Agonistas Adrenérgicos e sua Ação

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ADRENÉRGICOS
Os fármacos agonistas do sistema nervoso autônomo simpático são chamados de simpaticomiméticos por seus efeitos finais serem semelhantes a ativação dos receptores adrenérgicos pela norepinefrina, porém podem ser classificados como diretos (atuarem nos receptores α e β), indiretos (promoverem liberação da norepinefrina ou bloqueando suas enzimas de degradação) ou mistos por promoverem ambas ações ao mesmo tempo. Além disso, os fármacos podem ter variada seletividade por um alvo farmacológico e isso pode determinar seu mecanismo de ação por completo, haja vista o tecido influenciar nas respostas promovidas pelos fármacos.
· Atuam na ligação da adrenalina com seus neurotransmissores no SNA Simpático;
SÍNTESE DE NORADRENALINA
· L-tirosina: Precursor metabólico;
· L-tirosina hidroxilase: enzima;
· Converte a L-tirosina em DOPA (específica)
· Etapa de hidroxilação: principal ponto de controle da síntese de Noradrenalina
· Inibida por Noradrenalina: produto final da via biossintética 
· A própria noradrenalina pode inibir a L-tirosina hidroxilase, controlando sua própria síntese;
A tirosina que é o precursor, vai sofrer a ação da tirosina-hidroxilase, inserindo uma hidroxila na estrutura, formando a DOPA, que por sua vez retira o grupo carboxila através da enzima DOPA-descarboxilase, gerando a Dopamina. Ocorre a inserção de um grupo hidroxila no exato lugar onde havia o grupo carboxila por meio da enzima Dopamina beta-hidroxilase, formando assim a Noradrenalina. Na medula suprarrenal ocorre uma metiltransferência através da enzima Feniletanolamina-N-metiltransferase, onde ocorre a adição de um grupo metila na estrutura transformando a noradrenalina em Adrenalina.
ARMAZENAMENTO DA NORADRENALINA
- Ocorre em vesículas neuronais;
- Noradrenalina + ATP que ajuda na sua liberação + Cromogranina A;
- VMAT-2 é quem transporta a noradrenalina do citoplasma neuronal para a vesícula sináptica;
- Reserpina atua como bloqueador/inibidor da entrada de noradrenalina na vesícula;
CAPTURA DAS CATECOLAMINAS
- Mecanismo de inativação do neurotransmissor
Tipo 1: Ocorre no neurônio pré-sináptico por meio do NET (transportador de norepinefrina) e DAT (transpordador de dopamina) dependende de Na+ e são inibidos pela cocaína. Transportadores de alta afinidade (DA>NE>EP)
Tipo 2: Ocorre no extraneuronal pelo transporte de noradrenalina por OCT3 da fenda sináptica para o tecido e reduz os níveis de noradrenalina na fenda. Transportador de baixa afinidade (EP>NE>DA) e é inibido por corticosterona e isocianinas.
DEGRADAÇÃO DAS CATECOLAMINAS
Monoamino-oxidase (MAO)
- Intracelular: ligada à superfície da mitocôndria;
- Terminação nervosa adrenérgica / Fígado / Epitélio intestinal
- Converte as catecolaminas em seus aldeídos correspondentes: A noradrenalina capturada pela MAO é transformada em Aldeído de noradrenalina e serve de substrato para que a desidrogenase aldeídica leve-a à forma de DOMA (ácido diidroximandélico) e perde totalmente a sua ação. 
PRÉ-SINÁPTICO
Catecol-O-Metiltransferase (COMT)
- Metilação da hidroxila (– OH ) dos grupamentos catecol 
- Ocorre em tecidos neuronais e não neuronais;
- Atua sobre substratos com grupos catecois-catecolaminas e produtos desaminados (ex: DOMA);
- Age mais na periferia (citosol);
PÓS-SINÁPTICO
LIBERAÇÃO DE NORADRENALINA
Após um impulso nervoso ela é liberada na fenda sináptica e possui diversas formas de ação. Nos receptores pós-sinápticos (α1, β1 ou β2) ou pré-sinápticos (α2 e β2), neste último caso, o receptor α2 inibe a enzima adenilato ciclase, inibindo o AMPc, impedindo a entrada de cálcio e a saída de noradrenalina. Já no receptor β2 pré-sináptico, estimula a liberação de mais noradrenalina. 
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
α1: Musculatura de vasos, brônquios, útero, bexiga e íris (Contração) e TGI (relaxamento)
α2: Promove a redução da liberação da noradrenalina 
β1: Coração (aumenta DC, força de contração e FC)
β2: Musculatura de vasos, brônquios, útero, bexiga, vias seminais, ciliar e TGI (relaxamento)
β3: Encontrado nos adipócitos (Lipólise)
	AÇÃO DIRETA
	Catecolaminas endógenas α e β
	Adrenalina, Noradrenalina e Dopamina
	Agonistas β-adrenérgicos
	Isoproterenol (Não seletivo)
Dobutamina (Seletivo B1)
Salbutamol, Fenoterol, Terbutalina, Formoterol e Salmeterol (Seletivos B2)
	Agonistas α1-adrenérgicos
	Metoxamina, Fenilefrina, Mefentermina, Metaraminol, Amidefrina
	Agonistas α2-adrenérgicos
	Clonidina,Xilacina, Metildopa, Guanfacina, Guanabenz , Rilmenidina
	Agonistas α1 e α2
	Nafazolina, tetrahidrozolina, oximetazolina, xilometazolina
	AÇÃO INDIRETA
	AÇÃO MISTA
	Tiramina (aumenta a liberação de NA)
Cocaína (bloqueia a recaptação de NA)
Inibidores da MAO/COMT: Pargilina e Entacapone
	Anfetamina, Metanfetamina, Metilfenidato, Mazindol, 
 Pemolina, Efedrina, Seudoefedrina, Fenilpropanolamina
	CATECOLAMINAS
	FÁRMACO
	ATIVIDADE ORAL
	DURAÇÃO 
	USO CLÍNICO
	AÇÃO
	
Epinefrina/Adrenalina
	
Não
	
Minutos
	Anafilaxia
Glaucoma
Asma
Vasoconstrição
RCP
Choque
	
↑FC
↑PA
Broncodilatação
+ Glicogenólise
	
Norepinefrina/Noradrenalina
	
Não
	
Minutos
	Produzir vasoconstrição em hipotensão
RCP
Choque
	↑FC
↑PA
Vasoconstrição
	
Isoproterenol/Isoprenalina
	
Pobre
	
Minutos
	Asma
Bloqueio A-V (Raro)
	Taquicardia
Vasodilatação
Broncodilatação
↓ motilidade GI
	
Dopamina
	
Não
	
Minutos
	Choque 
Insuficiência Cardíaca Crônica
	Inibe Na+ e ↑diurese
↑FC
Vasoconstrição e ↑PA
	
Dobutamina
	
Não
	
Minutos
	Choque
Insuficiência Cardíaca Crônica
	Efeito inotrópico (+) intenso
	NÃO CATECOLAMINAS
	FÁRMACO
	ATIVIDADE ORAL
	DURAÇÃO 
	USO CLÍNICO
	
Anfetaminas
	
Sim
	
Horas
	Toxicidade por barbitúricos
Narcolepsia
Obesidade
	
Efedrinas
	
Sim
	
Horas
	Asma (raro)
Incontinência urinária
Produzir vasoconstrição em hipotensão
Descongestivo
	Fenilefrina
Metoxamina
	
Pobre
	
Horas
	Causar midríase
Vasoconstrição
Descongestionamento
	Albuterol
Metaproterenol
Terbutalina
	
Sim
	
Horas
	
Asma
	Oximetazolina
Xilometazolina
	Sim
	Horas
	Produzir descongestionamento nasal
	Cocaína
	Não
	Minutos a horas
	Produzir vasoconstrição 
Anestesia local
Efeito Inotrópico
(+) ↑ força de contração do coração e Ca2+ intracelular do miocárdio
(-) ↓ força de contração do coração e débito cardíaco