Fisiologia da dor

Prévia do material em texto

Dor
Dor
- Alerta inicial, sinal protetor
- Pode gerar incapacidade
- recuperação cirúrgica
- após traumatismo
- condições clínicas
- inflamação
- lesão tecidual
- lesão nervosa por doença
- disfunção do sistema nervoso
- Fisiologia:
1. A transdução de estímulos nocivos externos e intensos
despolariza as terminações periféricas dos neurônios sensoriais
primários de “alto limiar”
a. Nociceptores: neurônios que possuem capacidade de
responder a estímulos nocivos; são de alto limiar por
necessitarem de um forte estímulo para despolarizar suas
terminações nervosas
2. Os potenciais de ação resultantes são conduzidos até o SNC
pelos axônios dos neurônios sensoriais aferentes primários
a. Nervos periféricos -> raízes dorsais -> sinapse com neurônios
do corno dorsal da medula espinal
3. Os neurônios de projeção secundários transmitem a informação ao
tronco encefálico e ao tálamo, que, a seguir, transmitem sinais a
córtex, tálamo e sistema límbico.
- Mecanismos neurais da dor:
- Nocicepção: percepção de estímulos nociceptivos
- Dor: experiência subjetiva, componente emocional
- Dor pode ser resposta a lesão tecidual
- Dor neuropática: não associada a lesão tecidual periférica
- Neurônio aferente nociceptivo periférico e mecanismos centrais
- 1. Estímulo é detectado pelas terminações nervosas sensoriais
- 2. Há a geração de propagação de um potencial de ação
- 3. Acontece a transmissão sináptica para o SNC
- 4. Há o processamento na medula espinhal
- 5. Sobe pelos tratos espinho braquial e espino talâmico
rumo ao sistema límbico, ao tálamo e ao córtex.
- Circuito nociceptivo:
- Neurônios aferentes nociceptivos:
- dor associada a atividade de fibras sensoriais nociceptivas
aferentes de pequeno diâmetro (fibras C e Aômega)
Fibras C Fibras Aδ
Desmielinizadas Mielinizadas
Velocidade lenta
(terminações polimodais
nociceptivas)
Velocidade intermediária
Dor difusa (queimação) Dor bem localizada
(Estímulos de frio, calor e
mecânicos de alta
intensidade)
Sinapse na medula Sinapse no corno dorsal da
medula e nos núcleos da
coluna dorsal do tronco
encefálico
Podem ser
dormentes/silenciosas ->
ativadas na inflamação
Baixo limiar (condução rápida
-> estímulos mecânicos como
toque leve, vibração ou
movimento de pêlos)
- terminações sensoriais na pele, músculo, vísceras,
respondem a estímulos mecânicos, químicos, etc.
- limiar alto -> respondem a estímulos suficientes para
causar dano tecidual
- Estímulo químico, mecânico ou térmico levam a um influxo
de Na+ e Ca2+, gerando uma despolarização da membrana. Há
o alcance do limiar do canal de sódio voltagem dependente e
gera-se assim o potencial de ação
Transdução sensorial:
- As terminações nervosas periféricas das fibras nociceptivas sensoriais
somáticas e viscerais aferentes primárias respondem a estímulos térmicos,
mecânicos e químicos.
- Um ou mais estímulos geram mudanças na conformação de canais iônicos
e/ou outros receptores, levando a despolarização
- A frequência e a duração dos potenciais de ação na fibra ativada transferem
ao SNC as informações sobre o início, a intensidade e a duração do estímulo
- Resposta ao calor nocivo:
- acima de 42ºC
- canais catiônicos não seletivos termossensíveis - TRPV1
- também ativado por pimenta
- Frio:
- TRPM8
- também ativado por mentol
- TRPA1 - frio intenso
- também ativado por óleo de mostarda e wasabi
- Estímulos químicos:
- Ativadores químicos: excitam diretamente as terminações nervosas
periféricas
- Agentes sensibilizadores: aumentam a sensibilidade das
terminações periféricas
- Ligantes químicos produzidos na lesão celular e inflamação: prótons,
íons potássio, ATP, aminas, citocinas, quimiocinas, fator de
crescimento neuronal e bradicinina
- pH extracelular baixo (isquemia e inflamação) -> influxo de
cátions despolarizante pelo TRPV1 e dos canais iônicos
sensíveis a ácido (CISA)
- concentrações extracelulares elevadas de ATP (sinal de lesão
celular) -> canais regulados pelo ligante P2X e os receptores de
ATP acoplados à proteína G P2Y
- Cininas (inflamação e lesão tecidual) -> estimula receptores de
bradicinina B1 (induzido em resposta ao lipopolissacarídeo
bacteriano e a citocinas inflamatórias) e B2 (expresso de modo
constitutivo em todo SN) -> receptores acoplados a proteína G
= aumentam o cálcio intracelular -> leva também a produção de
prostaglandinas
Condução da periferia para a medula espinal
- os axônios dos neurônios aferentes primários conduzem a informação das
terminações periféricas para o SNC.
- AB: fibras de condução rápida, respondem com baixo limiar de estímulo a
estímulos mecânicos e são ativadas por toque leve, vibração ou movimento
de pelos.
- fazem sinapse com neurônios do SNC localizados no corno dorsal da
medula espinal e nos núcleos da coluna dorsal do tronco
encefálico,
- Aδ: velocidade intermediária e respondem a estímulos de frio, calor e
mecânicos de alta intensidade.
- C: lentas, fazem sinapse na medula espinal, respondem de modo multimodal
-> são capazes de produzir resposta ao calor, temperatura morna, estímulos
mecânicos intensos ou irritantes químicos
- fibras silenciosas ou dormentes: não podem ser ativadas
normalmente, porém se tornam responsivas durante a inflamação
- Nav 1.7,Nav 1.8, Nav 1.9, e Nax: canais de sódio regulados por voltagem
expressos nos neurônios aferentes primários.
- ganho de função em Nav 1.7 -> eritromelalgia (dor em queimação
intensa que ocorre em resposta a estímulos térmicos leves)
- perda de função em Nav 1.7 -> insensibilidade congênita à dor
- Nav 1.8 e Nav 1.9 -> seletivamente expressos em neurônios de
pequeno calibre, cuja maior parte só responde a estímulos periféricos
de alto limiar
- alvos farmacológicos de interesse particular
- Bloqueio desses canais = inibir a dor induzida na periferia sem
bloquear a sensibilidade
Tra��m���ão n� ���no ���s�� �a m����a �s���al
- Potencial gerado nos aferentes primários -> liberação de
neurotransmissores ao alcançar suas terminações axônicas centrais no corno
dorsal da medula espinal
- canais de cálcio regulados por voltagem do tipo N: controle da
liberação de neurotransmissores
- Ômega Conotoxina: bloqueia seletivamente os canais de
cálcio do tipo N
- Ziconitida: composto sintético que mimetiza esse
peptídeo -> tratamento de condições de dor intensa
- Esses bloqueadores alteram função dos neurônios
simpáticos e de muitos neurônios centrais ->
administração intratecal -> localizar seus efeitos na
medula espinal
- Maior índice terapêutico com menos efeitos adversos
- Gabapentina e pregabalina: liga-se à subunidade alfa2omega
dos canais de cálcio -> produzem ação analgésica ao reduzir a
liberação de neurotransmissores
- A transmissão sináptica no corno dorsal (aferentes primários das fibras
C e neurônios de projeção secundários) apresenta componentes
rápidos e lentos:
- Glutamato: atua nos receptores ionotrópicos AMPA e NMDA ->
medeia a transmissão excitatória rápida entre os neurônios
primários e secundários
- também medeia uma resposta moduladora sináptica
lenta
- Neuropeptídeos (taquicininas, substância P),
peptídeo relacionado com o gene da
calcitonina (PRGC), neuromoduladores
sinápticos (fator neurotrótifco derivado do cérebro
- FNDC) são coliberados com o glutamato e
também produzem efeitos sinápticos mais
lentos por meio de sua ação sobre os
receptores metabotrópicos acoplados a
proteína G e sobre os receptores de tirosina
quinase
- Plasticidade funcional
- Função fisiológica: respostas de sinalização
a estímulos de intensidade alta -> a
liberação das vesículas sinápticas
contendo neuropeptídeos requer uma
frequência mais alta e sequências de
potenciais de ação mais longas que a
liberação de vesículas contendo apenas
glutamato
Reg���ção �n��i�óri� ���al � ���ce���n�� �a m����a es����l
- Regulada pela ação de interneurônios inibitórios locais e projeções que
descem do tronco encefálico para o corno dorsal
- podem limitar a transferência da informação sensorial para o
cérebro -> importante alvo farmacológico
- Principais neurotransmissores inibitóriosno corno dorsal da medula:
peptídeos opióides, norepinefrina, serotonina (5-HT), a glicina e o GABA
- peptídeos opióides: inibem a transmissão sináptica e são liberados
em vários locais do SNC em resposta a estímulos nocivos
- B-endorfina, encefalinas e dinorfinas
- Liberados proteoliticamente das proteínas precursoras maiores
- Receptores: μ (medeia a analgesia induzida pela morfina) δ e κ
-> acoplados a proteína G
- Ação: cérebro (alteram o humor, promovem sedação e
diminuem a reação emocional a dor), tronco encefálico
(aumentam a atividade das células que fornecem inervação
inibitória descendente à medula espinal; náuseas e depressão
respiratória), medula espinal (inibem a liberação das vesículas
sinápticas dos aferentes primários e hiperpolarizam os
neurônios pós-sinápticos) e terminações periféricas dos
neurônios aferentes primários
- norepinefrina:
- liberada por projeções que descem do tronco encefálico para a
medula espinal
- receptor α2-adrenérgico acoplado a proteína G
- clonidina: agonista desse receptor -> tratamento da dor
- inibe os canais de cálcio pré-sinápticos regulados por
voltagem, abre os canais de potássio pós-sinápticos e
coíbe a adenilil ciclase
- serotonina:
- liberada na medula espinal por projeções que descem do tronco
encefálico
- vários subtipos de receptores: efeitos excitatórios e inibitórios
sobre nocicepção
- 5HT3: efeito excitatório
- proteína G: pode mediar ação inibitória da 5HT
- efeito analgésico não elucidado
- inibidores seletivos de recaptura 5HT: pouco efeito
analgésico
- inibidores seletivos recaptura Nor: ação analgésica
- inibidores duplos de recaptura Nor/5HT: ação
analgésica
- Tramadol: opióide de ação central fraco com ações
monoaminérgicas, amplamente utilizado no tratamento da dor
leve em associação com o paracetamol.
- Norepinefrina: inibidores de sua recaptação exercem efetivamente
uma ação analgésica
- Canabinóides:
- Efeito na medula espinal
- CB1: cérebro, medula espinal, neurônios sensoriais - acoplados
a proteína G
- CB2: tecidos não neurais: células imunes - acoplados a
proteína G
- Canabinóides endógenos: anandamida e
2-araquidonilglicerol (2-AG)
- Regulação pré sináptica: ação nos canais de cálcio
- Regulação pós sináptica: hiperpolarização