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Erros inatos do metabolismo:
Erros inatos do metabolismo ocorrem devido a mutações no DNA recebido dos progenitores.
Consanguinidade entre os pais é fator de risco para erros inatos do metabolismo.
Erros inatos do metabolismo são doenças metabólicas hereditárias raras causadas por deficiência de componentes intracelulares de uma via metabólica, resultando no acúmulo de substratos ou intermediários nessa via e/ou reduzindo a capacidade de síntese de compostos essenciais. 
· Substâncias que sofrem acúmulo podem ser tóxicas.
Erros inatos do metabolismo são doenças genéticas que agem sobre fenótipo e não genótipo.
Erros inatos do metabolismo podem inibir parcial ou totalmente atividades de enzimas, transportadores ou cofatores, o que pode bloquear vias metabólicas.
Erros inatos do metabolismo podem causar deficiência de proteínas transportadoras e, por conseguinte, inibição de funções celulares.
Erros inatos do metabolismo dividem-se em:
· Defeitos em metabolismo de carboidratos simples → Galactosemia. 
· Leucodistrofias.
· Defeitos em metabolismo de aminoácidos → Fenilcetonúria, doença da urina com odor de xarope de bordo.
· Doenças peroxissômicas → Síndrome de Zellwegger.
· Defeitos em ciclo da ureia → Deficiência de ornitina transcarbamilase.
· Doenças mitocondriais → Doença de Leigh.
· Defeitos em metabolismo de ácidos orgânicos → Acidemias propiônica e metilmalônica.
· Doenças lisossômicas ou de depósito.
· Defeitos em betaoxidação de ácidos graxos.
· Defeitos em metabolismo do glicogênio → Glicogenose.
· Defeitos do transporte de metais → Doença de Wilson, hemocromatose.
· Defeitos da metabolização de porfirinas.
Recém-nascidos com erros inatos do metabolismo são saudáveis ao nascimento. Contudo, horas ou dias depois do nascimento, desenvolvem sinais e sintomas diferentes daquilo que é comum. 
Suspeitar de presença de erros inatos do metabolismo é importante para diagnóstico precoce e o início de tratamento, o que reduz complicações.
Maioria dos erros inatos do metabolismo apresentam sintomatologia antes de a criança ter dois anos de idade.
Com raras exceções, todos os erros inatos do metabolismo estão associados a pelo menos uma condição neurológica, sendo mais proeminentes e mais frequentes as crises epilépticas e os distúrbios do movimento.
Alguns erros inatos do metabolismo se manifestam por longo tempo somente com deficiência intelectual.
Erros inatos do metabolismo são doenças de manifestação clínica heterogênea, cujos primeiros sinais e sintomas ocorrem geralmente durante período neonatal e infância, podendo também afetar jovens e adultos.
Manifestações clínicas de erros inatos do metabolismo podem ser deficiência intelectual, hipotonia, encefalopatia, miopatia, movimentos oculares anormais, ataxia, neuropatias, surdez neurossensorial, macrocrania, acidose metabólica, alterações de crescimento, esplenomegalia, disfunção hepática, alterações renais, alcalose respiratória, manifestações hematológicas, hipoglicemia de jejum, disfunção cardíaca e alterações osteoarticulares, alterações oculares, retinianas e de nervo óptico, manifestações dermatológicas, retardo mental progressivo, icterícia colestática, hepatomegalia, déficit de crescimento, hepatoesplenomegalia.
· Infecções de repetição em portadores de erros inatos do metabolismo com imunodeficiências podem desencadear crises metabólicas graves com lesões cerebrais irreversíveis.
Erros inatos do metabolismo podem causar morte neonatal ou infantil sem causa definida.
Erros inatos do metabolismo são doenças causadas por ação de grandes ou pequenas moléculas.
Tratamento de erros inatos do metabolismo em fase pré-clínica melhora substancialmente prognóstico
Defeito de síntese e transporte de creatina:
Defeito de síntese e transporte de creatina causa deficiência intelectual.
Doença da urina de xarope de bordo:
Doença da urina de xarope de bordo, também denominada leucinose, é erro inato do metabolismo causado por deficiência na atividade do complexo da desidrogenase dos alfacetoácidos de cadeia ramificada dependente de tiamina. Isso gera elevação dos níveis dos aminoácidos de cadeia ramificada leucina, valina e isoleucina nos fluidos fisiológicos, o que afeta principalmente o Sistema Nervoso Central. Dessa forma, o RN somente pode ingerir leite materno caso os níveis de leucina, valina e isoleucina sejam monitorados; caso isso não ocorra, é necessária uma fórmula especial livre desses aminoácidos.
Tirosinemia neonatal transitória:
Tirosinemia neonatal transitória pode ocorrer em recém-nascidos prematuros, com massa corpórea reduzida e/ou alimentação inadequada.
Tirosinemia neonatal transitória gera aumento da concentração de tirosina decorrente da imaturidade fisiológica da enzima fumarilacetoacetato hidroxilase. Esse erro inato do metabolismo regride espontaneamente.
Deficiência de biotinidase:
Biotinidase é enzima necessária para aproveitamento de biotina, coenzima presente
em muitos alimentos e necessária para atividade de algumas carboxilases mitocondriais.
Aparecimento de sinais e sintomas pode variar de poucas semanas a até 10 anos de vida.
No período neonatal, sinais e sintomas vão desde erupções cutâneas, alopecia, acidose metabólica até crises convulsivas de difícil controle. 
Com a progressão da doença, se instala retardo mental.
Testes de triagem neonatal analisam medida de biotinidase em papel filtro através de métodos colorimétricos semiqualitativos e devem ser confirmados com dosagem de enzima em plasma sanguíneo. Não sofrem influência de tempo de vida do RN, tipo de alimentação recebida durante o período neonatal, eventual uso de biotina. 
Uso de sulfonamidas, prematuridade e transfusão sanguínea podem gerar resultados falso-negativos em testes de triagem neonatal.
Tratamento consiste em administração oral de baixas doses de biotina.
Galactosemia:
Galactosemia é erro inato do metabolismo dos carboidratos.
Galactosemia decorre de defeito genético em metabolismo da galactose.
Deficiência de enzima galactose 1-fosfato uridiltranferase - GALT - causa galactosemia.
Galactose-1-fosfato se acumula.
Aleitamento materno é contraindicado para qualquer recém-nascido com galactosemia.
Manifestações clínicas de portador de galactosemia que ingere leite materno se iniciam em primeira ou segunda semana de vida. Caracterizam-se por vômitos, diarréia, icterícia, falência hepática, falência renal.
Portador de galactosemia pode apresentar complicações tardias como falência ovariana, atraso neuropsicomotor e neurocognitivo.
Excesso de galactose é tóxica principalmente para fígado, cérebro e olhos.
Transfusão sanguínea pode gerar resultados falso-negativos.
Testes de triagem neonatal detectam galactose e galactose 1-fosfato através de métodos bacteriológicos e fluorimétricos. 
Confirmação diagnóstica deve ser feita por meio de avaliação de enzimas GALT, galactoquinase e galactose-epimerase.
Maioria dos recém-nascidos com níveis elevados de galactose no teste de triagem neonatal apresenta deficiência leve de GALT e não necessita de tratamento específico. Nesses neonatos, elevação de galactose e galactose-1-P desaparece após algumas semanas ou meses de vida.
Deficiência de desidrogenase da acil-CoA de cadeia média - MCAD:
Deficiência de MCAD é erro inato do metabolismo dos ácidos graxos.
Triagem neonatal de deficiência de MCAD utiliza técnica de PCR do DNA extraído do papel filtro.
Alimentação e tempo de vida do RN não influenciam em resultado de teste de triagem neonatal para identificação de deficiência de MCAD.
Dosagem de octanoilcarnitina por espectrometria de massa in tandem tem custo elevado. Porém, identifica não só deficiência de MCAD, mas também outros erros inatos do metabolismo dos ácidos graxos.
Hipoglicemia é manifestação clínica de deficiência de MCAD.
Tratamento consiste em suplementação de carnitina.
Portadores de deficiência de MCAD devem restringir lipídios de dieta e evitar jejum prolongado.
Hiperplasia adrenal congênita:
Deficiência de enzima21-hidroxilase gera forma autossômica recessiva de hiperplasia adrenal congênita.
Bloqueio de alguma etapa da rota metabólica envolvida na síntese do cortisol e dos mineralocorticóides causa hiperplasia adrenal congênita.
Hipófise aumenta produção de hormônio adrenocorticotrófico.
Geralmente, recém-nascidos de sexo masculino não apresentam sinais e sintomas ao nascimento. Porém, neonatos do sexo feminino tem manifestações de virilização.
Hiponatremia é manifestação clínica característica que costuma aparecer já nas duas primeiras semanas de vida.
Dosagem de 17-hidroxiprogesterona pode ser utilizada para identificar hiperplasia adrenal congênita.
· Prematuridade e massa corpórea reduzida podem causar resultados falso-positivos em teste para dosagem de 17-hidroxiprogesterona.
Hipotireoidismo congênito:
Hipotireoidismo congênito ocorre em recém-nascidos com incapacidade de produzir
concentrações sanguíneas normais de hormônios tireoidianos, essenciais para crescimento e desenvolvimento adequados.
Causas de hipotireoidismo congênito podem ser tireóide ectópica, hipoplasia tireoidiana, erro inato do metabolismo que afeta produção de hormônios da tireóide.
Gestantes que utilizam medicamentos como iodo e drogas antitireoidianas podem ter filhos com hipotireoidismo congênito.
ou da presença de anticorpos maternos.
Maioria dos portadores de hipotireoidismo congênito são assintomáticos até terceiro mês de vida.
Manifestações clínicas de hipotireoidismo congênito podem ser icterícia neonatal prolongada, constipação intestinal, letargia, inapetência, retardo mental, tônus muscular diminuído, pele seca, língua protusa, abdômen distendido com ou sem hérnia umbilical, retardo de crescimento, surdez.
Raramente hipotireoidismo congênito recorre em irmãos.
Exames para identificação de hipotireoidismo congênito podem ser teste do pezinho, dosagem de TSH por radioimunoensaio, imunorradiometria, fluorimetria ou imunofluorescência, dosagem de T4.
Dosagens de TSH superior a 50 mU/mL pode ser causada por hipotireoidismo congênito.
Tratamento para hipotireoidismo congênito deve ser feito com reposição oral de T4.
Tratamento almeja dosagem de TSH inferior a 4 μU/mL.
Portadores de hipotireoidismo congênito devem ser acompanhados por endocrinologista.
Fibrose cística:
Fibrose cística é doença autossômica recessiva.
Fibrose cística gera disfunção crônica e grave dos tratos respiratório e gastrointestinal devido a um distúrbio no transporte de cloreto pelas membranas epiteliais.
Exames utilizados para diagnóstico de fibrose cística são tripsina imunorreativa - IRT -, seguido de análise da mutação delta F508 nos casos de tripsina imunorreativa elevada.
Portadores de fibrose cística com íleo-meconial apresentam resultados falso-negativos quando fazem dosagem de tripsina imunorreativa.
Hemoglobinopatias:
Causas de hemoglobinopatias podem ser deficiência de produção de hemoglobina, alteração estrutural em molécula de hemoglobina.
Testes que identificam hemoglobinopatias são focalização isoelétrica, cromatografia
líquida de alta performance - HPLC -, eletroforese de hemoglobina em amostra de sangue total.
Anemia falciforme:
Anemia falciforme é hemoglobinopatia.
Portadores de anemia falciforme produzem hemoglobina S e não hemoglobina A, sendo altamente suscetíveis à anemia hemolítica, infecções recorrentes, obstrução de pequenos vasos sanguíneos.
Hiperfenilalaninemias:
Formas mais graves de hiperfenilalaninemia resultam em fenilcetonúria.
Hiperfenilalaninemia é doença genética que pode ser causada por deficiência de produção da enzima fenilalanina hidroxilase, que transforma fenilalanina em tirosina. Com esse defeito enzimático, fenilalanina não é transformada em tirosina e fica acumulada no organismo.
Deficiência em síntese ou regeneração de cofator para funcionamento da enzima fenilalanina hidroxilase - PAH -, denominado tetrahidrobiopterina - BH4 - pode causar hiperfenilalaninemia.
Observação: Causas não genéticas que elevam fenilalanina plasmática podem ser prematuridade, doença renal ou hepática e uso de medicamentos como trimetropim e agentes quimioterápicos.
Fenilalanina plasmática de 6 a 10mg - de 360 a 600 μmol/L - correspondem a hiperfenilalaninemia persistente benigna, que não requer tratamento.
Gestantes com hiperfenilalaninemias devem manter fenilalanina plasmática inferior a 6 mg para evitar microcefalia, retardo mental e cardiopatia em feto, devido ao efeito teratogênico da fenilalanina.
· Retardo mental é causado por alterações em mielinização, síntese proteica cerebral e síntese de neurotransmissores.
· Síndrome de PKU materna pode gerar hipertelorismo ocular, epicanto, palato em ogiva, estrabismo, tetralogia de Fallot, persistência de canal arterioso e forame oval, hipoplasia de ventrículo esquerdo, fissura labial e palatina, atresia de esôfago, microftalmia, hipoplasia em corpo caloso.
Fenilcetonúria clássica acontece quando atividade de enzima fenilalanina hidroxilase é inferior a 1%. → Níveis plasmáticos encontrados de fenilalanina são superiores a 20 mg/dL.
Fenilcetonúria leve ocorre quando atividade de enzima fenilalanina hidroxilase é de 1 a 3%. → Níveis plasmáticos de fenilalanina são de 10 a 20 mg/dL.
Hiperfenilalaninemia transitória ou permanente ocorre quando atividade de fenilalanina hidroxilase é superior a 3%. É benigna. Não gera sintomatologia → Níveis de fenilalanina são de 4 a 10 mg/dL.
Hiperfenilalaninemias atípicas podem ser causadas por deficiência no cofator da tetraidrobiopterina - BH4. 
Fenilcetonúria:
Fenilcetonúria pode ser denominada PKU, doença de Folling.
Fenilcetonúria apresenta herança autossômica recessiva.
Mutação no gene PAH - 12q23.2 - pode causar fenilcetonúria.
História familiar é fator de risco para desenvolvimento de PKU.
Fenilcetonúria é doença determinada geneticamente que pode ser decorrente de deficiência de produção da enzima fenilalanina hidroxilase, responsável por transformar fenilalanina em tirosina. Com esse defeito enzimático, fenilalanina não é transformada em tirosina e fica acumulada no organismo.
· Tirosina é essencial para formação de noradrenalina e dopamina.
Excesso de fenilalanina plasmática pode causar redução de capacidade intelectual e distúrbios do comportamento. 
Manifestações clínicas de fenilcetonúria podem ser atraso global em desenvolvimento psiconeuromotor e neurocognitivo, retardo mental, crises convulsivas de causa idiopática, microcefalia, hiperatividade, hipopigmentação cutânea, odor rançoso em suor e urina, irritabilidade, padrão autista, ataxia, epilepsia, tremores, espasticidade, eczema, transtornos psiquiátricos.
· Heterogeneidade em alelos mutados gera manifestações clínicas diferentes.
· Fenilpiruvato é fenilcetona que se acumula em urina de portadores de PKU.
Se níveis de fenilalanina forem monitorados e estiverem controlados, recém-nascidos com fenilcetonúria podem ingerir leite materno sob rigoroso controle; em caso contrário, será necessária uma fórmula especial sem fenilalanina.
Diagnósticos diferenciais de PKU podem ser hiperfenilalaninemias com presença de fenilalanina hidroxilase hepática, doenças que causam retardo mental.
Diagnóstico pré-natal é possível por meio de análise do DNA isolado de cultura de células amnióticas ou amostras de vilosidades coriônicas.
· Identificação de mutações em gene PAH - 12q23.2.
Teste do pezinho identifica dosagem de fenilalanina plasmática.
Equipe que acompanha paciente com PKU deve ser composta por médico geneticista, psicólogo, enfermeiro, nutricionista, assistente social.
Prognóstico, evolução e sobrevida favoráveis se diagnóstico for precoce e tratamento for iniciado nos primeiros dias de vida.
Tratamento é feito através de alimentação com restrição de fenilalanina por toda a vida.
Em portadores de PKU, fenilalanina deve ser administrada em concentração suficiente para promover crescimento e desenvolvimento adequados.
Dieta isenta de fenilalanina pode gerar eczema, prostração ou fraqueza, desnutrição, retardo mental, crises convulsivas.
Alimentação com frutas, verduras elegumes verdes é pode ser feita sem restrição.
Dieta com verduras, frutas e legumes amarelos pode ocorrer em quantidades controladas.
Alimentação com verduras, legumes e frutas vermelhos é proibido.
Fórmulas especiais para portadores de PKU compostas por aminoácidos sintéticos apresentam odor e paladar desagradáveis e sua ingestão, que deveria ocorrer em pequenas porções durante o decorrer do dia, frequentemente é feita de uma só vez. Consumo diário dos aminoácidos requeridos, em dose única, pode resultar em náuseas, vômitos, tonturas, diarreia, mudanças na excreção de nitrogênio, aumento de catabolismo.
Exames complementares para diagnóstico de fenilcetonúria identificada por teste do pezinho:
Exames complementares podem ser quantitativos ou qualitativos.
Métodos quantitativos são mais sensíveis e específicos. Possuem menos resultados falso-negativos e falso-positivos. Podem ser utilizados para confirmação diagnóstica.
Métodos qualitativos têm baixo custo.
Fenilalanina plasmática:
Fenilalanina plasmática superior a 10mg - ou 600 μmol/L - correspondem a PKU.
· Concentração de fenilalanina superior a superior a 10mg/dL atravessa barreira hematoencefálica e é neurotóxica.
Eletroencefalograma:
75% a 90% dos portadores de fenilcetonúria apresentam anormalidades no eletroencefalograma.
Teste de Guthrie:
Teste de Guthrie é qualitativo. Utiliza disco de papel-filtro. Se no disco for adicionado sangue contendo excesso de aminoácido fenilalanina, há inibição de crescimento da bactéria Bacillus subtilis em meio de cultura.
Cromatografia de aminoácidos em camada delgada:
Cromatografia de aminoácidos em camada delgada é método qualitativo. Identifica, além de aumento de fenilalanina, aumento de outros aminoácidos. Pode ser usada para detectar simultaneamente diversos erros inatos do metabolismo.
Análise fluorimétrica:
Análise fluorimétrica é método quantitativo.
Espectrometria de massa in tandem:
Espectrometria de massa in tandem é método quantitativo.
Triagem neonatal:
Período neonatal começa ao nascimento e se estende aos 28 dias de vida.
Triagem neonatal deve ser simples, acessível, de baixo custo, eficaz.
Triagem neonatal possibilita diagnóstico de erros inatos do metabolismo em fase pré-clínica.
Para inclusão de doença em programas de rastreamento nenonatal, como teste do pezinho, alguns critérios de elegibilidade devem ser preconizados: 
· doença deve ter estágio assintomático no qual possa ser diagnosticada;
· doença deve ser problema importante de saúde pública e causar lesões graves e irreversíveis caso não tenham intervenção terapêutica precoce; 
· tratamento deve ser social e eticamente aceitável; 
· tratamento em fase pré-clínica é significativamente mais eficaz;
· teste deve ser altamente sensível e seguro; 
· detecção precoce deve ter relação custo/benefício economicamente viável e socialmente aceitável.
Testes de triagem neonatal devem ter altas sensibilidade e especificidade.
Testes de triagem neonatal podem apresentar resultados falso-positivos ou falso-negativos. Por isso, em caso de suspeita de determinada doença, mesmo que teste de triagem seja negativo, é necessário fazer outro exame mais específico de caráter confirmatório.
Triagem neonatal deve considerar idade de recém-nascimento quando teve primeira amostra coletada, tempo decorrido entre coleta, entrada de material em laboratório e comunicação de resultado aos pais.
Triagem neonatal pode ser feito em sistemas de saúde pública ou privada.
Teste do pezinho:
Teste do pezinho é preconizado por Programa Nacional de Triagem Neonatal.
Estatuto da Criança e do Adolescente faz referência à obrigatoriedade do teste do pezinho.
Teste do pezinho é rápido e pouco invasivo.
Teste é feito no pezinho por ser uma região bastante irrigada do corpo.
Teste do pezinho detecta doenças metabólicas, genéticas, endocrinológicas e infecciosas.
Não é necessário jejum de recém-nascido no momento da coleta de amostra sanguínea.
Coleta deve ser feita em cartão de papel-filtro específico para triagem neonatal.
Antes de coleta, deve-se realizar antissepsia do calcanhar com álcool 70% e esperar secar em temperatura ambiente.
Para coleta de amostra, deve-se puncionar, com lanceta de ponta fina ou agulha descartável, uma das áreas laterais da região plantar do calcanhar; após a formação de gota de sangue, retirar a primeira gota com gaze ou algodão. Encostar o centro do círculo, saturando sua área até o verso do papel-filtro. Dois círculos devem ser preenchidos para tiroxina, tireotrofina, tripsina, 17-hidroxiprogesterona - 17-OHP -; dois círculos para biotinidase, galactose, toxoplasmose, sífilis, vírus da imunodeficiência humana - HIV -; um círculo para os outros testes; aguardar a secagem do cartão. Acondicionar o cartão em papel-alumínio e enviar ao laboratório.
Coleta para teste do pezinho deve ser feita em todo RN com 3 a 5 dias de vida, de preferência no terceiro dia. 
Preferencialmente, coleta para teste do pezinho não deve ser feita após trinta dias de vida do recém-nascido.
Fazer teste do pezinho no prazo adequado é essencial para evitar resulltados falso-negativos ou falso-positivos.
Recém-nascido deve receber leite ou aminoácidos para evitar resultado falso‐negativo para PKU. 
Logo após nascimento, há liberação fisiológica de TSH, hormônio dosado no teste do pezinho para diagnóstico de hipotireoidismo congênito. Com 72 horas de vida, TSH atinge valores séricos menores do que 10 μUI/mL, que é nível de corte para resultado alterado.
Prematuridade dificulta rastreamento de anemia falciforme e hemoglobinopatias.
Em recém-nascidos prematuros, é necessário fazer coleta para teste do pezinho até sétimo dia de vida. Quanto RN tiver 30 dias, teste deve ser repetido.
Transfusão sanguínea dificulta rastreamento de anemia falciforme e hemoglobinopatias.
Em casos de recém-nascidos que fizeram transfusão sanguínea, primeira coleta deve ser feita em prazo utilizado para outras doenças. Segunda coleta deve ocorrer com 90 dias de vida de recém-nascido.
Se gêmeos forem fazer teste do pezinho, atenção deve ser maior para evitar trocas.
Uso de medicamentos não é fator restritivo para coleta de teste do pezinho.
Por se tratar de um programa de rastreamento, é importante enfatizar que um teste do pezinho alterado requer a realização de exames confirmatórios. Em um primeiro momento, realizam-se exames de alta sensibilidade, que serão confirmados com exames de maior especificidade e menores taxas de falsos-positivos.
Triagem neonatal para anemia falciforme através de teste do pezinho permite identificar outras hemoglobinopatias.
Teste do pezinho básico:
Teste do pezinho básico faz triagem neonatal para doenças que devem ser diagnosticadas e tratadas precocemente, como fenilcetonúria - PKU -, hipotireoidismo congênito, anemia falciforme, fibrose cística, hemoglobinopatias.
Teste do pezinho ampliado:
Teste do pezinho ampliado faz triagem neonatal de hiperplasia adrenal congênita - deficiência de biotinidase -, hemoglobinopatias, anemia falciforme, fibrose cística, fenilcetonúria, hipotireoidismo congênito.
Teste do pezinho master:
Teste do pezinho master faz triagem neonatal de PKU, aminoacidopatias, hipotireoidismo, anemia falciforme, hemoglobinopatias, hiperplasia adrenal congênita, fibrose cística, galactosemia, deficiência de biotinidase, toxoplasmose congênita, deficiência de glicose‐6‐fosfato desidrogenase, sífilis congênita, citomegalovirose congênita, doença de Chagas congênita, rubéola congênita.
Teste do pezinho plus:
Teste do pezinho plus detecta PKU, aminoacidopatias, hipotireoidismo congênito, anemia falciforme, hemoglobinopatias, hiperplasia adrenal congênita, fibrose cística, galactosemia, deficiência de biotinidase, toxoplasmose congênita.