Resumo de endócrino- Regulação hormonal de calcio e fosfato

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1 Regulação hormonal do cálcio e fosfato: 
Introdução: 
• Desempenham papéis estruturais importantes nos tecidos duros ( 
ossos e dentes ) e papéis regulatórios importantes nas vias 
metabólica e de sinalização. 
• Nos sistemas biológicos, o fosfato inorgânico ( Pi ) consiste em uma 
mistura de di-hidrogenofosfato ( H2Po4 ) e hidrogenofosfato ( 
H2PO4 ). 
• As duas principais fontes de Ca e Pi circulantes são a dieta e o 
esqueleto. 
• Dois hormônios, calcitrol ( 1,25-di-
hidroxivitamina D ) e paratormônio ( PTH 
), regulam a absorção intestinal de Ca e Pi 
e liberam-os na circulação após a 
reabsorção óssea. 
• Os principais processos para remoção de 
Ca e Pi do sangue são a excreção renal e a 
mineralização óssea, regulados pela 1,25-
hidroxivitamina D e pelo PTH. 
Funções cruciais do cálcio e do fosfato na fisiologia celular: 
• O Ca é um elemento dietético essencial. 
• Além da obtenção de Ca na dieta, os seres humanos possuem um 
amplo estoque ( ou seja, > 1 kg ) de Ca nos minerais ósseos, que 
pode ser recrutado para manter os níveis circulantes normais em 
momentos de restrição dietética e durante as maiores demandas da 
gravidez e da lactação. 
• O Ca circulante existe em três formas: Ca++ ionizado livre, Ca ligado 
a proteínas e Ca em complexo com ânions ( como fosfatos, HC03-, 
citrato ). 
• A concentração de cálcio iônico é rigorosamente controlada em 
compartimentos extracelulares e intracelulares e está sob controle 
hormonal direto e é mantido em uma faixa relativamente estreita. 
➢ Hipocalcemia: cálcio sérico total < 8,7 mg/dl; 
➢ Hipercalcemia: cálcio sérico total > 10,4 mg/dl; 
• O Pi também é um elemento dietético essencial e é armazenado em 
grandes quantidades minerais. 
 
2 Regulação hormonal do cálcio e fosfato: 
• A maior parte de Pi circulante está na forma ionizada livre, mas 
parte do Pi circula como uma forma ligada a proteínas ou em 
complexo com cátions. 
❖ OBS01: Tecidos moles contêm 10 vezes mais Pi que Ca. Então, 
uma lesão tissular pode provocar hiperfosfatemia, na qual 
maior quantidade de Pi forma complexos com Ca++ e causa 
hipocalcemia aguda. 
• O Pi é um componente intracelular essencial e forma ligações de 
fosfato de alta energia de trifosfato de adenosina ( ATP ), que 
mantém a vida. 
• A fosforilação e a desfosforilação de proteínas, lipídeos, segundos 
mensageiros e cofatores são etapas regulatórias centrais em várias 
vias metabólica e de sinalização, e o fosfato também compõem a 
estrutura dos ácidos nucleicos. 
 
Regulação fisiológica do cálcio e do fosfato: Paratormônio e 1,25-
Di-Hidroxivitamina D: 
• O PTH e a 1,25-di-hidroxivitamina D são referidos como hormônios 
calciotrópicos. 
Glândulas Paratireoides: 
• O tipo celular predominante no parênquima da glândula 
paratireoide é a célula principal, que secreta o paratormônio. 
Paratormônio: 
• O PTH é o principal hormônio que protege contra a hipocalcemia ( 
efeito hipercalcemiante ). 
• Os principais alvos do PTH são os ossos e os rins. 
• O PTH também atua em uma alça direta de alimentação positiva 
estimulando a produção de 1,25-di-hidroxivitamina D. 
• O PTH é secretado como um polipeptídeo de 84 aminoácidos e é 
sintetizado como pré-pró-PTH, que é processado proteoliticamente 
 
3 Regulação hormonal do cálcio e fosfato: 
até pró-PTH no retículo endoplasmático e depois até PTH no 
complexo de Golgi e nas vesículas secretoras. 
• O PTH tem meia-vida curta na 
circulação de 2 minutos, o que é 
compatível com seu papel na 
regulação de cálcio plasmático de 
minuto a minuto. 
• Uma vez que o receptor de PTH 
também se liga ao peptídeo 
relacionado ao PTH ( PTHrP ), ele é 
geralmente referido como o 
receptor de PTH/PTHrP. 
• O receptor de PTH/PTHrP é expresso 
em osteoblastos e nos túbulos proximais e distais dos rins, e é o 
receptor que medeia as ações sistêmicas do PTH. 
• O receptor de PTH/PTHrP também é expresso em muitos órgãos em 
desenvolvimento nos quais o PTHrP tem funções parácrinas 
importantes, como a regulação da proliferação de condrócitos na 
placa de crescimento durante o crescimento ósseo endocondral. 
 
Vitamina D: 
• É um pró-hormônio que sofre duas sucessivas reações de 
hidroxilação para se transformar na forma ativa conhecida como 
1,25-di-hidroxivitamina D ou calcitriol. 
• Tem papel fundamental na absorção de Ca e, em menor grau, na 
absorção de Pi pelo intestino delgado. Além disso, regula a 
remodelagem óssea e a reabsorção renal de Ca e Pi. 
 
4 Regulação hormonal do cálcio e fosfato: 
❖ OBS02: A concentração 
de cálcio extracelular é 
detectada pela célula 
principal da paratireoide 
por meio de um 
receptor/sensor de cálcio 
( CaSR ) na membrana 
plasmática. O sinal 
primário que estimula a 
secreção de Ca++ 
extracelular é uma 
diminuição da 
concentração de cálcio circulante. Inversamente, maiores 
quantidades de CA++ ligam-se ao CaSR e estimulam vias de 
sinalização que reprimem a secreção de PTH. 
❖ OBS03: O CaSR é um regulador rápido, potente e contínuo 
da produção de PTH em resposta às flutuações sutis da 
concentração de cálcio. 
❖ OBS04: Os pacientes com hipercalcemia hipocalciúria familiar 
( HHF ) benigna são heterozigotos para mutações inativadoras 
de CaSR. Nestes pacientes, devido à perda completa ou 
parcial de um alelo do CaSR, são necessários maiores níveis 
de Ca++ para suprimir a secreção de PTH. 
❖ OBS05: O peptídeo relacionado ao paratormônio ( PTHrP ) é 
um hormônio parácrino peptídico produzido por vários 
tecidos adultos ( pele, cabelo, mamas ), onde pode regular a 
proliferação e a diferenciação e também tem um papel no 
relaxamento dos músculos lisos. O PTHrP apresenta uma 
homologia estrutural significativa com o PTH, mas não é 
regulado pelo Ca++ circulante e normalmente não tem papel 
na homeostasia de Ca/Pi em adultos. Contudo, alguns 
tumores secretam altos níveis de PTHrP, causando a 
hipercalcemia da malignidade e sintomas que lembram o 
hiperparatireoidismo. 
 
 
5 Regulação hormonal do cálcio e fosfato: 
Estrutura, síntese e transporte dos metabólitos ativos da vitamina 
D: 
• A vitamina D3 ( também chamada colecalciferol ) é sintetizada pela 
conversão de 7-deidrocolesterol pela luz ultravioleta B ( UVB ) nas 
camadas mais basais da pele. 
• A vitamina D2 ( ergocalciferol ) é produzida em plantas. 
• A vitamina D3 e, em menor grau, a vitamina D2 são absorvidas na 
dieta e são igualmente efetivas após a conversão em formas 
hidroxiladas ativas e o equilíbrio entre a vitamina D3 sintetizada por 
via endógena dependente de UVB e a absorção de formas dietéticas 
de vitamina D torna-se importante em algumas situações. 
• Os indivíduos com menor teor de 
melanina na pele que vivem em maiores 
latitudes convertem menos 7-
deidrocolesterol em vitamina D3 e, por 
isso, são mais dependentes de 
suplementos da vitamina ou fontes 
dietéticas de vitamina D ( por ex. leite ). 
❖ OBS06: Os pacientes idosos 
internados que permanecem em 
ambientes fechados e evitam laticínios 
apresentam um risco especial para o 
desenvolvimento de deficiência de 
vitamina D. 
• A vitamina D é transportada no 
sangue da pele para o fígado e a vitamina 
D dietética atinge o fígado diretamente 
pelo transporte na circulação portal e 
indiretamente por quilomícrons. 
• No fígado, a vitamina D é hidroxilada 
na posição do carbono 25 para produzir 
25-hidroxivitamina D. 
 
6 Regulação hormonal do cálcio e fosfato: 
• A 25-hidroxivitamina D hepática é expressa de modo constitutivo e 
não regulada. Por isso, os níveis circulantes de 25-hidroxivitamina D 
refletem a quantidade do precursor 
disponível para 25-hidroxilação. Por 
esse motivo e devido à sua meia-vida 
na circulação ( 2-3 semanas ), a 
medição dos níveis de 25-
hidroxivitamina D é usada para avaliar 
a oferta de vitamina D. 
• A 25-hidroxivitamina D sofre uma 
hidroxilação subsequente no túbulo 
proximal dos rins. A hidroxilação naposição 1alfa gera 1,25-di-
hidroxivitamina D, a forma mais ativa 
da vitamina D e a hidroxilação na 
posição 24 gera 24,25-di-
hidroxivitamina D, que não tem papel 
biológico importante e serve apenas 
como uma via de inativação. 
• A 1alfa-hidroxilase renal é 
rigorosamente regulada por vários fatores. 
➢ O PTH e a hipofosfatemia são os principais indutores da 
atividade de 1alfa-hidroxilase, resultando em maiores níveis 
de 1,25-di-hidroxivitamina D. 
➢ Inversamente, a concentração de cálcio e a 1,25-di-
hidroxivitamina D, o produto da reação enzimática, inibem 
essa ação. 
 
7 Regulação hormonal do cálcio e fosfato: 
➢ O fator de crescimento de fibroblastos ( FGF ) 23, um 
regulador importante de Pi, 
também reprime a atividade da 
1alfa-hidroxilase. 
• A vitamina D e seus metabólitos circulam 
no sangue ligados principalmente à 
proteína de ligação à vitamina D ( DBP ), 
que é uma glicoproteína sérica 
sintetizada pelo fígado. 
• A DBP transporta a vitamina D altamente 
lipofílica no sangue e fornece um 
reservatório de vitamina D que protege 
contra a deficiência de vitamina D. 
 
Receptor de 1,25-di-hidroxivitamina D: 
• Exerce suas ações principalmente pela ligação ao receptor de 
vitamina D ( VDR ) nuclear, que é um membro dos receptores 
hormonais nucleares. 
• O VDR é um fator de transcrição dependente de ligante que se liga a 
sequências de DNA correspondentes com o receptor de retinoide X 
( RXR ). 
• Portanto, a ação primátia de 1,25-di-hidroxivitamina D é regular a 
expressão gênica em seus tecidos-alvo, tais como o intestino 
delgado, os ossos, os rins e a glândula paratireoide. 
• As ações genômicas de 1,25-di-hidroxivitamina D são mediadas pelo 
VDR ao longo de horas a dias, mas pode ter efeitos rápidos ( 
segundos a minutos ). 
• O VDR é expresso na membrana plasmática das células e está ligado 
às vias de sinalização rápida ( por ex. proteínas G, fosfatidilinositol-
3’-quinase ). 
Regulação de cálcio e de fosfato pelo intestino delgado e pelo 
osso: 
• PTH ( paratormônio ): 
➢ Intestino delgado: Nenhuma ação direta. 
 
8 Regulação hormonal do cálcio e fosfato: 
➢ Osso: PTH intermitente promove formação osteoblástica de 
osso. Regula M-CSF, RANKL, OPG nos osteoblastos. Níveis 
altos crônicos promovem reabsorção óssea osteoclástica, 
liberação de Ca++ e Pi do osso. 
➢ Rim: Estimula a atividade da 1alfa-hidroxilase. Estimula a 
reabsorção de Ca++ no segmento ascendente espesso da alça 
de Henle e no túbulo distal. Inibe a reabsorção de Pi no 
túbulo proximal ( inibe NPT2a ). 
➢ Glândula paratireoide: Nenhuma ação direta. 
• 1,25-di-hidroxivitamina D: 
➢ Intestino delgado: Aumenta a absorção de Ca++, 
aumentando a expressão de TRPV, calbindina e PMCA. 
Aumenta modestamente a absorção de Pi. 
➢ Osso: Regula a diferenciação de osteoclastos por meio da 
expressão de RANKL nos osteoblastos. Mantém a 
concentração de Ca++ e a concentração de Pi para favorecer 
a mineralização óssea. 
➢ Rim: Favorece ações sobre a reabsorção de Ca++ por meio da 
expressão de calbidina. Promove a reabsorção de Pi pelos 
néfrons proximais ( estimula a expressão de NPT2a ). 
➢ Glândula paratireoide: Inibe diretamente a ação do gene PTH 
( retroalimentação negativa ). Estimula diretamente a 
expressão do gene CASR. 
❖ OBS07: A calcitonina é um hormônio peptídico produzido 
pelas células medulares, ou células C, da glândula tireoide e a 
secreção é regulada positivamente pela concentração de 
cálcio sérica por meio do CaSR. O receptor de calcitonina é 
expresso em osteoclastos, onde a calcitonina age rápida e 
diretamente para inibir a reabsorção óssea. A produção de 
calcitonina não altera os níveis de Ca sérico. 
Transporte de Ca++ e Pi pelo intestino delgado: 
• A maior parte da absorção do Ca++ dietético ocorre no intestino 
delgado proximal. 
• A absorção de Ca++ é estimulada pela 1,25-di-hidroxivitamina D. 
Portanto, a absorção é mais eficiente em situações de declínio 
dietético de Ca++. 
 
9 Regulação hormonal do cálcio e fosfato: 
• O Ca++ é absorvido no duodeno e no jejuno por uma via 
transcelular regulada tanto por Ca++ quanto por hormônios, e 
também por uma via paracelular passiva. 
• O movimento do Ca++ do lúmen gastrointestinal para o enterócito, 
que é determinado por gradientes químicos e elétricos, ocorre por 
canais de cálcio apicais chamados TRPV5 e TRPV6. 
• Uma vez no interior das células, os íons Ca++ ligam-se à calbindina-
D, que mantém uma baixa concentração de cálcio citoplasmática, 
preservando o gradiente transluminal de Ca++ favorável na 
membrana. 
• A calbindina-D também tem um papel no transporte apical-
basolateral de Ca++, que ocorre pela membrana basolateral contra 
um gradiente eletroquímico por meio da enzima cálcio ATPase de 
membrana plasmática ( PMCA ). 
• O trocador de Na+/Ca++ ( NCX 
) também contribui para o 
transporte de Ca++ para fora 
do enterócito. 
• A 1,25-hidroxivitamina D 
estimula a expressão de todos 
os componentes envolvidos na absorção de Ca++ pelo intestino 
delgado. 
• A fração de Pi dietético absorvido pelo jejuno permanece 
relativamente constante em aproximadamente 70% e está sob um 
controle hormonal menor pela 1,25-di-hidroxivitamina D. 
• O processo limitante na absorção transcelular de Pi é o transporte 
pela borda em escova apical, que é mediado pelo cotransportador 
de Na+/Pi ( NPT2 ). 
Ca++ e Pi no osso: 
• O osso armazena grandes quantidades de Ca e Pi. 
• Nos adultos, quando a massa óssea máxima é atingida, o esqueleto 
é remodelado constantemente pelas atividades coordenadas das 
células ósseas. 
• Os processos de formação óssea e de reabsorção óssea estão 
equilibrados em indivíduos saudáveis, fisicamente ativos e bem 
nutridos. 
 
10 Regulação hormonal do cálcio e fosfato: 
Fisiologia do osso: 
• Nos adultos, a remodelagem óssea envolve: 
1. Destruição do osso submetido a fadiga ou microlesões com 
liberação de Ca++, Pi e fragmentos hidrolisados da matriz óssea 
para o sangue. 
2. Síntese de osteoide ( matriz óssea que ainda será mineralizada ) 
no local de reabsorção, seguida pela mineralização controlada do 
osteoide por Ca++ e Pi para formar um novo osso. A 
remodelagem óssea ocorre continuamente em cerca de 2 
milhões de locais diferentes em todo o esqueleto por grupos de 
células ósseas conhecidas como unidades multicelulares básicas 
( UMB ). 
• A células envolvidas na remodelagem óssea são divididas em duas 
classes principais: células que formam os ossos ( osteoblastos ) e 
células que destroem ou reabsorvem os ossos ( osteoclastos ). 
• O processo de remodelagem óssea é altamente integrado e as 
células da linhagem de osteoblastos expressam fatores que 
induzem a diferenciação de osteoclastos a partir de progenitores da 
linhagem monocitária/macrofágica e também promovem a função 
dos osteoclastos maduros. 
• Os osteoblastos liberam o fator estimulante de colônia de 
monócitos ( M-CSF ), que expande e diferencia os progenitores 
hematopoiéticos iniciais ( CFU-GM ) em pré-osteoclastos que 
expressam um receptor de superfície celular chamado RANK ( 
receptor ativador do fator nuclear ). 
• As células da linhagem de osteoblastos exibem um ligante de RANK 
( RANKL ) em sua superfície celular e o RANKL liga-se então ao RANK 
nos pré-osteoclastos e induz a osteoclastogênese. Este processo 
envolve a fusão de vários precursores de osteoclastos, originando 
um grande osteoclasto multinucleado. 
• O perímetro da membrana do osteoclasto voltada para o osso 
mineralizado adere-se firmemente ao osso e veda a área de contato 
osteoclasto-osso. A região vedada forma uma membrana com 
grandes invaginações chamada de borda ondulada, a partir da qual 
HCl e enzimas lisossômicas hidrolíticas são secretados. 
 
11 Regulação hormonal do cálcio e fosfato: 
• O microambiente rico em enzimas ácidas abaixo do osteoclasto 
dissolve o mineral ósseo, consequentemente liberando Ca++ e Pipara o sangue, e também degrada a matriz óssea. 
• Existe um outro componente inibidor do sistema RANK/RANKL e as 
células da linhagem de osteoblastos também produzem um fator 
solúvel chamado de osteoprotegerina ( OPG ), que atua como um 
receptor chamariz para o RANKL e inibe a diferenciação e a função 
dos osteoclastos. Portanto, o equilíbrio entre RANKL e a expressão 
de OPG por osteoblastos determina a magnitude da diferenciação 
de osteoclastos e da reabsorção óssea. 
• Após a reabsorção óssea na UMB, existe uma breve fase de inversão 
e então os osteoblastos adjacentes migram para a área reabsorvida 
e começam a depositar osteoide. Vários componentes do osteoide 
promovem uma mineralização lenta e controlada, um processo que 
remove Ca++ e Pi do sangue. 
• Conforme os osteoblastos são cercados e ficam aprisionados no 
osso, eles se transformam em osteócitos, que ficam situados em 
pequenos espaços chamados lacunas. Os osteócitos permanecem 
interconectados por processos celulares no interior dos canalículos 
e formam junções comunicantes com processos celulares 
adjacentes. 
• As novas camadas concêntricas de osso, juntamente com osteócitos 
interconectados e o canal central, são referidos coletivamente 
como o sistema haversiano ou ósteon. 
 
12 Regulação hormonal do cálcio e fosfato: 
 
Regulação de fosfato sérico pelo FGF23: 
• É um hormônio peptídico produzido pelos osteócitos, que regula o 
metabolismo de Pi. 
• O FGF23 liga-se a um complexo receptor nas células do túbulo 
proximal e, como PTH, inibe o NPT2 para promover a excreção de 
Pi. 
• Além da inibição da reabsorção de Pi, o FGF23 também inibe a 
expressão de 1alfa-hidroxilase no túbulo proximal, 
consequentemente inibindo a produção de 1,25-hidroxivitamina D e 
exacerbando a hipofosfatemia. 
Regulação pelos hormônios esteroides gonadais e adrenais: 
• Os hormônios esteroides gonadais e adrenais geram efeitos 
profundos sobre os ossos. 
• O 17beta-estradiol gera significativos efeitos anabólicos sobre os 
ossos e é um potente regulador da função de osteoblastos e 
osteoclastos. 
• O estrogênio promove a sobrevida de osteoblastos e a apoptose de 
osteoclastos, favorecendo, assim, a formação de ossos sobre a 
reabsorção. 
 
13 Regulação hormonal do cálcio e fosfato: 
• Nas mulheres na pós-menopausa, a deficiência de estrogênio 
produz uma fase inicial de perda óssea rápida, que pode gerar a 
osteoporose pós-menopausa. 
Regulação fisiológica integrada do metabolismo de Ca++/Pi: 
• Desafio hipocalcêmico: Uma diminuição na concentração de cálcio 
sérica detectada pelo CaSR nas células principais da paratireoide 
estimula a secreção de PTH. 
• Nos rins, o PTH aumenta a reabsorção de Ca++ no túbulo distal e, 
em menor grau, no segmento ascendente espesso distal da alça de 
Henle. 
• No osso, a elevação de PTH estimula a expressão do RANKL por 
células da linhagem de osteoblastos, o que aumenta a atividade dos 
osteoclastos e provoca maior reabsorção óssea e liberação de Ca++ e 
Pi no sangue. 
• O PTH estimula a expressão da 1α-hidroxilase no túbulo renal 
proximal, consequentemente aumentando os níveis de 1,25-di-
hidroxivitamina D. A 1,25-di-hidroxivitamina D estimula a absorção 
de Ca e Pi no intestino delgado e estimula a expressão do RANKL nos 
osteoblastos, amplificando, assim, o efeito do PTH sobre a 
reabsorção óssea. 
• Nos rins, o PTH inibe o NPT2 no túbulo proximal para reduzir a 
reabsorção de Pi e aumentar a eliminação de Pi, consequentemente 
compensando o Pi mobilizado dos ossos e dos intestinos. 
• Desafio hipofosfatêmico: Um baixo Pi sérico estimula a produção de 
1,25-di-hidroxivitamina D nos rins, o que, por sua vez, mobiliza Ca e 
Pi no intestino. 
• A elevação de Ca++ suprime a secreção de PTH para prevenir 
hipercalcemia. Esta queda de PTH aumenta a reabsorção de Pi no 
túbulo proximal para ajudar a restaurar o Pi sérico. 
• Em um período de tempo mais longo, uma diminuição do Pi sérico 
inibirá a produção de FGF23, o que favorecerá a reabsorção de Pi no 
túbulo proximal. Estas respostas integradas permitem a correção da 
hipofosfatemia ao mesmo tempo em que a normocalcemia é 
mantida.