pode levar lipemia) · presença de doenças renais (aumenta o catabolismo proteico, agrava a azotemia) · presença de cardiopatias: tromboembolismo, trombocitose e coagulopatias (há retenção líquida, o que piora os estados congestivos) ·os glicocorticóides também interferem na secreção de hormônios, inibindo o TSH, GH e as gonadotrofinas insuficiência adrenal iatrogênica quando o animal é submetido a terapia prolongada de glicocorticóides apresentando sintomas de hiperadrenocorticismo há: · supressão de secreção de CRH (hormônio liberador de corticotrofina) e ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) pelo feedback negativo no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal pela presença do glicocorticóides exógeno · atrofia das zonas fasciculada e reticulada da adrenal, pela deficiência de ACTH (animal fica incapaz de suprir a necessidade de corticóide após interrupção bruta da terapia ou exposição a traumas) · clinicamente apresentado como depressão, anorexia, oligodipsia, oligúria, distúrbios gastrointestinais ou choque agudo hiperadrenocorticismo iatrogênico comum no uso repetido de glicocorticóides de depósito, de qualquer preparação e inclui as vias oral, tópica, oftálmica e ótica os animais apresentam maior/ menor grau de: · polidipsia · poliúria · polifagia · abdômen abaulado · apatia · estridor respiratório · lesões cutâneas (alopecia, hiperpigmentação e atrofia) · infecções de pele e no aparelho genito-urinário
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