HEPATITES VIRAIS

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Hepatites virais
Conceitos
Unidade funcional hepática:
Enzimas hepáticas:
Canaliculares:
· Fosfatase alcalina (ALP) - amplamente distribuída nos tecidos humanos
· Gama-glutamil-transferase (GGT)
Hepatócito (Aminotransferases - transaminase):
· AST - presente nas mitocôndrias dos hepatócitos
· evidencia danos graves
· ALT - presente no citosol dos hepatócitos
· evidencia danos leves
Funções hepáticas:
· Síntese de proteínas plasmáticas: albumina, fatores de coagulação
· Homeostase da glicose: glicogênese, glicogenólise, gliconeogênese
· Síntese de colesterol e lipoproteínas
· Detoxificação: conversão de amônia a ureia
· Metabolismo da bilirrubina: transforma BI em BD a partir da UDP-glicuronil-transferase
Causas de icterícia
Icterícia: aumento de bilirrubinas totais a ponto de corar pele e mucosas
Bilirrubina Indireta:
· Aumento de produção
· hemólise precoce
· Diminuição da captação da BI
· jejum prolongado, drogas
· Diminuição da conjugação
· deficiência de UDP-glicuronil-transferase
· Gilbert, Crigles Najjar I e II
Bilirrubina Direta:
· Diminuição da excreção
· defeitos no carreador, armazenamento
· Obstrução biliar
· câncer, cálculo, estenose
Em lesões hepáticas, todos esses processos estão alterados, contudo, a excreção se torna mais importante, por ser um processo de grande gasto energético (dependente de metabolismo). A excreção demanda muita atividade celular.
Investigação da icterícia
Laboratorial:
· Dosagem de bilirrubina:
· BI - hemólise e doenças de conjugação
· BD - lesão hepatocelular (mista) ou colestase
· Enzimas hepáticas:
· AST/ALT > FAL/GGT - padrão hepatocelular (dano de hepatócitos)
· AST/ALT < FAL/GGT - padrão colestático
· OBS: inicialmente (24h) a colestase apresenta um padrão hepatocelular
Padrão colestático - Imagem:
· USG
Padrão hepatocelular - pensar no mecanismo de lesão:
· Sorologias virais
· Doenças autoimunes e Metabólicas
· Uso crônico de álcool
· Exposição a toxinas (medicamentos)
· Biópsia hepática
Hepatites virais agudas
Aguda: < 6 meses
Vírus hepatotrópicos: 
· A (RNA)
· B (DNA)
· C (RNA)
· D (RNA)
· E (RNA)
Síndrome básica trifásica:
1. Pródromo: síndrome gripal + hepatomegalia dolorosa + artrite/GNDA (deposição de imunocomplexos)
2. Icterícia: já existe RI contra o vírus, padrão misto de BD e BI
3. Convalescência (1 a 2 meses): melhoras do sintomas e cicatriz sorológica
Diagnóstico laboratorial:
· Hemograma:
· leucopenia + linfocitose (atípicos CD8)
· leucocitose + neutrofilia com desvio à esquerda - evolução para fulminante (igual à alcoolica)
· Hepatograma:
· lesão hepatocelular
· aminotransferases pelo menos 10x aumentadas (até 100x) - sem valor prognóstico
· Bilirrubina, albumina, TAP/INR, amonia - magnitude tem papel prognóstico importante pois evidenciam disfunção hepática
Hepatite A
Vírus:
· RNA +, não envelopado, o que significa que em seu processo e exocitose há a lise da célula hospedeira. 
· Pertence à família Picornaviridae e possui apenas um sorotipo, que permite a vacinação única efetiva.
Transmissão fecal-oral: 
· Não-envelopado - capacidade de sobreviver ao pH estomacal e enzimas digestivas
· Relação direta com questões socioeconômicas
· Mais comum em crianças
Patogenia: a agressão não é viral, mas um produto da RI do hospedeiro (CD8). Multiplica-se no hepatócito.
Formas clínicas:
· Assintomática:
· crianças - imaturidade da RI
· Clássica:
· Síndrome básica: icterícia
· autolimitada - 8 semanas
· Colestática:
· aumento de FAL e GGT - lesão dos canalículos (intra-hepático)
· sem obstrução de vias biliares extra-hepáticas vista no USG
· > 3 meses
· Recidivante:
· 10% dos casos
· 2+ ataques em 6 meses - alterações de enzimas e bilirrubina
· Fulminante:
· 0,1 - 0,5% dos casos
· 50% de mortalidade (idosos e população de risco)
· Não cronifica!
· Não causa hepatocarcinoma!
Sintomas:
· Incubação de 10 dias, pródromo intestinal, seguido por icterícia 
· Autolimitada em 6 meses
Diagnóstico:
Infecção inicial é marcada por uma replicação viral sem sintomatologias. Quando há a formação da resposta imune, produz-se IgM anti-HAV (marcador diagnóstico) e iniciam-se os sintomas. A queda de IgM evidencia a redução da RI, melhora do quadro e é acompanhada de aumento de IgG, que representa uma cicatriz sorológica (IgG anti-HAV)
· IgM + IgG + = infecção aguda
· IgM - IgG + = cura ou vacinação
Tratamento e prevenção:
· Tratamento:
· Sintomáticos: antitérmicos e antieméticos
· Repouso + aporte calórico - devido a hipoglicemia
· Evitar hepatotoxinas (alcool)
· Transplante ortotópico (falecido)
· Prevenção
· vacina com vírus inativado (15 meses até 5 anos) em duas doses
· imunidade vitalícia
· passiva: gamaglobulina imuno comum até duas semanas após exposição - grupos de risco
Hepatite B
Vírus:
· DNA de fita parcialmente dupla, pois brota antes que haja a duplicação completa
· envelopado, que possui uma transcriptase reversa, importante para sua reprodução 
· Pertence à família Hepadnaviridae
· o vírion, infectante, é chamado de partícula de Dane
· Durante o processo de replicação viral são produzidas partículas não infectantes (mais até do que vírions) contendo apenas HbsAg - subpartículas
os círculos com algo dentro é vírion, os vazios é apenas o HBsAg
· Proteínas virais importantes:
· HBsAg - superfície
· HBeAg - indica replicação viral
· HBcAg - core (capsídeo) - não encontrado no plasma
· DNA polimerase (replicação do DNA)
· Possui 8 genótipos, com clínica semelhante.
· predomínio do A no Brasil
· Encontrado em todas as secreções humanas, menos nas fezes
Replicação:
· RT/Polimerase é uma transcriptase reversa.
Transmissão:
· Sexual: mais comum em áreas com baixa prevalência
· 
· Vertical: alta prevalência
· quanto mais jovem, maior a chance de cronificação (RN - > 90%), devido a baixa maturação da resposta imunológica
· pode ser transplacentária ou no parto
· Parenteral: drogas, acidentes, tatuagem, piercing
Quadro clínico:
· A sintomatologia é causada pela resposta imune, não por agressão viral. 
· Por ser um vírus de DNA, a não eliminação do vírus pode ocasionar uma fusão de materiais genéticos (vírus-hospedeiro) e estimular a oncogênese (hepatocarcinoma sem cirrose). Este processo é mais importante na exposição precoce devido à imunotolerância (baixa maturação do SI)
· A manifestação clínica reduz as chances de cronificação
Formas clínicas
· Anictérica: 
· mais comum em crianças
· sugere cronificação
· Clássica: 
· adultos, agressão pela RI que causa sintomatologia e aumenta as chances de cura
· Colestática: 
· mais comum na A
· Recidivante: 
· 2+ ataques em 6 meses
· Fulminante:
· 1% dos casos
· títulos elevados de anti-HBc IgM parece ser preditor
· Encefalite por causa de toxinas intestinais não detoxificadas pelo fígado que chegam ao encéfalo
· Hemorragias por faltade fatores de coagulação
· Extra-hepáticas por depósito de imunocomplexos:
· poliarterite nodosa
· glomerulopatia membranosa
· acrodermatite papular
Diagnóstico:
· Sorológico:
· HBsAg +: infecção ativa 
· HBeAg: indica replicação viral
· Anti-HBc total +: indica contato com vírus
· IgM: aguda
· IgG: crônica ou memória
· Anti-HBs +: indica cura ou vacinação. SÓ APARECE NA CURA
· Anti-HBe +: fase não replicativa (contenção da replicação)
· some em até 6 meses
· permanece com antiHBs e antiHBc elevados após cura
· Virologia
· Detectar DNA por PCR
· HBV-DNA qualitativo e quantitativo (viremia)
Imunização:
· Ativa
· Universal
· Adulto não vacinado: 3 doses com intervalo de 60 dias (Anti-HBs)
· Ao nascer: monovalente
· Pentavalente aos 2, 4 e 6 meses
· Passiva
· Imunoglobulina hiperimune - plasma
· indivíduo suscetível exposto a alto risco: RN de mãe HBsAg+, acidente ocupacional anti-HBs negativo (não vacinado), contato sexual, imunodeprimido exposto
Tratamento:
· não trata aguda
Hepatite C
Vírus:
· RNA +, envelopado
· pertence à família Flavivírus
· Genoma que codifica 10 proteínas (E1 e E2)
· Possui uma RNA polimerase RNA-dependente (cliva poliproteínas) propensa a erros, o que confere mutabilidade e variabilidade antigênica e dificulta a produção de vacinas
· 6 variantesimportantes - importante genotipar o vírus
· reveste-se de LDL /VLDL e adentra às células por receptores lipoproteicos, ou utiliza o receptor CD81
· Proteínas que inibem apoptose e IFN-alfa: fuga da resposta imunológica
· Genótipos: 1a, 1b, 2 e 3
· pior: 3 - evolui mais rápido para cirrose e hepatocarcinoma
Transmissão 
· Contato com sangue 
· drogas (inaladas por lesão da mucosa e endovenosas) - 60%
· transfusional (antes de 1993 - triagem)
· ocupacional
· Pode haver transmissão sexual (15%) e vertical
· HIV aumenta o risco (comportamento de risco?)
Manifestações clínicas:
· É a que tem a maior chance de cronificar, sobretudo se adquirida em fases jovens, pois é a que mais induz imunotolerância
· Cerca de 80% são assintomáticos e evoluem para formas crônicas, e é descoberta com cirrose. Os 20% que apresentam sintomas têm maiores chances de cura. 
· A lesão é decorrente da RI
· Manifestações extra-hepáticas
· Pode se resolver espontaneamente:
· < 40 anos, sexo feminino, icterícia (marca RI), fatores genéticos
Diagnóstico:
· Descarte de A e B
· Anti-HCV+: indica apenas contato com vírus
· Fazer qPCR para avaliar carga viral e possível infecção ativa
Tratamento:
· Não trata aguda
Hepatite D
Vírus - Agente Delta:
· RNA- muito pequeno, fita simples, circular em formato de haste (pareamento entre bases)
· apesar de ser RNA-, não possui RNA polimerase, mas utiliza a RNA polimerase II do hospedeiro
· Nucleocapsídeo esférico - antígeno delta
· Usa HBV e as proteínas da célula alvo para se replicar e produzir sua única proteína
· Envelope possui HBsAg
· só existe em coinfecção pelo vírus B
Hepatite E
· Transmissão fecal-oral
· Diagnóstico por IgM Anti-E
· Pode cronificar em imunossuprimidos, sobretudo transplantados
· Gestação no 3º trimestre pode evoluir para fulminante
· Imunidade vitalícia
Hepatites virais crônicas
Crônica: > 6 meses
Comportamento flutuante de aminotransferases, indicando surtos de agudização (Hepatite B)
ALT (TGP) > AST (TGO) 
· ALT < AST - cirrose ou lesão pelo álcool
Estadiamento + prognóstico - biópsia hepática:
· Score histopatológico de Metavir
· Fibrose:
· F0 - sem fibrose
· F1 - periportal
· F2 - porta-porta
· F3 - porta-centro
· F4 - cirrotização
· Grau de inflamação:
· A0 - ausente
· A1 - leve
· A2 - moderada
· A3 - grave
Hepatite B
Critérios de portador ativo:
· HBsAg+ por mais de 6 meses e Anti-HBc IgG+
· DNA > 2000
· ALT e AST persistente ou intermitente
Classificação:
· HBe + (imunoeliminação)
· Anti-HBe + (reativação)
Portador inativo:
· HBsAg+ por mais de 6 meses e Anti-HBc IgG+
· DNA < 2000
· ALT e AST normais
Hepatite B resolvida:
· HBsAg -; Anti-HBc IgG+; Anti-HBs+;
· DNA negativo
· ALT normal
Quanto menor a idade, maior a probabilidade de cronificação
O dano é pequeno mas é persistente, e pode levar à cirrose hepática.
Consequências:
· 50% desenvolvem cirrose em até 20 anos
· 5 - 15% carcinoma hepatocelular (30 - 50% não apresentam cirrose)
· Incorporação de genoma
História natural:
· Imunotolerância: HBeAg+, anti-HBe- (replicação). DNA>20.000, ALT/AST normais (sem dano)
· não há agressão porque o SI encara como self
· dano hepático ausente
· Imunoeliminação: HBeAg+, anti-HBe-, DNA variável, ALT/AST elevadas (RI)
· inicia a agressão após os 30 anos de idade
· Soroconversão: HBeAg-, anti-HBe+, DNA baixo ou indetectável, ALT/AST flutuantes
· 0,5 - 2% de cura: HBsAg- e anti-HBs+ (marcador de cura)
· portador crônico inativo
· Reativação (4-20%): HBeAg+, anti-HBe-, aumento de DNA, ALT/AST elevadas
· causadas por imunossupressão do hospedeiro HBeAg+, mutação viral (pré-core: não produz HBeAg, então não é controlado pelo anti-HBe)
· aumenta o grau de agressão ao parênquima hepático (aumentando o score de metavir)
· a HBeAg - é muito grave: vários flares (picos) de ALT/AST com muita agressão do fígado e rápida evolução para cirrose
Quadro clínico:
· Assintomáticos
· Principal: fadiga
· Diagnóstico: agudização, cirrose, CHC, extra-hepáticos
Tratamento:
· Critérios:
· DNA > 2000 com ALT elevada (>2x)
· DNA > 20.000
· idade, cirrose
· Opções terapêuticas:
· Antivirais
· Análogos de nucleosídeos: Entecavir 
· Análogos de nucleotídeos: Tenofovir 
· podem curar aí pode tirar a medicação (Anti-HBs)
Hepatite C
Diagnóstico:
· Anti-HCV+ e qPCR elevado por mais de 6 meses
· Solicitar genotipagem viral e biópsia hepática:
· genótipo 1: mais comum, resistente ao tratamento tradicional. Novos tratamentos - > 95%
· genótipo 3: associado a formas mais agressivas (cirrose e CHC)
História natural:
· Infecção aguda assintomática
· 20% cura (sintomáticos), 80% cronifica
Desenvolvimento de cirrose:
· ⅓ progressores rápidos: < 20 anos
· infectados antes dos 40 anos, sexo masculino, HIV, álcool, imunossupressão. esteatose hepática, resistência à insulina, hepatopatias.
· ⅓ progressores intermediários: 20 - 50 anos
· ⅓ progressores lentos: > 50 anos
Tratamento:
· Hepatite C TEM CURA! - multiplica-se no citoplasma e não atinge o núcleo
· depende da presença ou não de cirrose. Com cirrose 100% e sem cirrose 50-95%
· Atuação:
· Inibição da protease (cliva poliproteína): Simeprevir
· Inibição da NSSA (montagem): Daclatasvir
· Inibição da polimerase (replicação de RNA):Sofosbuvir
· Melhor droga: Sofosbuvir + Velpatasvir
· cura de 99%
· 12 semanas
Lavínia Amaral 91