Leucemias - Etiologia, Laboratório e Diagnóstico

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1. O que é leucemia?
Câncer das células brancas que se inicia na medula, cuja ocorrência advém
de uma mutação( translocação, ganho cromossomial, deleção etc), caracterizado
por sintomatologia como infestação de órgãos que provocam aumento desses (
baço e fígado), dores ósseas, pancitopenia ou leucocitose e ocupação de cadeias
de linfonodos.
- Leucemia aguda: manifestação oncológica composta por células jovens,
blastos, podendo ser da linhagem mielóide e linfocítica. A linhagem linfóide é
mais comum nas crianças e a mieloide nos adultos.
- Leucemia crônica: manifestação oncológica composta por células maduras(
com função estabelecida), podendo ser também de linhagem mielóide e
linfocítica. A linfocítica é predominante em idosos, só ocorrendo com
linfócitos B.
1.1 Como evolui a leucemia aguda e a crônica?
Primeiramente nas leucemias agudas, os blastos leucêmicos vão ocupar a
medula óssea, em mais de 20%( diagnóstico pela OMS) ou mais de 30%(
diagnóstico pela FAB), podendo ocupar até 100%. Ocorre, por isso, o fim da
hematopoiese normal, porque não há espaço físico para produção de células,
gerando a pancitopenia. O blasto ainda induz por fatores a fibrose, que piora a
funcionalidade da medula. A saída de blastos da medula, determinam leucocitose
sem resposta imunológica adequada, pois estas células sem amadurecimento não
possuem funções estabelecidas. No sangue, eles invadem órgãos como linfonodos,
baço, fígado, gengiva, órbita e sistema nervoso central. Há óbito só pela falência
orgânica ou pela pancitopenia grave, que envolve os distúrbios da hemostasia, da
resposta imunológica e da anemia.
As leucemias crônicas ocorrem com ocupação lenta e gradual de leucócitos
neoplásicos na medula óssea e sangue. Contrariando a forma aguda, essas células
já estão na forma tardia de maturação, possuindo um curso insidioso, que corre com
importante redução da sobrevida quando não tratada. A LMC gira em torno de 2-5
anos de redução e a LLC 1-10 anos.
1.2 Qual é a tipagem, imunofenotipagem e o cariótipo que diferencia leucemia
mieloide aguda da leucemia linfocítica aguda?
- LMA: blastos maiores com grânulos azurófilos, presença de Bastonetes de
Auer ( filamentos eosinofílicos) - patognomônicos dos subtipos M1, M2, M3 e
M4. Além da coloração por mieloperoxidase( ou Sudan Black B).
- LLA: blastos menores, sem grânulos azurófilos, coloração para PAS( ácido
periódico de Schiff) - sugerindo LLA por células B- ou coloração para
fosfatase ácida - sugerindo LLA por células T.
Bastonetes de Auer nos blastos, agregados de granûlos azurófilos, em
formato de agulhas, compostos de lisossomos fundidos - presentes em
esfregaço de sangue periférico característicos de LMA. (Fonte: MEDCURSO
2021).
IMUNOFENOTIPAGEM: é o processo para encontrar marcadores de
membrana, padrão-ouro para diagnóstico de leucemia e cada uma delas vão
ter combinações próprias que a representam.
- Leucemia Mieloide Aguda: CD13, CD14, CD33 e CD34( pior
prognóstico).
- Linfóide Aguda: CD10, CD19 e CD20.
CITOGENÉTICA: As neoplasias vem da expressão de um ou mais oncogeneses
que bloqueiam a apoptose ou levam a multiplicação descontrolada. As anomalias
estruturais dos cromossomos nas leucemias, são chamadas citogenéticas. Os
exemplos principais são: deleção( perda de fragmento), inversão( troca de lugar de
fragmentos do mesmo cromossomo) translocação( troca de pedaços com outro
cromossomo), ganhos cromossomiais( trissomias ou hiperploidias) e perdas
cromossômicas completas.
- Alterações citogenéticas da LLA: ocorrem em mais de 85% dos casos. A
mais comum nas crianças é a translocação(12; 21), com bom prognóstico.
Quando encaramos a hiperploidia, é típica da forma infantil e também tem
bom prognóstico. A translocação t(9,22) - cromossomo Filadélfia- e as
translocações t( 4;11), t( 8; 14) e t( 1;19) são de pior prognóstico e mais
comuns em adultos.
- Alterações citogenéticas da LMA: as mais importantes para a residência são
as em que ocorre translocação( 8;21) na M2, translocação( 15; 17) na M3,
inversão com o 16 ou translocação(16;16), toda com prognóstico favorável.
2. Epidemiologia da Leucemia
Segundo estatísticas norte-americanas, um em cada 10.000 indivíduos
desenvolve leucemia aguda, uma neoplasia maligna extremamente agressiva e que
possui elevada letalidade. No Brasil, no ano de 2014, tivemos algo em torno de
11.370 casos novos.
As leucemias são responsáveis por cerca de 3% dos cânceres nos EUA, e no
Brasil ocupam a 9 a posição no ranking de neoplasias em homens e a 10a em
mulheres (excluídos os tumores de pele "não melanoma"). A forma mais comum
de leucemia no mundo como um todo é a LMA (Leucemia Mieloide Aguda),
devido à sua maior incidência em populações orientais. Em países ocidentais,
entretanto, a forma mais comum de leucemia é a LLC (Leucemia Linfocítica
Crônica) – é por este motivo que quase todas as referências de prova citam a LLC
como leucemia mais comum, mas saiba que, no mundo como um todo (em números
absolutos), este posto pertence à LMA.
Na criança com menos de 15 anos de idade, as leucemias costumam ser
AGUDAS, sendo a mais frequente a LLA (Leucemia Linfoblástica Aguda) – na
realidade, a LLA é o tipo mais comum de câncer (em geral) da criança.
Fonte: MEDCURSO, 2021.
3. Fatores de Risco para Leucemia Aguda
As leucemias agudas podem ser primárias, quando surgem em um paciente
sem nenhuma doença hematológica e sem uso prévio de quimioterápicos
leucemogênicos, ou secundárias, quando surgem em pacientes com: (1) doenças
hematológicas pré-leucêmicas, tais como as síndromes mielodisplásicas (importante
causa de LMA em idosos), síndromes mieloproliferativas (ex.: LMC, P. vera,
hemoglobinúria paroxística noturna); ou (2) uso prévio de certos quimioterápicos,
como os agentes alquilantes (clorambucila, bussulfano, mostarda nitrogenada,
melfalano, etc.) e os inibidores da topoisomerase II (etoposídeo, teniposídeo). Toda
leucemia "secundária" possui um prognóstico reservado, pois, em geral, seu clone
neoplásico tende a ser mais resistente ao tratamento!!! As leucemias secundárias
são normalmente do tipo LMA.
4. Leucemia Linfocítica Aguda
O clone neoplásico dessa doença deriva de um progenitor linfóide, chamados
de linfoblastos, a partir de uma célula pré-T, ou pré-B ou um linfócito B que se
diferenciou como blasto. Cerca de 80% delas ocorrem pela linhagem B e o resto da
porcentagem pela linhagem T.
A FAB, possui uma tabela específica para caracterizar cada tipo:
4.1 Epidemiologia
Ocorre mais entre os 2-10 anos, com índice maior aos 4 anos. É mais
predominante nos meninos, responde à quimioterapia com chance de cura de
90%.Quando ocorre no adulto tem pior prognóstico, com 25% a 40% de cura,
apesar da remissão com quimioterapia de 90%, quase sempre há recaída.
4.2 Quadro Clínico
A clínica base imita a da leucemia mieloide.
A dor óssea é muito frequente em até 80% dos pacientes, adenomegalia
ocorre em 75%, podem ter massas mediastinais no subtipo de células T do timo, o
acometimento do SNC e dos testículos- mais na recidiva- é comum, a febre
neoplásica ocorre em 70% dos casos e a hiperplasia gengival não está como
sintoma.
4.5 Diagnóstico
O critério diagnóstico é presença de linfoblastos na medula como mais de
25% das células nucleadas. Há coloração positiva para PAS quando for de célula B
ou coloração positiva para fosfatase ácida quando for de célula T. A presença do
TdT citoplasmático e dos antígenos CD10, CD5, C19 e CD20 são
características da linhagem B. Alterações com C3 e CD7 são características da
linhagem T.
A citogenética se apresenta como translocação( 12;21) ou hiperplóidia
como bom prognóstico. Enquanto a translocação do cromossomo filadélfia (
9, 22) como ruim prognóstico.
O subtipo L1 é o mais comum na infância, com melhor prognóstico e
resposta. O subtipo L2 é mais comum no adulto. O subtipo L3 é a forma leucêmica
do linfoma de Burkitt. A LLA raramente ocorre com células T.
Imagem com as paradasde cada subtipo de formação das leucemias
linfóides agudas, e as ordens dos subtipos infantil, adulto e burkitt-like. Fonte:
MEDCURSO 2021.
5. Leucemia Mieloide Aguda
É a forma mais comum no mundo devido a alta incidência dela no
oriente e a forma de leucemia aguda mais comum, com incidência que se
eleva progressivamente depois dos 15 anos. Por isso, quando um adulto
apresenta leucemia aguda provavelmente é ela. A patologia está ligeiramente
associada ao sexo masculino.
5.1 Quadro Clínico
O quadro clínico pode ser de evolução aguda( dias) ou subaguda(
semanas), mas ainda pode vir com queixas inespecíficas em três meses. Os
sintomas são parte da tríade sintomática da leucemia aguda: astenia,
hemorragia e febre. A anemia aplásica é o diagnóstico diferencial por correr
com mesmos sintomas, ainda mais quando não há leucocitose no
hemograma.
A astenia é o sintoma inicial em metade dos casos, em que o
diagnóstico nunca é suspeitado, sendo ela o principal componente da
síndrome anêmica e é gerada pela anemia moderada a grave que o paciente
desenvolveu. Vindo junto a ela teremos dispneia, cefaleia e tontura postural.
O sangramento é devido a plaquetopenia grave ou um distúrbio da
coagulacao, como na CIVD por LMA-M3( promielocítica). O dísturbio sendo
secundário ira correr com sangramento cutaneo e mucoso. Os que tem a
leucemia promielocítica aguda e cursam com CIVD fazem sangramentos
graves.
A febre pode vir por dois mecanismos: neutropenia ou disfunção
neutrofílica, favorecendo infecções bacterianas e fúngicas e pelo mais
comum que é a febre neoplásica, consequência da proliferação clonal.
ATENÇÃO : Todo portador de leucemia aguda com febre deve ser
tratado como se possuísse infecção grave.
Os outros sinais e sintomas são devidos a infiltração leucêmica em tecidos e
órgãos: hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, dor óssea. Além disso, temos
fenômenos característicos de subtipos como a hiperplasia gengival ( subtipos
M4 e M5 - monocíticos), infiltracao cutánea, cloroma( tumor em órbita ou em
outros locais, que é de qualquer subtipo da LMA, mas ocorre mais na com
translocação ( 8;21), ou subtipo M2). 7
Hiperplasia gengival comum na LMA M4 -M5 produzida por monócitos.
(Fonte: MedCurso 2021).
O avanço da leucometria para mais de 50.000 ou 100.000 dependendo da
referência, característico dos subtipos M4 e M5, levam à hiperleucocitose e
podem gerar à leucostase. Nesta síndrome os leucócitos aumentam a
viscosidade sanguínea aderindo-se no endotélio das vênulas, fazendo com
que se gere um quadro de sintomas neurológicos( cefaleias, torpor, coma),
pulmonares( dispnéia, taquipnéia, hipoxemia grave) e geniturinários(
priapismo e insuficiência renal aguda. Essa condição é tratada apenas com
leucaférese, que retira leucócitos do sangue e o regime de quimioterapia.
5.2 Achados Laboratoriais
O hemograma corre com anemia mais plaquetopenia e leucometria
variável. A anemia pode ser moderada ou grave, normocítica, normocrômica
e sem reticulocitose. O grau de plaquetopenia varia também.
A leucocitose é o achado comum, enquanto 50% apresenta com
leucócitos entre 5 e 50 mil, os restantes são ou acima de 50 mil ou
leucopênicos, em divisão igualitária. Ocorre leucocitose com blastos na
periferia, com neutropenia. Quase sempre encontra-se blastos no esfregaço
de sangue periférico, mas podem ser às vezes encontrados apenas na
medula, caracterizando a leucemia aleucêmica.
A presenca de bastonetes de Auer é patognomônica da LMA.
A hiperuricemia ocorre em 50% dos pacientes devido ao aumento do
ácido úrico devido à hiperproliferação constante.
5.3 Diagnóstico
O diagnóstico é confirmado pelo mielograma, com presenca de 20% de
blastos entre as células do aspirado, contendo o ponto de vista morfológico,
citoquímico, imunofenotípico, citogenético e molecular( Para relembrar essas
características volte ao tópico 1.2). Enquanto que a biópsia de medula óssea é feita
para análise quantitativa, do grau de mielofibrose associada, entre outros fatores.
5.4 Leucemia Mieloide Aguda Subtipo M3
Os promielócitos neoplásicos dela secretam fatores pró-coagulantes, como o
fator tecidual( o qual inicia a via extrínseca da coagulação) induzindo a síndrome de
CIVD. O sangramento então vai ser desproporcional ao grau de plaquetopenia.
Anteriormente, a M3 era a LMA de pior prognóstico, pois a própria quimioterapia
induzia a CIVD liberando fatores pró-coagulantes pela destruição dos blastos.
Porém, agora com a terapia com ácido transretinoico( tretinoína), hoje o prognóstico
é mais favorável e ela é o subtipo com melhor prognóstico.
6. Leucemia Crônica Epidemiologia
As leucemias crônicas são representadas pela Leucemia Mieloide Crônica e
a Leucemia Linfocítica Crônica. Ela, considerando os países ocidentais é a com
maior prevalência chegando a 30% das leucemias. Nas leucemias crônicas, a
leucemia linfocítica é a principal.
O tratamento aumentou e muito a sobrevida quanto a essas doenças,
durante os últimos anos.
7. Leucemia Mielóide Crônica
É a síndrome mieloproliferativa crônica, com uma policitemia vera,
mielofibrose idiopática e trombocitemia essencial. Ao contrário das leucemias
agudas o clone mieloide sobre maturação até os estágios finais( sejam eles
granulócitos, hemácias, plaquetas).
O seu pico de incidência é por volta dos 55 anos, podendo ocorrer em
crianças e o predomínio é discreto no homem.
7.1 Patogênese
O clone neoplásico é uma célula-tronco, que por razão desconhecida assume
o cromossomo filadélfia, a translocação( 9 ;22). Isso aproxima o gene c-abl ao BCR,
formando o gene bcr/abl. Esse último produz a proteína P210, que bloqueia a
apoptose e aumenta a divisão celular.
Quase 95% dos pacientes com a doença vão apresentar esse cromossomo
no cariótipo do mielograma. Enquanto o resto dos 5%, vamos detectar o gene
bcr/abl, que pode vir tanto pelo mielograma quanto pelo sangue periférico.
Esse clone neoplásico é capaz de virar células maduras, preferencialmente
para a série granulocítica, que aumentam na medula e no sangue os neutrófilos,
bastões, metamielócitos, mielócitos e raros mieloblastos.
Os eosinófilos e basófilos também se elevam por serem granulócitos. Os
monócitos e as plaquetas podem se elevar, porém a hematimetria tende a reduzir
pela ocupação da medula que impede a eritropoiese.
7.2 Manifestações clínicas e laboratoriais
Os pacientes são descobertos na fase assintomática, com exame físico com
esplenomegalia, hemograma com leucocitose neutrofílica com desvio para esquerda
até mielócito ou mieloblasto. Sendo que o marco da doença é exatamente esse.
Os sintomas mais comuns são o do estado hipercatabólico, esplenomegalia,
anemia e disfunção plaquetária. Infecções não são frequentes e não caracterizam a
doença. O clone neoplásico se diferencia até o neutrófilo maduro, o segmentado,
que possui função normal ou diminuída.
Ao exame físico veremos esplenomegalia indolor ou dolorosa em até 80%
dos pacientes, que pode ser grande.
O laboratório é composto por leucocitose neutrofílica, normalmente presente.
Ela pode atingir valores de até 1 milhão, sendo os comuns acima de 100 mil, há
inconstância desses números. O diferencial está no intenso desvio para esquerda
com formas jovens granulocíticas na periferia. A contagem absoluta de eosinófilos e
basófilos está normalmente alta. No caso da LMC, vemos uma basofilia
proeminente e persistente.
Ocorre também anemia normocítica- normocrômica, com trombocitose, e
hiperleucocitose. Os pacientes apresentam disfunção plaquetária, com elevado risco
de trombose, pela leucostase e pela plaquetas aumentadas.
A síndrome de leucostase não é comum.
7.3 Diagnóstico
O diagnóstico é suspeito quando temos leucocitose maior do que 25 mil, em
pacientes com esplenomegalia. A reação leucemóide, ou outras síndromes
mieloproliferativas devem ser investigadas.
A confirmação do diagnóstico é pela detecção do RNAm da mutação bcr/abl
no sangue periférico, por meio da técnica RT-PCR. O mielograma é feito para
estratificar o paciente, porque consegue identificar a presença deblastos ou outras
alterações adicionais. O cromossomo filadélfia pode ser encontrado nessa avaliação
citogenética, com o mesmo significado que o gene bcr/abl.
7.4 Evolução
Cerca de 95% dos pacientes obtém o diagnóstico na fase crônica, que evolui
em 3 à 5 anos para a crise blástica, quando não tratados. É uma fase acelerada da
LMC que aumenta os granulócitos e causa esplenomegalia refratária à terapia
mielossupressora, porque não há mais diferenciação do clone neoplásico, surgindo
mais blastos na medula e no sangue. Isso ocorre pois há novas anomalias
citogenéticas e moleculares pelo clone leucêmico, uma evolução clonal.
8. Leucemia Linfocítica Crônica
A LLC é 30% das leucemias acometendo maiores de 60 anos, idosos, com
mais predominância em homens de 2:1. Ela é a mais comum no mundo ocidental.
Ela não acomete crianças e raramente ocorre naqueles com menos de 30-40 anos.
É uma neoplasia hematológica indolente, com o clone neoplásico sendo o
linfócito B maduro, que está bloqueado na fase de diferenciação e não pode
produzir anticorpos. Este linfócito é recheado de IgM no citoplasma, com pouca
membrana. Os marcadores CD19, CD20, CD21, CD23 e CD24 estão presentes,
além do CD5, que é comum nos linfócitos T.
Ela não está relacionada com radiação ionizante, benzenos ou agentes
alquilantes. Em cerca de 10% dos casos existe uma história familiar da doença ou
de outras neoplasias, o que sugere que há uma variante genética e precoce. A
etiologia e a etiopatogenia são desconhecidas. Não existe alteração genética típica,
mas há aquelas que pioram o prognóstico como as deleções do 11q e 17q.
Ela é uma doença cumulativa, não proliferativa, quando comparada a outras
leucemias. Os linfócitos B neoplásicos CD5, são células com turnover lento,
meia-vida superior maior que o normal e apresentam bloqueio na maturação. A
evolução ocorre pelo acúmulo deles na medula óssea, para o sangue periférico, o
baço, o fígado e os linfonodos. O paciente vai se tornando debilitado e propenso a
morrer de infecções bacterianas.
8.1 Manifestações clínicas e laboratoriais
Os pacientes podem ser diagnosticados na fase assintomática pela
linfocitose expressiva, no caso maior de 3 mil por mm³ de sangue. A definição de
LLC é linfocitose maior que 5 mil por mm³. A adenomegalia cervical pode ocorrer em
dois terços dos pacientes. A adenomegalia evolui de linfonodos benignos, para
malignos com maior tamanho e como grandes massas, ela pode se espalhar para
as vísceras. O seu marco é a linfocitose acentuada e a adenomegalia.
Os sintomas são febre, sudorese noturna, astenia, fadiga, perda de peso,
caquexia e queda do estado geral. Esses são mais comuns no avançar da doença,
indicando complicações como infecções bacterianas ou anemias.
A linfocitose é a principal característica variando entre 25 mil até 150 mil por
mm³, sendo que o esfregaço mostra que esses linfócitos parecem normais. O
encontro de linfócitos amassados, smudge cells ou manchas de gumprecht,
pode ocorrer.
Um achado característico é a hipoglobulinemia, devido a maturação dos
linfócitos B neoplásicos, ou seja, não há plasmócitos para produzirem anticorpos. O
consequente são as infecções por repetição em bactérias encapsuladas,
normalmente sinusite e pneumonia.
8.2 Diagnóstico
Critérios:
- Linfocitose persistente por mais de 3 meses com 10 mil por mm³,
aspirado de medula óssea com mais de 30% de linfócitos; ou
- Linfocitose persistente por mais de 3 meses com 5 mil por mm³,
imunofenotipagem, relevando marcadores de linfócito B maduro( CD19,
CD20 e CD23) em conjunto com o marcador de linfócitos T-CD5.
8.3 Estadiamento