Doença autossômica recessiva - trigonocefalia (gene FREM1)

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Se você ainda não sabe o que é um gene, ou tem 
dificuldades para entender sobre ele, este vídeo é para 
você. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A GENÉTICA E A TRIGONOCEFALIA 
 
Agora iremos aprofundar no assunto, e veremos um pouco da 
trigonocefalia com o olhar da genética. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
https://www.youtube.com/watch?v=4RLVDqWTBlU 
Autossômica recessiva 
Uma doença autossômica recessiva é uma doença hereditária causada quando um indivíduo 
possui 2 genes com “defeito” que possuem a doença, um que é dado pelo pai e outro que é 
dado pela mãe. 
Figura 1. Explicação da Herança Autossômica Recessiva. 
https://www.youtube.com/watch?v=4RLVDqWTBlU
 
SE VOCÊ QUISER ENTENDER MELHOR SOBRE ESSE 
ASSUNTO ASSISTA O VÍDEO ABAIXO! 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A trigonocefalia é uma doença autossômica recessiva causada por uma 
mutação heterozigótica no gene FREM1, no cromossoma 9p22. 
 
 
 
 
 
 
 
 
➢ Entendendo o gene FREM1 
 
 
Símbolo Gene: FREM1 
 
Peso Molecular (Da): 
244154 
Locus do Mapa Gene: 
9p22.3 
 
O gene FREM1 tem a função de fornecer 
instruções para a produção de uma proteína 
que está envolvida na formação e organização 
de membranas basais, que são estruturas 
finas semelhantes a folhas que separam e 
suportam células em muitos tecidos. 
Este gene também codifica uma proteína 
da membrana basal que pode desempenhar 
um papel no desenvolvimento craniofacial e 
renal. 
Mutações neste gene também têm sido 
associadas ao nariz bífido com ou sem 
anomalias anorretais e renais. 
 
Figura 2. Ilustração Localização Genética Humana, evidenciando o cromossomo 
9. 
https://www.youtube.com/watch?v=_xK2WC9xgaA 
https://www.youtube.com/watch?v=_xK2WC9xgaA
 
➢ A proteína QBRICK 
 
Função Molecular 
▪ Ligação de carboidratos 
▪ Ligação de íons de metal 
▪ Morfogênese da sutura craniofacial 
 
 
 
 
 
 
 
A proteína do FREM1 faz parte de um grupo de proteínas, incluindo 
proteínas chamadas FRAS1 e FREM2, que interagem durante o desenvolvimento 
embrionário como componentes das membranas basais (Figura 7). 
As membranas basais ajudam a ancorar camadas de células que revestem 
as superfícies e cavidades do corpo (células epiteliais) a outros tecidos 
embrionários, incluindo aqueles que dão origem a tecidos conjuntivos (como pele 
e cartilagem) e os rins. 
A proteína da matriz extracelular desempenha um papel 
na diferenciação epidérmica e é necessária para a adesão 
epidérmica durante o desenvolvimento embrionário. 
Ela foi denominada QBRICK porque contém 12 
repetições: 'Q' significa rainha e é retirado da rainha sendo o 
12º em um naipe de carta de baralho, e 'BRICK' significa a 
unidade de repetição. 
 
Continuando o estudo sobre o Gene FREM1... 
 
Figura 3. Ilustração da proteína QBRICK. 
Processo biológico 
▪ Comunicação celular 
▪ Adesão célula-matriz 
 
https://www.ebi.ac.uk/QuickGO/term/GO:0030246
https://www.ebi.ac.uk/QuickGO/term/GO:0007154
https://www.ebi.ac.uk/QuickGO/term/GO:0007160
 
➢ Informações sobre o Gene FREM1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Função Molecular: 
• Ligação de carboidratos 
• Ligação iônica de metal 
 
Processo Biológico: 
• Comunicação celular; 
• Adesão celular; 
• Adesão célula-matriz; 
• Desenvolvimento de organismos multicelulares; 
• Morfogênese de sutura craniofacial. 
➢ Localização 
Localização genômica do gene: 9p22.3, que é o braço curto (p) do 
cromossomo 9 na posição 22.3. 
 
 
 
 
 
 
Localização Molecular: pares de bases 14.734.666 a 14.911.653 no 
cromossomo 9. 
 
Localização Submolecular: Localiza-se na zona da membrana basal da 
epiderme embrionária e folículos pilosos. 
 
➢ Outros nomes do gene FREM1 
 
BNAR C9orf143 C9orf145 C9orf154 FLJ25461 
 
Proteína de matriz extracelular QBRICK FREM1_HUMAN TILRR 
 
Proteína da matriz extracelular relacionada ao FRAS1 
Figura 4. Ilustração da localização genômica do gene. 
Componente Celular: 
• Região extracelular 
• Membrana basal 
• Componente integral da 
membrana. 
 
Tabela 1. Relacionamento Gene Fenótipo. 
V V 
 
 
O gene FREM1 pode sofrer mutações e 
causar outras doenças, além da trigonocefalia. 
Abaixo veremos alguns estudos que observaram 
este gene presente em pessoas que apresentavam 
outras patologias. 
 
 
Manitoba Oculotrichoanal Syndrome 
Em 8 pacientes de 5 famílias com síndrome de Manitoba oculotrichoanal, 
Slavotinek et al. (2011) identificaram mutações heterozigotas homozigóticas ou 
compostas no gene FREM1. 
Pelo menos duas mutações do gene FREM1 foram identificadas em pessoas 
com síndrome de Manitoba oculotrichoanal. Esta condição envolve várias 
características físicas, afetando particularmente os olhos, cabelo e ânus. As 
mutações excluem material genético do gene FREM1 ou resultam em um sinal 
de parada prematuro que leva a uma proteína FREM1 anormalmente curta, e 
acredita-se que resultem em uma proteína não funcional. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A ausência da proteína FREM1 funcional interfere no seu papel no 
desenvolvimento da membrana basal embrionária e também pode afetar a 
localização, estabilidade ou função das proteínas FRAS1 e FREM2. As 
características da síndrome oculotricanal de Manitoba podem resultar da falha 
dos tecidos embrionários vizinhos em se fundirem adequadamente devido ao 
comprometimento da função de ancoragem das membranas basais (Figura 10). 
 
Figura 5. Imagem de paciente com a síndrome Manitoba oculotrichoanal. 
 
 
Nariz bífido com ou sem anomalias anorretais e renais 
Em membros afetados de 3 famílias consangüíneas com nariz bífido com ou 
sem anomalias anorretais e renais mapeando para o cromossomo 9p23-p22.2, 
incluindo uma família árabe egípcia originalmente relatada por Al-Gazali et al. 
(2002), Alazami et al. (2009) sequenciaram o gene FREM1 e identificaram a 
homozigose para uma deleção de 1-bp e 2 mutações missense, respectivamente. 
A doença é causada por mutações que afetam o gene FREM1. Caracterizada 
pela presença de nariz bífido geralmente associada a agenesia renal e 
malformações anorretais. Um nariz bífido é uma deformidade congênita devido à 
falha dos processos nasais emparelhados em se fundirem a um único órgão da 
linha média durante a gestação precoce (Figura 11). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Síndrome de Marles Greenberg Persaud 
A Síndrome de Marles Greenberg Persaud também é causada por mutações 
que afetam o gene FREM1. Uma condição rara definida por colobomas palpebrais 
(Figura 12), criptoftalmia e anoftalmia/microftalmia, uma linha capilar 
aberrante, uma ponta nasal larga ou bífida e anomalias gastrointestinais, como 
onfalocele e estenose anal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 6. Imagem de uma criança com nariz bífido antes e após processo cirúrgico. 
Figura 7. Imagem apresentando o coloboma palpebral.