Imunologia- Hipersensibilidade do tipo IV

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Hipersensibilidade do tipo IV
Manifestações
Ela pode se manifestar de 3 maneiras diferentes:
A- Através de dermatites de contato 
B- Através da forma tuberculínica 
C- Através da forma granulomatose (mais grave delas)
Características 
A manifestação dos sintomas irá acontecer muito tempo após o contato com o antígeno. Na dermatite de contato, por exemplo, aparece mais de 12 horas após o contato. Nas demais formas aparecem depois de dias. Por isso ela também é chamada de hipersensibilidade tardia. 
→ Sinonimia: tardia, alergias de contato. 
→ Mediadores: LTh2 e Ltc. O desenvolvimento da doença é mediado pela ativação do Lta e LTc que são os fatores principais do desencadeamento das alterações. 
→ Antígenos: podem ser antígenos próprios, de microorganismos, e de agentes químicos ambientais.
→ As lesões teciduais são causadas pela liberação de enzimas lissosomicas dos macrofagos neutrofilos e epsinolips, além disso, a liberação do hidróxido nítrico (ON), peróxido de hidrogênio (H2O2), entre outros.
 Dermatite de Contato 
As lesões são restritas a epiderme, são eritemas causados por reações alérgicas.
Características da manifestação
→ Antígenos comuns: os principais alérgenos podem ser componentes químicos inorgânicos como o Nitro (Ni), Cromo (Cr) e látex.
→ A Intensidade da resposta é proporcional a dose de antígeno por superfície de área atingida, quanto maior essa relação maior a reação de resposta.
→ Sintomas: aparecem a partir de 12 horas, tendo o ápice da manifestação em torno de 48 horas a partir do contato.
→ É uma Manifestação auto limitante porque os queratinócitos da epiderme e os macrófagos secretam prostaglandinas que inibem os LTa de secretar seus componentes. Assim, a própria resposta imune limita/controla a manifestação até ela desaparecer. 
Eventos da manifestação
· Primeiro é necessário entrar em contato com um alérgeno (como uma bijuteria com alto teor de níquel) 
· Os alérgenos se ligam a uma proteína carregadora (ainda bem porque os LT só reconhecem antígenos protéicos, com isso o alérgeno tem que estar ligado a uma proteína)
· As células de Langerhans (no tecido epitelial) reconhecem o antígeno. Acontece a conjugação do epitópo com o MHC-II, e com isso ela expõe o antígeno. Depois disso ela produz Il-1 e TNF-alfa, que causa a degranulação dos mastócitos.  
· As células de langerhans desfaz seus desmossomas →  migram para lâmina basal → migram pro conjuntivo → migram para circulação linfática atingindo o linfonodo mais próximo 
· Dentro do linfonodo às célula apresentam o antígeno pros Lta que ativado produz IL-2 estimulando a sua proliferação. Além disso eles secretam GM-CSF (fator estimulador de colônia) que age recrutando os monócitos e neutrófilos que por sua vez, liberam enzimas que causam danos no tecido. 
· O interferon Gama e TNF também liberados estimulam os queratinócitos a expressar moléculas adesivas para os monócitos e neutrófilos, que vão se fixar no meio da epiderme e liberar suas enzimas causando mais danos teciduais.  
· Posteriormente os próprios queratinócitos vão produzir substâncias que contribuem para a diminuição na ação dos monócitos e neutrófilos para que tudo comece a voltar ao normal, e os sintomas desapareçam.
 Hipersensibilidade Tuberculínica
A lesão ao invés de ficar restrita ao epitélio atinge a derme e a lâmina própria. 
Características da manifestação tuberculina 
→ Forma se edema e endurecimento nos locais afetados devido a liberação de Il-1 e o TNF-alfa no tecido conjuntivo. Essas citocinas são responsáveis por  estimular fibrócitos e fibroblasto a produzirem grande quantidade de fibra colágena do tipo I, causando uma fibrose no tecido conjuntivo afetado. 
→ As lesões apresentam predominantemente infiltradas de linfócitos, monócitos e macrófagos responsáveis por liberar Il-1 e o TNF-alfa no tecido conjuntivo 
→ Os sintomas surgem 48 a 72 horas após o contato com o antígeno (2 a 3 dias)
Eventos da manifestação
Esse tipo de manifestação tuberculínica pode acontecer, por exemplo, quando a pessoa é infectada pelos agentes causadores da leishmaniose, lepra, tuberculose, entre outros. 
· Antígenos solúveis de microorganismo 
· Ativam os LTa de memória que liberam suas citocinas
· Essas citocinas recrutam e ativam os monócitos, linfócitos, macrófagos formando o infiltrado. 
· Acontece a liberação de citocinas dessas células recrutadas, que além de causar lesão na matriz estimulam os fibrócitos a produzirem muita fibra colagens do tipo I, propiciando um endurecimento do local. 
· Essas citocinas também atuam no fígado, fazendo com que ele produza mais proteínas que estimulam o hipotálamo a aumentar a temperatura corporal, causando febre e edema no local.
· Se os antígenos persistirem por muito tempo, a manifestação tuberculínica pode se agravar, se tornando crônica e passando para uma manifestação granulomatose 
Hipersensibilidade Granulomatosa 
É a manifestação mais grave das hipersensibilidades tardias; ela se desenvolve cronicamente. 
Características da manifestação granulomatosa
→ Lesões em diversos tecidos
→ Granuloma são lesões endurecidas no tecido conjuntivo com células epiteliais e células gigantes.
→ Pode ou não haver necrose no centro da lesão 
→ Sempre há fibrose no entorno da lesão  
→ Pode ser ocasionada tanto por infecções bacterianas quanto por elementos químicos. 
→ Esses elementos químicos são fagocitadas pelos macrófagos, porém ele não possui a capacidade de digestão de determinados elementos, como por exemplo, do talco. Causando assim a liberação de citocinas inflamatórias constantes no tecido, formando o granuloma. 
→ Os sintomas surgem de 3 a 4 semanas após o contato com o antígeno. Com isso ele permanece muito tempo no organismo.
Eventos da manifestação 
· A manifestação pode ter início pela exposição prolongada ao antígeno ou pela persistência do antígeno no interior do macrófago (pela deficiência na digestão) 
· O macrófago ativado produz citocinas pró-inflamatórias que atraem os LTa
· Os LTa atraem monócitos que se transformam em macrófagos, alguns destes se desenvolvem em células gigantes. Além disso, surgem também algumas células epitelióides.
· O conjunto desse infiltrado de linfócitos, macrófagos e células gigantes com a liberação de citocinas que produzem fibras colágenas, caracterizam o granuloma.
· Com isso vamos ter no órgão alvo muita fibrose e necrose que causam disfunção tecidual, incapacitando o órgão de funcionar da maneira adequada.
Exemplos de doenças que desencadeiam a hipersensibilidade tardia
Essas doenças podem ser causadas por infecção por bactérias, fungos, vermes, protozoários. As mais conhecidas são:
· Tuberculose (desencadeada por bactérias) 
· Hanseníase (desencadeada por bactérias)
· Leishmaniose (protozoário leishmania)
· Esquistossomose (infecção por vermes)
· Cisticercose  (infecção por vermes)