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1. FISIOLOGIA RENAL: 1. Introdução à Fisiologia Renal: • Funções dos Rins na Homeostasia: o Excreção de produtos indesejáveis do metabolismo, substâncias químicas estranhas, drogas e metabólitos hormonais (ex.: Uréia, creatinina, ácido úrico, bilirrubina); o Regulação do equilíbrio de água e eletrólitos; o Regulação da pressão arterial ➔ A longo prazo, pela excreção variável de sódio e água, e, a curto prazo, pela liberação de substâncias vasoativas, como a renina; o Regulação da produção de eritrócitos ➔ Através da liberação de eritropoetina em situações de hipóxia; o Regulação da produção de Vitamina D3 (calcitriol) ➔ O calcitriol é importante na absorção de cálcio pelo trato gastrointestinal e pela deposição de cálcio nos ossos; o Gliconeogênese ➔ Sintetizam glicose a partir de aminoácidos e outros precursores, com capacidade equivalente à capacidade hepática. • Anatomia Fisiológica dos Rins: Uretcr---1 Blactler-- --+- u1e11ra----.:::W Figura 1 r: Y) Renal C} anery Ureter Mnorcáyx MaJorcalyx - ------Nephron (eriaigod] Papilla AenaJ conex Aanal me<lula Aenal pei\/lS Renal pyrarnd ~sule K~ney O rim é um órgão abdominal retroperitoneal, que pesa cerca de 150g e é circundado por uma cápsula fibrosa resistente que protege as delicadas estruturas internas. Através de seu hilo, recebe seu suprimento sangüíneo, seu suprimento nervoso, e sai um ureter, que carreia a urina formada no rim para a bexiga. Internamente, o rim é dividido em duas regiões: Córtex, região mais externa; Medula, região mais interna. A medula é repleta de pirâmides renais, que terminam nas papilas, que, por sua vez, se projetam para a pelve renal. A urina segue de cada papila para os cálices menores, daí para os cál ices maiores, e, finalmente, a partir da pelve, chegam ao ureter. Elementos contráteis da parede da pelve e ureter propelem a urina para a bexiga, onde esta é armazenada até ser eliminada pela micção. - Árvore Sangüínea Renal: Artéria Renal - Artérias Segmentares - Artérias lnterlobares - Artérias Arqueadas - Artérias lnterlobulares - Arteríolas Aferentes ..,, Capilarização - Capilares Glomerulares ➔ Filtração Coa/escência - Arteríolas Eferentes Capilarização - Capilares Peritubulares ➔ Reabsorção e Secreção Coalescência - Veias lnterlobulares - Veias Arqueadas - Veias lnterlobares - Veias Segmentares Veia Renal - Néfron: Proximal tubule Cortex \ Distal tubule __..,.---connecting tubule ~ -----Bowman·s capsute Macula densa _ _ ....., loop oi Henle: Thick segmeot oi ascending limb-~-" Thin segment ol-- ascending limb Deseend1ng hmb - Figura 2 - Cortical collecting tubule Medulla -Medullary collecllng tubule - Cotlecting ooct O néfron é a unidade funcional do rim, capaz de formar urina. Cada néfron contém uma rede de capilares que formam o glomérulo, envolvido pela Cápsula de Bowman. O líquido filtrado pelos glomérulos cai na Cápsula de Bowman e daí segue pelo túbulo contornado proximal, alça de Henle (segmentos descendente e ascendente), túbulo contornado distal, túbulo conector, túbulo coletor, e, finalmente dueto coletor, que coalesce com outros duetos coletores e se esvazia nas papilas renais. No final do segmento espesso do ramo ascendente, encontra-se uma placa na parede do túbulo, conhecida como mácula densa, em íntimo contato com a arteríola aferente. Néfron Cortical: Possui o glomérulo localizado na zona cortical externa, e possui uma alça de Henle curta, com pequena porção medular. Envolvido por extensa malha de capilares peritubulares. Néfron Justamedular: Possui o glomérulo localizado no córtex interno, bem próximo à medula renal, e longa alça de Henle, que mergulha profundamente na medula. As longas arteríolas eferentes ramificam-se nos vasa recta, que acompanham paralelamente a alça de Henle, retornam ao córtex, e esvaziam-se nas veias corticais. )( CD t:: o u lnterlobar artery-- .- CD 2 ~ 8 ~ ... CD e E vein 1----, Collecbng-------''-- duct Duct of-____;; _ ____;__ Belllnl Figura 3 • Processo de Formação da Urina: Excreção = Filtração - Reabsorção+ Secreção Filtração: Processo pelo qual grande quantidade de líquido, praticamente sem proteínas, é filtrado dos capilares glomerulares para o interior da Cápsula de Bowman. Reabsorção: Processo pelo qual a maior parte do filtrado é reabsorvido seletivamente para os capilares peritubulares. Essa reabsorção pode ser feita por duas vias distintas: Via Transcelular, que envolve a reabsorção pela célula tubular e posterior difusão para o interstício; Via Paracelular, que envolve uma passagem direta do lúmen tubular para o interstício, através das junções oclusivas localizadas entre as células tubulares. Secreção: Processo pelo qual moléculas não filtradas são eliminadas na urina, a partir dos capilares peritu bulares. Glomerular capdlanes Afferent artenole Bowman's -----''--- capsule 4 n Efferent arterlole Unnary excretion 1 Flltration 2. Reabsorption 3. Secrehon 4. Excretion Peritubular captllanes Renal vein Excrebon = Flltratlon - Reabsorpt1on + Secretlon Figura 4 Assim, a excreção de determinada substância depende dos três mecanismos apresentados, de maneira que diferentes substâncias possuem diferentes mecanismos de excreção. Pela observação da fig. 5, podemos definir quatro tipos de substâncias quanto a suas propriedades de excreção renal: Substância A: A substância filtrada é totalmente eliminada, não havendo reabsorção ou secreção. Ex.: Creatinina Substância B: A substância fi ltrada é reabsorvida parcialmente. Ex.: Eletrólitos (Na+, cr, K+) Substância C: A substância filtrada é reabsorvida totalmente pelos túbulos renais para o interstício, e, daí, para os capilares peritubulares. Ex.: Glicose e Aminoácidos Substância D: A substância filtrada é totalmente eliminada, e quantidades adicionais são secretadas dos capilares peritubulares para os túbulos renais. Ex.: Ácidos e Bases Orgânicas A. F1ltratlon only Substance A Urine C. Filtration, complete reabsorpt,on Substance e Unne Figura 5 2. Filtração Glomerular: B. Flltratlon, parual reabsorption Substance B Urine D. Flltration, secretlon Urine • Estrutura da Membrana Capilar Glomerular: A membrana capi lar glomerular é formada por três camadas principais: o Endotélio Capilar: Apresenta grandes fenestrações, o que expl ica a alta taxa de filtração. Embora apresente fenestrações, as células endoteliais são ricamente envolvidas por cargas fixas negativas que evitam a filtração de proteínas plasmáticas; o Membrana Basal: Formada por colágeno e proteoglicanos, também apresenta carga negativa, o que dificulta a passagem de proteínas; o Camada de Célu las Epiteliais (Podócitos): Camada de célul as epiteliais que revestem descontínuamente a superfície externa do glomérulo. São separados por lacunas, as fendas de fi ltração, que permitem a passagem do filtrado glomerular. Obs.: Todas as três camadas da membrana capilar glomerular apresentam cargas negativas, que restringem a filtração de proteínas plasmáticas. • Filtrabi lidade de Solutos: As propriedades de carga e tamanho das fenestrações determinam graus diferentes de filtrabilidade dos solutos. Dois fatores são particularmente importantes: seu tamanho (peso molecular) e sua carga. Substância Peso Molecular Filtrabilidade Água 18 1,0 Sódio (Na') 23 1,0 Glicose 180 1,0 lnulina 5500 1,0 Mioglobina 17000 0,75 Albumina 69000 0,005 Pela observação da tabela acima, que relaciona o peso molecular de determinada substância com sua filtrabilidade, concluímos que a filtrabil idade dos solutos é inversamente proporcional ao seu peso molecular. Na tabela, as substâncias sódio, glicose e inulina apresentam filtra bilida de de 1,0, o que significa dizer que são tão filtráveis quanto a água, e, portanto, sua concentraçãono filtrado glomerular é igual à concentração plasmática. Moléculas progressivamente maiores, como a mioglobina e a albumina, apresentam menor filtrabi lidade, sendo a filtrabilidade da albumina insignificante. 1.0 ~º·ª :s 10.6 o .:: 0.4 êií êi a: 0.2 Potycationíc dextran - Neutral dextran - Polyan1or11c dextran o~-....... -----====------.....:::=-...-- 'ª 22 26 30 34 38 42 Effective molecular radlus (A) Figura 6 O tamanho molecular não é o único fator que determina a filtrabilidade de uma substância. Um bom exemplo disso é a albumina, que apresenta um diâmetro molecular de apenas 6 nm. Como os poros da membrana capilar apresentam cerca de 8 nm de diâmetro, era de se esperar que a albumina tivesse uma considerável filtrabilidade, mas isso não ocorre. A retenção de albumina deve-se a sua carga negativa, que sofre repulsão eletrostática pelas cargas negativas da membrana capi lar. O inverso ocorre com moléculas carregadas positivamente, que são atraídas eletrostaticamente, e apresentam, portanto, maior filtrabilidade. Observe, na fig. 6, o efeito do tamanho e da carga elétrica da dextrana em sua filtrabilidade. • Composição do Filtrado Glomerular: Sabendo que a membrana capilar é relativamente impermeável às proteínas, mas muito permeável aos eletrólitos, sais e moléculas orgânicas. Podemos caracterizar um filtrado glomerular com concentrações destas substâncias permeáveis semelhantes às concentrações plasmáticas, e a ausência quase que total de proteínas no filtrado. Obs.: O Cálcio (Ca+2) e os ácidos graxos, por serem parcialmente ligados a proteínas plasmáticas, não apresentam concentração no filtrado semelhante à concentração no plasma. • Taxa de Fi ltração Glomerular (TFG): A taxa de filtração glomerular é determinada pelo equilíbrio das forças hidrostáticas e coloidosmóticas, agindo através da membrana capilar, e pelo coeficiente de filtração capilar (K1), uma constante determinada pela permeabilidade da membrana capilar e sua área de superfície. TFG = K1 x Pressão Líquida de Filtração Onde TFG é a taxa de filtração glomerular, K1 é o coeficiente de filtração capilar, e a pressão líqu ida de filtração é a resultante das forças hidrostáticas e coloidosmóticas que agem na membrana capilar. Outro conceito importante quanto à filtração é a fração de filtração, que é a razão entre a TFG e o fluxo plasmático renal. Como a TFG normal é de 20% do fluxo sangüíneo, a fração de filtração normal é de 0,2. Fração de Filtração = TFG / Fluxo Plasmático Renal - Influência do Coeficiente de Filtração (K1): Através da equação K1 = TFG / Pressão líquida de filtração, podemos estimar o valor do K1 glomerular, que, admitindo uma pressão líquida de filtração de 10 mmHg, é de aproximadamente 12,5 ml/min/mmHg de pressão de fi ltração. O K1, na verdade, é um valor numérico influenciado pela condutividade hidráulica e a área de superfície dos capilares glomerulares, sendo seu valor 400x maior que o valor do K1 de outros sistemas capilares. Este alto K1 contribui para a alta taxa de filtração de líquidos pelo glomérulo. Embora alterações do K1 influenciem muito a TFG, as propriedades hidráulicas glomerulares não podem ser alteradas constantemente, e, portanto, não fornecem um mecanismo de controle da TFG. A importância médica do K1 deve-se a algumas doenças que reduzem o número de capilares glomerulares funcionantes ou aumentam a espessura da membrana capilar, o que reduz, respectivamente, a área de superfície de filtração e sua condutividade hidráulica. Exemplos de doenças crônicas que causam tal quadro são: hipertensão crônica e diabetes melito. - Valores Estimados Normais da Pressão Líquida de Filtração: Aflerent artenole Net filtration pressure (10 mm Hg) Figura 7 = Glomerular collold osmotle t Bowman's capsul'e pressure (18 mm Hg) Glomerular Bowman's hydrostatlc capsule pressure pressure (60 mm Hg) (18 mm Hg) Forças Favoráveis à Filtração (mmHg) Pressão hidrostática glomerular Pressão coloidosmótica na cápsula de Bowman .....-- Forças que se opõem à Filtração (mmHg) Pressão hidrostática na cápsula de Bowman (P81 Eflerent artenole Glomerular onootlc pressure (32 mm Hg) 1 60 1 o 1 18 Pressão coloidosmótica nos capilares glomerulares 1 32 Pressão líquida de filtração = 60 - 18 - 32 = + 10 mmHg - Influência das Forças Hidrostáticas e Coloidosmóticas: Pressão hidrostática na Cápsula de Bowman {P8 = 18 mmHg): A pressão hidrostática na cápsula de Bowman atua contra a filtração glomerular, sendo assim, um aumento dessa pressão diminui a taxa de fi ltração glomerular. Alterações na P8 não são um mecanismo de regulação da TFG, mas são particularmente importantes em certas condições patológicas, como a obstrução do trato urinário, que tende ao acúmulo de urina, e ao aumento da P8, o que diminui a TFG. Pressão Coloidosmótica Capilar (rrc = 32 mmHg): A rrc é determinada pela concentração plasmática de proteínas. Como durante a filtração a concentração de proteínas no capilar aumenta, pois 20% do plasma é normalmente filtrado, a pressão coloidosmótica capilar tende a aumentar da extremidade aferente ( :28 mmHg) para a extremidade eferente (:36 mmHg), assumindo um valor numérico médio de = 32 mmHg. Assim, dois fatores tendem a influenciar a pressão coloidosmótica capilar: a pressão coloidosmótica no plasma arterial, e a fração de filtração. i Pressão Coloidosmótica do Plasma Arterial ➔ i Pressão Coloidosmótica Capilar ➔ .J, TFG i TFG / .J, Fluxo Plasmático Renal ➔ i Fração de Filtração ➔ i Pressão Coíloidosmótica Capilar ➔ .J, TFG Pressão Hidrostática Glomerular (Pc = 60 mmHg): A PG é a forma de controle primário da TFG. Como é a única força efetiva a favor da filtração glomerular, um aumento na PG causa um aumento na TFG, e uma queda na PG causa uma queda na TFG. Três são as variáveis fisiológicas que regulam a pressão hidrostática glomerular: pressão arterial, resistência arteriolar aferente, e resistência arteriolar eferente. i Pressão Arterial ➔ t PG ➔ t TFG (Mecanismos regulatórios atenuam este efeito) i Resistência Arteriolar Aferente ➔ .J, Pc ➔ -i TFG i Resistência Arteriolar Eferente (Efeito Bifásico) o f Moderado ➔ f PG ➔ t TFG o t Grave➔ -i PG ➔ .J, TFG Entendendo o efeito bifásico do f Resistência Arte rio/ar Eferente: Observe a fig. 8, que relaciona três variáveis: TFG, resistência arteriolar eferente e fluxo sangüíneo renal. Figura 8 150 0-1------.--""'T""--r---- o 1 2 3 4 Eflerent arterlolar reslstance (X normal) 2000 J o 1400 i '.s° 800 :! i a: 200 Note que, a partir do valor normal de resistência arteriolar eferente convencionado como 1, um aumento na resistência arteriolar eferente aumenta a taxa de filtração glomerular, por aumentar a PG, e diminui o fluxo sangüíneo renal. A TFG atinge seu valor máximo em um valor próximo a l,7x o normal. A partir daí, tende a cair, pois, como o fluxo sangüíneo renal diminui, a fração de filtração aumenta, e, conseqüentemente, a pressão coloidosmótica do capilar também aumenta. Mas, mesmo assim, a TFG permanece maior que a TFG normal, até atingir um valor de resistência arteriolar eferente igual a 3x o normal, quando o aumento na pressão coloidosmótica do capilar torna-se maior que o aumento na pressão hidrostática glomerular. A partir daí, a resistência arteriolar eferente crescente causa uma diminuição efetiva na taxa de filtração glomerular. • Controle Fisiológico da Filtração Glomerular e Fluxo Sangüíneo Renal: - Auto-regulação da TFG e fluxo sangüíneo renal: 1600 3: ~ 1200 '0-g.5 -1 800 ~E ·-e 400 GI a: o Figura 9 - Renal blood flow - Glomerular liltration rate 50 100 150 Arterial pressure (mm Hg) 200 Os rins apresentam mecanismos auto- regulatórios que tendem a manter constantes a TFG e o fluxo sangüíneo renal. A eficiência da auto-regulação renal é demonstrada na fig.9. Note que uma grande alteração da pressão arterial dentro da faixa entre 75 e 160 mmHg não causa grandes alterações na TFG e no fluxo sangüíneo renal. Tal mecanismo regulatório é importante pois, se a TFG acompanhasse o aumento na pressão arterial, haveria uma rápida depleção do volume sangüíneo, visto que um aumento de 25% na TFG seria suficiente para aumentar a quantidade de urina excretada por dia de 1,5 litros para inacreditáveis 46,5 litros, sendo um aumento de mais de 30x. São dois os mecanismos fisiológicos que limitam o aumento da TFG: a auto-regulação miogênica, e o balanço tubuloglomerular. Mecanismo Miogênico: O mecanismo miogênico renal é semelhante ao encontrado em outros vasos do corpo. Este mecanismo previne que aumentos na pressão arterial causem grandes aumentos na TFG. O aumento na pressão causa estiramento de canais de Ca+2 mecanossensíveis, o que permite um maior influxo de Ca+2 na célula muscular lisa, que se contrai com maior vigor, causando vasoconstrição arteriolar, o que diminui o fluxo sangüíneo e, conseqüentemente, a TFG. t Pressão Arterial ➔ t Estiramento ➔ t Influxo de Ca+2 ➔ t Contração da Musculatura Lisa ➔ Vasoconstrição ➔ .J.. Fluxo Sangüíneo ➔ Mantém a TFG constante Smooth muscle fiber Figura 10 i:s ~ Macula densa / Distal tubule Glomerular epithelium Juxtaglomerular celts 'aasement membrane Afferent arteriole Balanço Tubuloglomerular: Mecanismo de feedback que relaciona as mudanças na concentração de NaCI na mácula densa com o controle da resistência arteriolar renal. Esse feedback busca assegurar um fornecimento relativamente constante de NaCI ao túbulo distal, prevenindo grandes mudanças na excreção renal. O mecanismo de feedback atua sobre a arteríola aferente e sobre a arteríola eferente, apresentando efeitos contrários. É gerado em uma estrutura especializada chamada aparelho justaglomerular, formado por células da mácula densa, localizada no início do túbulo contornado distal, e células justaglomerulares nas paredes arteriolares aferentes e eferentes. Vide fig. 10. A baixa TFG diminui o fluxo do filtrado na alça de Henle, o que aumenta a reabsorção de NaCI no ramo ascendente da alça de Henle. Assim, a concentração de NaCI na mácula densa diminui, o que desencadeia a vasodilatação da arteríola aferente, aumentando a TFG, e a liberação de renina, que, através da alça renina-angiotensina, causa vasoconstrição da arteríola eferente, também causando aumento na TFG, por aumentar a pressão hidrostática glomerular. Vide fig. 11. t Arte11al pressure t 0 ___________ ._ l Glomerular hydrostatlc T pressure 0 ~----- .. t t GFA t t Proximal NaCI ~ .. _"" r l Macula densa T NaCI Figura 11 ♦ Aenln t ♦ Anglo1ensln li t t Efferent arterlolar reslstance Afferent + art.erlolar - - resislance - Controle Extrínseco da TFG e fluxo sangüíneo renal: A estimulação simpática leve ou moderada tem pouca influência no fluxo sangüíneo renal e na TFG. Mas uma forte ativação simpática pode produzir constrição das arteríolas renais, e, conseqüentemente, diminuir o fluxo sangüíneo renal e a TFG. O controle hormonal pode ser entendido pela análise da tabela abaixo: Hormônio ou Autacóide Efeito na TFG Norepinefrina ,J, Epinefrina -l, Endotelina ,J, Angiotensina li ~ (previne .J..) Óxido Nítrico (NO) i Prostagladinas i A angiotensina li é um hormônio particularmente importante na regulação da filtração glomerular por provocar a constrição das arteríolas eferentes. Em circunstâncias associadas à diminuição da pressão arterial ou baixa volemia, que tendem a diminuir a TFG, a angiotensina li encontra-se em maior concentração. A angiotensina li provoca constrição das arteríolas eferentes, aumentando a pressão hidrostática glomerular, e, conseqüentemente, a TFG, prevenindo, assim, uma queda na TFG. A constrição das arteríolas eferentes, induzida pela angiotensina li, aumenta a reabsorção tubular de sódio e água, o que ajuda a restaurar o volume e a pressão sangüínea. 3. Reabsorção e Secreção Tubulares: • Mecanismos Básicos de Reabsorção e Secreção Tubulares: Transporte Ativo Primário: O transporte ativo primário é promovido por proteínas transportadoras que utilizam a energia proveniente da hidrólise do ATP para mover solutos contra um gradiente de concentração. Esses transportadores incluem: Na+K+ ATPase; W ATPase; H+K+ ATPase; ca+2 ATPase. Sistema transportador particularmente importante é o transporte ativo primaria, que promove a reabsorção de íons sódio a partir do lúmen tubular, como explicitado pela fig. 12. Peritubular capillary ◄ lnterstltial llu1d Figura 12 Tubular ep,thehal cells Tubular lumen -------Na ~-1.---. Na - ,, ~---; ~ TP) K (-3 mv) I\~ K• (- 70 mV) / 1ight junct,on \ Brush border 1 7Basal (lumlnal channel membrane) Basement lntercellular space membrane Observe que esse mecanismo envolve duas etapas. A primeira é a difusão de sódio, facilitada ou não, da região de maior concentração para a região de menor concentração, ou seja, do lúmen tubular para as células tubulares, via transcelular, ou diretamente para o interstício, via paracelu lar, e, a partir daí, para os capilares peritubulares. Você deve estar se perguntando onde está o envolvimento da Na+K+ ATPase. A Na+K+ ATPase, presente na membrana basolateral, mantém a célula com uma baixa concentração de Na+ e alta concentração de K+, estabelecendo um gradiente de concentração e um gradiente elétrico, por determinar um potencial de membrana de -70 mV, que facilitam a reabsorção do Na+. Resumindo: ~dbbpe~~ ffiitl1t#rirm4,,J?Ii=lefif:(W:üfl membrana basolateral (mo ____ pressões hidrostática e coloidosmótica) Transporte Ativo Secundário: No transporte ativo secundário, uma substância é movida a favor do seu gradiente eletroquímico, liberando energia para o transporte de outra substância contra seu gradiente eletroquímico. Observe a fig. 13. Note que, para manter o transporte ativo secundário funcionante, a Na+K+ ATPase precisa manter a concentração de Na+ baixa dentro da célula, bombeando Na+ ativamente pela membrana basolateral. Esse mecanismo de transporte promove a reabsorção de glicose e aminoácidos, por exemplo. lnterstítlal fluld Tubular cells Co•transport ◄--- Glucose X Na+ - 70mV K+ • - - - Amlno aclds Figura 13 Tubular lumen -T'\ Glucose ~ Na .. ~ Na+ _,1._)_ Amlno aclds Pinocitose: O processo de pinocitose promove a reabsorção de proteínas no túbulo proximal, proteínas estas que aderem à borda em escova das células tubulares, são internalizadas e digeridas em aminoácidos. Trata-se de um tipo de transporte ativo por envolver gasto de energia. Mecanismo Passivo de Reabsorção de Água: A água é reabsorvida por uma força osmótica, que causa sua difusão do meio de menor concentração de soluto (lúmen tubular) para o meio de maior concentração de soluto (interstício), e daí para os capilares peritubulares. O transporte de soluto, como explicitado anteriormente, do lúmen tubular para o interstício renal cria um gradiente que favorece a reabsorção de água. A reabsorção de água pode ser por via transcelular ou por via paracelular, através das junções oclusivas, que são relat ivamente permeáveis a , , (N + c1· K+ e +2 M +2) agua e pequenos 1ons a , , , a , g . Mecanismo Passivo de Reabsorção de cr e Uréia: A reabsorção de Na+ para o interstício causa um gradiente elétrico, que facilita a reabsorção passiva de cr pela via paracelular, de modo a manter o equi líbrio elétrico. A reabsorção de água também tende a concentrar íons ci- no lúmen, o que também facilita sua reabsorção, por criar um gradiente de concentração. Da mesma maneira, a uréia é parcialmente reabsorvida por aumentar sua concentração luminal devido à reabsorção de água. Podemos conclu ir que nenhum mecanismo de reabsorção é totalmente passivo, vist oque t odos os mecanismos di tos passivos estão acoplados e dependent es da reabsorção ativa de Na+. Secreção Ativa Primária: Algumas substâncias, como o H+, podem ser secretadas diretamente no lúmen pela ação de bombas, que utili zam a energia liberada pela quebra do ATP em AD P para bombear soluto contra seu grad iente eletroquím ico. Secreção Ativa Secundária: Na secreção ativa secundária, a secreção de determinada substância contra seu gradiente eletroquímico est á acoplada a uma reabsorção de outra substância a favor de seu gradiente eletroquímico (contratransporte). O principal exemplo é o apresentado na fig. 14, que mostra a secreção de H+ acoplada à reabsorção de Na+. Na• -70mV K• Hn Na Counter-transport Figura 14 • Reabsorção e Secreção ao longo dos Túbulos Renais: - Túbulo Contornado Proximal: Características Gerais: o Células tubulares com metabolismo elevado e um grande número de mitocôndrias ➔ Energia para o transporte ativo de solutos; o Borda em escova na membrana apical (microvilos) ➔ Reabsorção tubular; o Junções oclusivas permeáveis à água e pequenos íons. Membrana Apical: o (o-t ransportadores de Na+/Glicose, Na+/AA ➔ Reabsorção de glicose, aminoácidos e Na+; o Contratransportadores de Na+/ W ➔ Reabsorvem Na+ e secretam H\ o Difusão de CO2 do lúmen t ubular para as célu las tubulares ➔ Formação de H+ (secretado = 80- 90%) e HCO3. (reabsorvido= 80-90%); o Secreção de ácidos e bases orgânicos (sais bi liares, oxalato, urato, catecolaminas), drogas e fármacos. Membrana Basolateral: o Na+K+ ATPase ➔ Mant er o gradiente eletroquímico de Na+ e K\ o Canais de Gl i cose ➔ Difusão facilit ada de Glicose para o interstício; o Canais de Aminoácidos ➔ Difusão facil itada de aminoácidos para o interstício. Via Paracelular: o Reabsorção passiva de Na+, K+, cr e água ➔ Permeabilidade relativa das junções oclusivas. Balanço Geral: Reabsorção de toda a glicose e aminoácidos; 80-90% do HCO3- fi ltrado; e 65% do Na+, K+, cr e água. Além de 80-90% da secreção de H+, e secreção de ácidos e bases orgânicas. 650,o Figura 15 , HC03 , K , ucose, am,no aods ds,bases Observe na fig. 16, que não há alteração na osmolaridade no túbulo proximal, caracterizando a ocorrência de uma reabsorção isosmótica. A reabsorção ativa de solutos torna o interstício concentrado, assim, como as junções oclusivas são permeáveis à água, ocorre difusão de água do lúmen tubular para o interstício, estabelecendo um equilíbrio eletroquímico entre o líquido tubular e o interstício, e, por isso, mantendo a osmolaridade do líquido tubular. As substâncias HCO3-, glicose e aminoácidos são mais reabsorvidos do que a água, e, por isso, possuem sua concentração diminuída no líquido tubular. As substâncias creatinina e uréia, por sua vez, são menos reabsorvidas, ou não reabsorvidas, do que a água, e por isso t êm sua concentração aumentada. 5.0 Creatlnine ___ _ e 2.0 o -.:= ., ... Urea CI e 1.0 e _._-~-----------r------ ,---- e o 0.5 " Na Osmolality m E .,, 0.2 ., õ. -:2 0.1 i ... .., "5 D 0.05 ~ lucose 0.01 --------------- 0 20 40 60 80 100 % Total proximal tubule length Figura 16 - Segmento Descendente Fino da Alça de Henle: Características Gerais: o Altamente permeável à água ➔ Reabsorção de 20% da água filtrada; o Impermeável a solutos ➔ Concentração do líquido tubular. Thin descend1ng loop of Henle Figura 17 - Segmento Ascendente Fino da Alça de Henle: Características Gerais: o Praticamente impermeável à água; o Pouco permeável a solutos. - Segmento Ascendente Espesso da Alça de Henle: Características Gerais: o Células tubulares com metabolismo elevado e um grande número de mitocôndrias ➔ Energia para o transporte ativo de solutos; o Borda em escova na membrana apical (microvilos) ➔ Reabsorção tubular; o Praticamente impermeável à água ➔ líquido tubular torna-se hiposmótico (diluído). Figura 18 Membrana Apical: Th1ck ascending loop oi Henle o Co-transportadores de Na+/K+/20- ➔ Reabsorção de Na+, K+ e cr; o Canais de Na+➔ Entrada passiva de Na\ o Canais de K+ ➔ Efluxo de K+, mantendo a concentração intracelular; o Contratransportadores de Na+/ W ➔ Reabsorvem Na+ e secretam H\ o Difusão de CO2 do lúmen tubular para as células tubula res ➔ Formação de H+ (secretado = 10%) e HCO3- (reabsorvido = 10%); o Reabsorção de considerável quantidade de Ca+2 e Mg+2. Membrana Basolateral: o Na+K+ ATPase ➔ Manter o gradiente eletroquímico de Na+ e K\ o Canais de Potássio (K+) ➔ Difusão faci litada de K+ para o interstício; o Canais de Cloreto (Cr) ➔ Difusão facilitada de cr para o interstício. Via Paracelular: o Não há transporte paracelular ➔ Junções Oclusivas praticamente impermeáveis à água e pequenos íons. Balanço Geral: Reabsorção de = 25% das cargas filtradas de Na+, K+ e cr; = 10% do HC03- filtrado; e grande quantidade de ca+2 e Mg+2• Além de 10% da excreção de H+. Renal lnterstrt,el fluld Tubular cells Tubular tumen (~mV) Paracellular Na . K• ◄-------------------------- Mg- ca d1ffusi0n ' ~ a• p K ◄------e, K • , ' , ' , ' , ' , ' • ( ) Na• H ~ ◄--------' '----------► Loop dlurotlcs • Furosemlde • Ethacrynlc acld • Bumetanlde Figura 19 - Túbulo Distal Inicial: Características Gerais: o Células tubulares com metabolismo elevado e um grande número de mitocôndrias ➔ Energia para o transporte ativo de solutos; o Borda em escova na membrana apical (microvilos) ➔ Reabsorção tubular; o Praticamente impermeável à água ➔ Líquido tubular torna-se hiposmótico (diluído); o Apresenta a Mácula Densa ➔ Parte do aparelho j ustaglomeru lar. Figura 20 Membrana Apical: o Co-transportadores de Na+/ cr ➔ Reabsorção de Na+ e cr; o Reabsorção de Ca+2 e Mg+2• Membrana Basolateral: o Na+K+ ATPase ➔ Manter o gradiente eletroquímico de Na+ e K\ o Canais de Cloreto (cr) ➔ Difusão facilitada de cr para o interstício. Renal lnterstitial flu1d ◄------c1 - Figura 21 Via Paracelular: Tubular cells Tubular lumen ( 10mV) Th1az.ide d1uretlcs. o Não há transporte paracelular ➔ Junções Oclusivas praticamente impermeáveis à água e pequenos íons. Balanço Geral: Reabsorção de Na+, cr, ca+2, Mg+2• A taxa de reabsorção de NaCI é importante na regulação da TFG pelo aparelho justaglomerular. - Túbulo Distal Final e Túbulo Coletor Cortical: A partir do túbulo distal final, a reabsorção e secreção tubular entram em seus trechos reguláveis por hormônios. O túbulo distal final e túbulo coletor cortical são caracterizados pela presença de dois tipos celulares com propriedades e funções distintas: as células principais e as células intercaladas. Células Principais: o Membrana Luminal ➔ Canais de Na+ e K+ ➔ Permitem o influxo de Na• e o efluxo de K\ o Membrana Basolateral ➔ Na+K+ ATPase ➔ Manter o gradiente eletroquímico de Na+ e K\ o Reabsorvem Na+ e c1-, e secretam K\ o São susceptíveis à ação da Aldosterona. De maneira que, em situações de baixa concentração de Na+ e/ou alta concentração de K+, a aldosterona estimula a reabsorção de Na+ e secreção de K+. E, em situações de alta concentração de Na+ e/ou baixa concentração de K+, os baixos níveis de aldosterona diminuem a reabsorção de Na+ e secreção de K+, aumentando, assim, a eliminação de Na+ pela urina e diminuindo a eliminação de K+; o Em ausência de ADH, são praticamente impermeáveis à água, mas, em presença de ADH, tornam-se permeáveis à água, pela exibição de aquaporinas na membrana luminal. Aeoal ,nterst1bol fluid Tubular cells Aldosterone antagonlsts • Spironolactono • Eplerenone Figura 22 Células Intercaladas: Tubular lumen (-50mV) _.------Na ) Na· channel blockers • Amilorido • Trlamterene o Secretam avidamente H+, mesmo contra um gradiente de concent ração de 1000 para 1, por uma H+ ATPase; o Reabsorvem Hco3• e K+. BalançoGeral: Reabsorção de NaCI e secreção de Cl- (dependente de aldosterona); reabsorção de água (dependente de ADH); e secreção de W com reabsorção de HC03•• As células intercaladas também podem reabsorver K+. Figura 23 Late distal tubule Pnoopal Na•. CI and collect~ng tubule cells ú ~ ~ H)H,O - lntercalated oells HC03 - Dueto Coletor Medular: Características Gerais: o Células tubulares com metabolismo baixo e um pequeno número de mitocôndrias; o A permeabilidade do dueto coletor medular à água depende do nível de ADH. Com níveis elevados de ADH, a água é reabsorvida avidamente para dentro da célula tubular, e daí para o interstício medular, reduzindo, dessa forma, o volume de urina e concentrando a maioria dos solutos na urina. Com níveis baixos, as células são relativamente impermeáveis; o É permeável à uréia, que é parcialmente reabsorvida, o que contribui para elevar a osmolaridade do interstício local. O aumento no ADH também aumenta a reabsorção de uréia, visto que esta se torna mais concentrada no líquido tubular; o Secreta avidamente H+, mesmo contra um gradiente de concentração de 1000 para 1, por uma H+ ATPase e difunde-se mais facilmente para o interstício; o Reabsorve HC03• paralelamente à secreção de H+; o Reabsorve Na+ e cr por mecanismos semelhantes aos do túbulo coletor cortical, também dependente de aldosterona. Figura 24 Meclulla,y collecbng duct C\ ~~ _...l _,,,o"-l 'tl,p \7" . _J Urea ) • Hco .J • Regulação da Reabsorção e Secreção Tubulares: - Mecanismo Intrínseco de Controle da Reabsorção e Secreção Tubulares: É a capacidade de aumento na taxa de reabsorção em resposta a um aumento na taxa de filtração glomerular. O aument o na taxa de reabsorção é particularmente importante no túbulo proximal, evitando uma sobrecarga dos segmentos tubulares distais. Trata-se de uma linha de defesa complementar ao feedback tubuloglomerular, e independe de ação hormonal. O aumento na reabsorção em resposta ao aumento da TFG deve-se a alterações nas forças hidrostáticas e coloidosmóticas entre os capilares peritubulares e o interstício. Observe, na fig. 25, os valores normais das forças hidrostáticas e coloidosmóticas, que determinam uma pressão líquida de reabsorção de +10 mmHg. Pentubular capillary lnterstltlal fluld r==-== .,._ pi! 6mmHg PC ~ 13 mm Hg Tubular cetls rtc ~ ;::,Hg 32 mm Hg I :~! .. ~ H20 ◄---- 10 mmHg Na• B Net reabsorptlon pressure .,.,) Figura 25 Tubular lumen ◄----Hp ◄----Na t TFG ➔ t Fração de filtração ➔ t Concentração no plasma capilar ➔ t Pressão coloidosmótica capilar (n,) ➔ t Reabsorção capilar peritubular Outros fatores, como os apresentados na tabela abaixo, podem influenciar na reabsorção capilar peritubular. A equação acima ajuda a entender as mudanças na reabsorção. W •H4i~mmw lfflmj :m Fffi' influenciar a Reabsorção Capilar l f pc ➔ -!- Reabsorção • -!- Ra ➔ f pc • -!- Re ➔ f pc • i Pressão Art e ria l ➔ i Pc i 1Tc ➔ i Reabsorção • i 1ta (Pressão Coloidosmótica do Plasma) ➔ i 1fc • i Fração de Filtração ➔ i 1fc i Kr ➔ i Reabsorção - Mecanismo Extrínseco de Controle da Reabsorção e Secreção Tubulares: Observe a tabela abaixo, que resume os principais hormônios que regulam a reabsorção e secreção tubulares: Cmi;:mmm r:, . ml Aldosterona i Reabsorção de NaCI e ág ua; i Secreção de K+ Angiotensina li i Reabsorção de NaCI e água; i Secreção de H+ j ADH i Reabsorção de água Peptídio Natriurético Paratormônio (PTH) Aldosterona: .J, Reabsorção de NaCI .J, Reabsorção de Rea bsorção de Ca •2 Fatores que regulam a liberação de aldosterona: i o t Concentração de K+ no LEC ➔ Aumenta amplamente a secreção de aldosterona; o i Níveis de angiotensina li (Hipovolemia e hipotensão arterial) ➔ Aumenta amplamente a secreção de aldosterona; o t Concentração de Na+ ➔ Diminui sensivelmente a secreção de aldosterona; o ACTH liberado pela hipófise -► Aumenta sensivelmente a secreção de aldosterona. Ações da aldosterona: o t Reabsorção de Na+ ➔ Retém Na•; o t Secreção de K+ ➔Elimina K+; o t Reabsorção de água ➔ Equilíbrio Osmótico; o t Reabsorção de cr ➔ Equilíbrio elétrico; o t Secreção de H+ ➔ Elimina H+. Conseqüências: o t Volemia e da Pressão Arterial ➔ Sem alterar a osmolaridade; o -1, Concentração de K+ no LEC ➔ Hipocalemia; o -1, Concentração de H+ no LEC ➔ Alcalose (leve). A aldosterona, hormônio cortical da adrenal, aumenta a reabsorção de NaCI e, conseqüentemente, a reabsorção osmótica de água, e aumenta a secreção de K+, atuando nas células principais do túbulo coletor cortical e no dueto coletor medular. Atua também nas células intercaladas, aumentando a secreção de H+, e, conseqüentemente, provocando leve alcalose. Esse hormônio estimula a atividade da Na+K+ ATPase na membrana basolateral, mantendo uma alta concentração de K+ e uma baixa concentração de Na• dentro da célula, permitindo a reabsorção de Na• e secreção de K+ pela membrana apical, que se torna mais permeável a esses íons em presença de aldosterona. A reabsorção de Na+ diminui sua excreção urinária, mas sua concentração no líquido extracelular pouco se altera, visto que sua reabsorção é acompanhada pela reabsorção osmótica de água. Portanto, é ineficiente em aumentar a osmolaridade do líquido extracelular, mas é muito eficiente em aumentar o volume sangüíneo e a pressão arterial. Uver Secretes angiotensinogen Blood Figura26 Kidneys Secrete renin * Renln Uma deficiência em aldosterona, como na Síndrome de Addison, provoca perda acentuada de Na+ e água na urina, e acúmulo de K+, hipercalemia. No outro extremo, um excesso de aldosterona, como na Síndrome de Conn, promove retenção de Na+ e depleção de K+, hipocalemia. t Adivity "' renal aympad,elic ,_ Figura 27 l Merill l)f-- OiNcteflecl .,, ..... relch t Plama engiolenain D t Pluma oldoae,a• t Sociun ,eabeo,p!ion ' Sod,..,., e,c,creôon l GFR,wN<h-- l lowtomacula.,_ , N.Ocoowt11alioi1 inmll<llÁadonsa Angiotensina li: É formada em resposta à hipotensão arterial, causada pelo baixo volume de sangue circulante e baixa pressão arterial. Causa três efeitos principais, que visam restabelecer o volume adequado dos compartimentos de líquidos corporais: 1 Converting 1 1 enzyme 1 I __ ----' 0 Adrenal cortex Secretes aldosterone o Estimula amplamente a secreção de aldosterona (efeito explicado anteriormente); o Estimula diretamente a reabsorção de Na+ e secreção de H+, por estimular a atividade da Na+K+ ATPase na membrana basolateral e estimular um trocador de Na+/W na membrana apical, e conseqüente reabsorção de cr e água; o Contrai as arteríolas eferentes: Contrai as arteríolas eferentes -! Fluxo Sangüíneo Renal i Reabsorção Tubular i Fração de filtração ADH (Vasopressina): É liberado pela neurohipófise. Atua aumentando a permeabilidade à água dos epitélios do túbulo contornado distal, túbulo coletor e dueto coletor. Apresenta, portanto, papel fundamental no controle do grau de diluição da urina. O ADH é fundamental no controle da osmolaridade dos líquidos corporais, que será explicado posteriormente nesse resumo. Vide fig. 28. ADH ➔ Receptor V2 ➔ Ativa a Adenilato Ciclase ➔ t AMPc ➔ Ativa PKA ➔ Deslocamento de aquaporinas para a membrana luminal ➔ t Reabsorção de água ➔ ..1, Diurese l Plasma volume + Venous, ■rial, and arterial preal.Sel Reflexes medaaed by c.aldovucular beroreceptor, Pogrior pjtuita,y t V~S9in , ecreíon t Plasma vlllq)l'eain Collectina ducts t Tl.bAar penneebility to~O ◊ t ~o reabso,ption Figura 28 t Plasma volume C• diec &Iria t Distension t ANFz etion t PlurnaANF Anerioa.. Kidneya TubulN + Naraab9orption Aftarant <llation; elferant constriction ◊ t GFR t Sociurn excretion Figura 29 Peptídio Natriurético Atrial (ANF): Secretado por células dos átrios cardíacosem função da distensão atrial causada pela expansão do volume sangüíneo. Atua inibindo a reabsorção de NaCI e água, principalmente nos duetos coletores, aumentando, assim, a excreção urinária, o que auxilia o retorno do volume sangüíneo a valores normais. Vide fig. 29. Paratormônio (PTH): Produzido nas paratireóides, esse hormônio aumenta a calcemia, por aumentar a reabsorção de Ca+2 nos túbulos renais. Também atua inibindo a reabsorção de po4-3 e estimulando a reabsorção de Mf2• Vide fig. 30. t Vitamln D3 ~ activation t Intestinal Ca• reabsorptlon Figura30 t Renal Ca" t Ca .. release reabsolpllon from bones - Mecanismos de Natriurese e Diurese Pressóricas: Um aumento no líquido extracelular aumenta o retorno venoso, aumentando o débito cardíaco e a pressão arterial. Com o aumento da pressão arterial temos uma maior perfusão renal, e, conseqüentemente, menor produção de renina e decorrente disto, menor formação de angiotensina li e liberação de aldosterona. Logo, ocorre menor estimulação à reabsorção de Na+ pelos túbulos renais. Além disto, o líquido tubular passa mais rápido pelo néfron, o que também diminui a reabsorção de Na+. E este é o mecanismo de natriurese pressórica. Devido a menor reabsorção de Na+, ocorre uma maior perda de água na urina, causando a diurese pressórica. 4. Regulação da Osmolaridade: A vasopressina (ADH) é o hormônio responsável pelo controle da osmolaridade e a concentração de Na+ plasmáticas. A vasopressina aumenta a reabsorção de água independentemente da reabsorção de soluto. Em resposta à elevada osmolaridade do líquido extracelular, a hipófise libera o ADH, que aumenta a permeabilidade dos túbulos distais e duetos coletores à água, pela exibição de aquaporinas na membrana luminal. Assim, ocorre uma diminuição no volume urinário, que não afeta a excreção renal de solutos. Quando o LEC encontra-se hiposmótico, a hipófise diminui a liberação de ADH, diminuindo a permeabilidade dos túbulos distais e duetos coletores à água, o que resulta no aumento da diurese, com eliminação de urina mais diluída. Observe, na fig. 31, os efeitos da ingestão de 1 litro de água sobre a osmolaridade, o fluxo urinário e a excreção urinária de soluto, e note que não houve grande variação na quantidade de soluto excretado. Drink 1.0 L H20 ?:- 800 t il 400 ii o- o s • --- 6 • .5 4 8g •E 2 e- "C ::, o S _ 1.2 ~CC 1 - i i J 0.6 ..1-........ -------- -ê • E :) - o ---.,--....--"""'T"-r--""T"""~-~- 60 120 180 Time (minutes) Figura 31 - Excreção de uma urina diluída: NaCI H2O e/ l 300 , 300 400 600 Figura 32 1 400 NaCI ~ 600 NaCI 1: e/ 100 400 70 600 50 l l t 5 ü t Túbulo proximal {Osmolaridade = 300 mOsm/L): Reabsorção isosmótica (água e solutos são reabsorvidos em proporções equivalentes). Ramo descendente da alça de Henle (Osmolaridade = 600-1200 mOsm/L): Conforme o líquido descende pela alça de Henle, a medula renal hiperosmótica e a permeabilidade do epitélio à água promovem reabsorção de água, atingindo a mesma osmolaridade do interstício, concentrando o líquido tubular. Ramo ascendente da alça de Henle (Osmolaridade = 100 mOsm/L): Conforme o líquido ascende pela alça de Henle, ocorre reabsorção ávida de sódio, potássio e cloreto, e, como o epitélio é praticamente impermeável à água, o líquido tubular torna-se cada vez mais hiposmótico (diluído). Note que, até então, a urina encontra-se diluída a 100 mOsm/L, e não houve atuação do ADH. Túbulo distal e Duetos coletores {Osmolaridade = 50 mOsm/L): Ocorre reabsorção adicional de NaCI, e, na ausência de ADH, não ocorre reabsorção de água, o que torna o líquido tubular ainda mais diluído. - Excreção de uma urina concentrada: Figura 33 NaCI H2O Urea _ , , , / 'Á300 V , ,, 300 NaCI t 600 600 H20 NaCI 100 / e/ 300 600 600 , NaC"' ),· .#' H20 ,kÇ),• H20 Nac 1.k J,· Urea .k 1200 l2QO 1200 1200 l Para a formação de uma urina concentrada são necessários um alto nível de ADH, que aumenta a permeabildade dos túbulos distais, e duetos coletores à água, e uma alta osmolaridade do interstício medular renal, que gera o gradiente osmótico de reabsorção de água. Túbulo distal e Duetos coletores (Osmolaridade = 1200 mOsm/L): Em presença de ADH, ocorre intensa reabsorção de água, o que pode concentrar a urina até 1200 mOsm/ L, osmolaridade do interstício medular. - Mecanismo de contracorrente e hiperosmolaridade intersticial renal: O mecanismo de contracorrente depende da disposição anatômica peculiar das alças de Henle e dos vasa recta, e da alta concentração de solutos da medula renal. Os principais fatores que contribuem para o aumento da concentração de solutos na medula renal são: o Co-transporte 1-sódio/2-cloreto/1-potássio no ramo ascendente espesso da alça de Henle; o Transporte ativo de íons (Na+ e Cr) dos duetos coletores para o interstício medular; o Difusão facilitada de uréia dos duetos coletores para o interstício medular; o Difusão de pequena quantidade de água dos duetos coletores para o interstício medular, em menor proporção que a reabsorção de solutos. Geração de um interstício medular renal hiperosmótico: ~ 300 300 300 ~ 300 ~ 00 0300 0 300 300 300 400~ 00 300 300 300 300 400~ 00 300 300 300 300 400 200 ~ '--- 300 200 ~ 300 300 , 200 ~ - - + © 400 400 200 0 300 400 200 --+ 400 400 200 400 400 400 ---► 400 400 200 400 400 400 / ~ 300 ~:g: 300 150 --+ © 300 © 350 350 150 --+ 400 500~ 300 500 500 -- -► 300 400 500 300 500 500 300 300 300 100 0 700 ---------• Repeat Steps 4-6 700 500 1000 1000 800 1200 1200 ,ooo Figura 34 -1- Admite-se que o líquido tubular apresenta concentração osmótica de 300 mOsm/L; -2- Bombeamento ativo de soluto do lúmen tubular para o interstício medular, no ramo ascendente da alça de Henle, estabelece um gradiente osmótico de 200 mOsm/L; -3- A concentração do interstício medular provoca osmose de água do lúmen tubular para o interstício medular no ramo descendente da alça de Henle, concentrando também o líquido tubular. O interstício não se torna mais diluído, pois a água é rapidamente reabsorvida pelos vasa recta; -4- O líquido tubular no ramo descendente da alça de Henle assume a mesma osmolaridade que a intersticial; -5- Mais soluto é bombeado no ramo ascendente da alça de Henle, tornando o líquido tubular mais diluído e o interstício mais concentrado, e restabelecendo gradiente osmótico de 200 mOsm/L; -6- O líquido tubular no ramo descendente da alça de Henle assume a mesma osmolaridade que a intersticial; -7- Depois de repetidos ciclos de concentração do interstício medular, estabelece-se uma concentração hiperosmótica intersticial crescente da reg1ao justaglomerular para a região mais profunda da medula. Essa concentração hiperosmótica é de vital importância para a formação de uma urina concentrada. Contribuição da uréia para geração de um interstício medular hiperosmótico: r-- ~~ remalntng 1 / - .,.,~ (t Urea 4.5 ........ Urea 4.5•~ , ... ---- ----... , \1 :_J ' 1 1 I • 1 1 Cortex ) 7 , -- 50%~ajr----~1 r------- : , ~ · 30 , 30 ' ( Outer ~O◄-- i : : meduHa 1·5 1 1 ' L . ------ - - --- - ... •· - - - - -- , - --- - - - -· urea._ __ _ ,' ~ u ~.. ..,: , 1 : • ------ ~ --.... . lnner 1 1 • 1 300 J300 medulla 1 1 1 1 1 \ , ~ , ' , ~ .. ' \ ,., .. , - _... ~,, '{ ... _... -500- ,,' 550 , ....._ urea __ ..... 1 ... ___________ I 1,m,.,.,91 Figura35 A uréia contribui com cerca de 40-50% da osmolaridade do interstício da medula renal quando o rim está formando uma urina maximamente concent rada. A uréia é passivamente reabsorvida dos duetos coletores medulares para o interstício. O gradiente osmótico de uréia, que permite a difusão, é estabelecido pelo aumento da concentração do líquido tubular durante a reabsorção de água nos túbulos coletores corticais, em presença de ADH. Assim, quando o líquido tubularchega aos duetos coletores medulares, a uréia é reabsorvida passivamente. Essa difusão é facilitada por transportadores de uréia, que são ativados em presença de ADH. Mesmo com a reabsorção, a concentração de uréia no líquido tubular continua alta, e grande quantidade de uréia é excretada na urina. Seguindo o mesmo raciocínio, quando há um excesso de água no corpo e baixos níveis de ADH, os duetos coletores medulares têm uma permeabilidade muito baixa à água e uréia, havendo maior excreção de uréia pela urina. Observe, na fig. 35, o mecanismo de recirculação da uréia . Note que a uréia reabsorvida nos duetos coletores medulares ajuda a manter a alta osmolaridade do interstício medular renal, contribuindo com cerca de 550 mOsm/L, totalizando incríveis 1200 mOsm/L de osmolaridade. A uréia reabsorvida recircula de volta ao líquido tubular na alça de Henle. Importância dos vasa recta na manutenção da hiperosmolaridade do interstício renal: lnterstitial fluid 300 , • ---375....__ 350. _.,,, 475 .. ....... ~ --- 450 425 --- ....__ 625 . - _.,. .. -· __ .,,. ___ 600 ....___ 325 - 575. ---;- n5 Descending - • - • ..,_ _ - - - - - Ascending limb of ---750 ....__ limb of vasa recta 725 • _ _.,. 925 vasa recta - ...... 900 .. -- 875 .,,..,-- ....__1075 ... ... , .,..,, ... -~ -- 1050 1025.,,..,-- ----1200 ... .. .. ..... 1200 1200 Figura 36 -- • H20 -Solutes (mainly Na• andCr) Os vasa recta são responsáveis pelo mecanismo de troca por contracorrente, como explicitado pela fig. 36. À medida que o sangue desce na medula em direção às papilas, ele se torna progressivamente mais concentrado, em parte pelo ganho de solutos a partir do interstício, em parte pela perda de água para o interstício. Chegando às porções mais profundas da medula, o sangue apresenta osmolaridade de, até, 1200 mOsm/L, semelhante àquela do interstício medular. Ao ascender, o processo inverso ocorre, e o sangue torna-se progressivamente menos concentrado pela entrada de água e saída de solutos nos vasa recta. O formato em U dos vasa recta minimizam a perda de soluto do interstício, mas não geram hiperosmolaridade. A hiperfiltração ocorre normalmente, e é através dela que ocorre a reabsorção de água e solutos provenientes do lúmen tubular. Os vasa recta, portanto, apenas retiram do interstício a quantidade de soluto reabsorvida a partir dos túbulos renais, sem alterar a hiperosmolaridade intersticial medular. 5. Regulação do Equilíbrio Ácido-Base: A regulação do equilíbrio ácido-base é de vital importância para a manutenção da homeostase. Esse equilíbrio é feito a partir da regulação precisa da concentração de W nos líquidos corporais. Sua importância deve-se ao fato de que todos os sistemas de enzimas do corpo serem influenciadas pela concentração de W. De maneira que, sutis mudanças na concentração de H+ são suficientes para alterar praticamente todas as funções celulares corporais. É costume expressar a concentração de H+ em uma escala logarítmica, usando unidades de pH. Observe, na tabela abaixo, os valores de pH e [H+) normais para os diversos compartimentos líquidos corporais: Compartimento Concentração de H+ pH (mEq/L) Líquido Extracelular Sangue arterial 4,0 X 10-, 7,40 Sangue venoso 4,5 X 10-, 7,35 Líquido Intersticial 4,0 X 10-5 7,40 Líquido Intracelular 1 X 10-3 a 4 X 10-5 6,0 a 7,4 Urina 3 x 1o·L a 1 x 10·> 4,5 a 8,0 HCI gástrico 160 0,8 Obs.: Note que o sangue venoso é levemente mais ácido que o sangue arterial. Essa maior acidez deve-se às quantidades extras de CO2, presentes no sangue venoso, que formam H2CO3, que se dissocia liberando H•. As duas alterações primárias que podem ocorrer com a [H+] são: o Alcalose: Remoção excessiva de H+ dos líquidos corporais; o Acidose: Adição excessiva de H+ nos líquidos corporais. Para evitar essas alterações, o organismo dispõe de mecanismos de controle, que compõem três linhas de defesa contra alterações no equilíbrio ácido-base. São eles: o Sistemas de tamponamento; o Controle Respiratório; o Controle Renal. Os sistemas-tampão, primeira linha de defesa, agem em uma fração de segundo para minimizar alterações, sem eliminar ou acrescentar íons H+ ao corpo. A segunda linha de defesa, o controle respiratório, age em questão de minutos eliminando o CO2 em excesso (acidose), ou retendo o CO2 (alcalose). Como esses mecanismos não eliminam o excesso de ácido ou de base, uma terceira linha de defesa, o controle renal, que compõe uma resposta mais lenta, completa a compensação e reestabiliza o equilíbrio ácido-base, quando em condições normais de funcionamento. • Tamponamento Sangüíneo: - Funcionamento de um tampão: O tampão é formado por um par conjugado: um ácido fraco e sua base conjugada. pKa = logKa = -logKa Pelo exemplo, quando a [H+] aumenta, o equilíbrio é deslocado para a esquerda, consumindo o H+ em excesso, e, conseqüentemente, mantendo o pH. Quando a [H+] diminui, o equilíbrio é deslocado para a direita, maior quantidade de ácido fraco dissocia-se, liberando W para manter o pH inalterada. A eficiência de um tampão depende de sua faixa de tamponamento, que é de ± 1 unidade em relação ao seu pKa, e sua concentração na solução. Ex.: Um tampão de ácido fraco, com pKa = 6,8, tem uma faixa de tamponamento entre 5,8 - 7,8 de pH sangüíneo. Os principais tampões biológicos do líquido extracelular, em ordem de importância, são: tampão de bicarbonato, tampão de fosfato e o tampão de proteínas. Princípio lsoídrico: Todos os tampões em uma solução comum estão em equilíbrio com a mesma concentração de H+, logo, sempre que houver uma mudança na [H+] do LEC, o equilíbrio de todos os sistemas-tampão mudam concomitantemente. - Sistema-tampão do Fosfato: O sistema-tampão do fosfato não é tão importante como tampão do LEC, mas apresenta particular importância no tamponamento do líquido tubular renal e do líquido intracelular. Os elementos do sistema-tampão são: H2PO4- (ácido fraco) e HPO4- 2 (base conjugada). H2PO4- ~ H+ + HPO4- 2 pK=6,8 Com o acréscimo de um ácido forte, ocorre aumento na concentração de H♦, o que desloca a reação para a esquerda buscando manter constante a [Hl Com o acréscimo de uma base forte, ocorre consumo de W e sua conseqüente queda, o que desloca a reação para a direita, havendo maior dissociação do H2PO4-, e maior liberação de H+, mantendo o pH. A pouca eficiência desse sistema-tampão no LEC não se deve a sua faixa de tamponamento, que é relativamente próxima do pH fisiológico de 7,4, mas deve-se a sua baixa concentração no LEC. - Tamponamento Protéico: As proteínas podem atuar como tampões, mas sua importância maior está no tamponamento intracelular, onde se encontra em maior concentração. Proteínas séricas com relativa importância no tamponamento sangüíneo são a albumina e a hemoglobina, que apresentam resíduos de histidina, com atividade tampão. Outro fator que contribui para a atividade protéica no tamponamento intracelular é seu pK bem próxima de 7,4. - Sistema-tampão do Bicarbonato: O sistema-tampão do bicarbonato tem duas propriedades peculiares que tornam sua operação diferente dos tampões típicos: o ácido do sistema- tampão bicarbonato é o COz; e, por se tratar de uma substância volátil, ele pode ser eliminado rapidamente do corpo, alterando as propriedades do tampão. O resultado disso é que, como veremos a seguir, algumas regras de sistemas-tampão fechados não se aplicam ao tampão do bicarbonato, que é um sistema-tampão aberto. O sistema-tampão do bicarbonato é o principal tampão sangüíneo e a chave para o entendimento do equilíbrio ácido-base, portanto iremos estudá-lo em maiores detalhes. O tampão é formado da seguinte maneira: carbonic .mhydrase C02 + H20 ===~ H2C03 == HCo:l - + H+ pK= 6,1 Funcionamento do tampão: Note, pela equação do equilíbrio, que a adição de um ácido forte, que aumente a [H+], deslocao equilíbrio para a esquerda, no sentido de formação de CO2. O CO2 em excesso estimula a respiração, eliminando-o do LEC. A adição de uma base forte consome H', deslocando o equilíbrio para a direita, no sentido de formação de H' e HCO3-. O resultado, portanto, é uma tendência de os níveis de CO2 no sangue diminuírem, o que diminui a taxa de expiração de CO2. O aumento do Hco3· é compensado pelo aumento de sua excreção renal. Assim, o sistema-tampão depende do controle respiratório e renal para manter o equilíbrio ácido- base. Eficiência do tampão: Sendo a [CO2] proporcional a sua pressão parcial, e admitindo-se um coeficiente de solubilidade de 0,03, a equação de Henderson-Hasselbach para esse sistema-tampão torna-se: pH = pK + log [base conjugada]/[ácido fraco] ,j, o i i N 25 jcO - (.) ~ 'O ~ ~ i 50 'O .0 .. -n-o e o e., - N i :% 75 100 Figura 37 pH = 6,1 + log [HCO3"]/[CO2] J, pH = 6,1 + log [HCO3")/0,03.pCO2 4 5 6 7 8 pH 100 õ t E 75 15 -e -o -: 1 1 • "i solº -~-o e! 25 j t " .. • A. o Observe a fig. 37, que mostra a Curva de titulação do sistema-tampão do bicarbonato. Note que o pH fisiológico de 7,4 está fora da faixa de tamponamento desse sistema-tampão (5,1-7,1). Logo, teoricamente, o sistema-tampão do bicarbonato deveria ser ineficiente em manter o pH próximo da normalidade. Isso seria verdade se o sistema-tampão do bicarbonato fosse fechado, mas trata-se de um sist ema aberto, que permite a eliminação do CO2 e do HCO3- em excesso, respectivamente pelos pulmões e rins, o que aumenta a eficiência do tampão, e permite que ele opere eficientemente mesmo fora de sua faixa de tamponamento. Assim, a adição de um ácido forte, causa a formação de um ácido fraco pelo sistema-tampão, o CO21 que é rapidamente eliminado pela respiração, mantendo a razão [base conjugada]/[ácido fraco] da equação de Henderson-Hasselbach mais alta do que o esperado, prevenindo a acidose, e permitindo o funcionamento do tampão bem próximo de sua capacidade máxima . Se a respiração não for capaz de fazer esse ajuste, pCO2 muda muito e o sistema bicarbonato seria relativamente ineficiente, em concordância com o comportamento previsto pelo equilíbrio químico. • Controle Respiratório: A segunda linha de defesa contra distúrbios acidobásicos é o controle da concentração de CO2 no LEC pelos pulmões. Um aumento na freqüência respiratória, pelo bulbo, aumenta a eliminação de CO 21 reduzindo a concentração de H+, e prevenindo a ocorrência de acidose. Em contrapartida, a menor ventilação aumenta o CO2, elevando a [H+) no LEC, e prevenindo a alcalose. Hipoventilação ➔ t CO2 ➔ t H2CO3 ➔ t H' ➔ .,1, pH Hiperventilação ➔ J.. CO2 ➔ J.. H2CO3 ➔ J.. H+ ➔ t pH Mudanças na pCO2 são causadas pelo metabolismo tecidual, com aumento ou queda na produção de CO2, ou na produção de W. Quimiorreceptores detectam alterações na pressão parcial de CO2 e na concentração de H', alterando a freqüência respiratória. t pCO2 / t [H+] ➔ Sinais aferente ao Bulbo ➔ Sinais eferentes ➔ Hiperventilação (t FR) J. pCO2 / J.. [H+] ➔ Sinais aferente ao Bulbo ➔ Sinais eferentes ➔ Hipoventilação (J..FR) A fig. 38 mostra o efeito do pH sangüíneo sobre a taxa de ventilação alveolar. O gráfico comprova que, em situações de acidose a freqüência respiratória aumenta, buscando eliminar CO2, e em situações de alcalose a freqüência respiratória diminui, buscando reter CO2• Note que, em valores altos de pH, a alteração na freqüência cardíaca é bem menor do que nos valores baixos de pH. Assim, a compensação respiratória é mais efetiva em prevenir a acidose. Essa limitação, na queda da freqüência respiratória em situações de alcalose, é um mecanismo de segurança contra a hipóxia, visto que, com a diminuição da freqüência respiratória, diminui também a p02, o que poderia ser danoso ao organismo. j 4 ..s 3 e ~ .9 2 i 1 1 l! e o;--,-----r--,--"'T""-----~ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 pH o1 arterial blood Figura 38 O controle respiratório, assim como o tamponamento, não retorna a [H+) perfeitamente de volta ao normal. A compensação total só é possível com a eliminação do excesso de ácido ou excesso de base pelos rins. • Controle Renal: Os rins compõem a terceira linha de defesa contra o desequilíbrio acidobásico. Eles controlam o equilíbrio ácido-base ao excretar urina ácida ou básica. A excreção de urina ácida reduz a quantidade de ácido no LEC, enquanto a excreção de urina básica remove base do LEC. O mecanismo global pelo qual os rins excretam urina ácida depende da quantidade de HC03. filtrada e não reabsorvida, e da quantidade de H+ secretada no lúmen tubular. Se for excretado mais H+ do que HC03·, haverá uma perda líquida de ácido do LEC. Se for excretado mais HC03- do que H+, haverá uma perda líquida de base. A produção de bases pelo metabolismo normal é menor do que a produção de ácidos, logo, normalmente, a urina excretada é ácida, como mecanismo para evitar acidose metabólica. Sob condições normais, quase todo o bicarbonato filtrado é reabsorvido dos túbulos. Na alcalose, os rins não conseguem reabsorver todo o bicarbonato filtrado, aumentando, assim, a excreção de bicarbonato. Como o HC03• normalmente tampona o W no LEC, essa perda de bicarbonato significa o mesmo que acrescentar W ao LEC. Logo, a [W) é elevada e retorna aos níveis normais. Na acidose, os rins não excretam HC03• na urina, mas reabsorvem todo o bicarbonato filtrado e produzem novo bicarbonato, que é acrescentado ao LEC, o que reduz a [H1 para os níveis normais. Logo, são três os mecanismos renais que regulam a [H+] no LEC: o Secreção de W; o Reabsorção de HC03·; o Produção de novo HC03·. - Secreção de H+ e Reabsorção de HCo3·: A secreção de H+ e Reabsorção de HC03- ocorrem praticamente em todas as partes dos túbulos renais, exceto nos ramos descendente e ascendente finos da alça de Henle. Para cada HCo3• reabsorvido um W precisa ser secretado, havendo um~ interdependência dos processos. Cerca de 80-90% da reabsorção de HC03. e secreção de H+ ocorre no túbulo proximal. No ramo ascendente espesso da alça de Henle, outros 10% do bicarbonato filtrado são reabsorvidos, e o restante da reabsorção se dá no túbulo distal e duetos coletores. Observe, na fig. 39, o mecanismo celular de secreção de H+ e reabsorção de HC03·, que ocorre no túbulo proximal, ramo ascendente espesso da alça de Henle, e início do túbulo distal. Por esse mecanismo o t , / H e secretado por transporte ativo secundário propiciado pelo influxo de Na• a favor de se~ gradiente, que é mantido pela Na•K+ ATPase da membrana basolateral. O H+ reage com o HC03-, formando o H2C03, que rapidamente dissocia-se em C02 e H20, O C02 difunde-se para o interior da célula, onde reage com água, pela ação da enzima anidrase carbônica, formando H2C03, que se ioniza em HC03·, que é reabsorvido pelos capilares peritubulares, e W, que é secretado no lúmen tubular. Note que o HC03- apenas sofreu uma "reciclagem", ou seja, não se trata de um novo bicarbonato. Portanto, esse mecanismo não gera novo bicarbonato, apenas reabsorve o filtrado. Observe, também, que o H+ secretado reage com o HC03- e forma água. Logo, esse mecanismo não resulta na secreção líquida de W. Nos túbulos distais e duetos coletores, há um transporte ativo primário, através de uma H+ ATPase I que usa energia proveniente da quebra do ATP para bombear o H• contra seu gradiente eletroquímico. Esse mecanismo ocorre nas células intercaladas. Observe, na fig. 40, o mecanismo de secreção ativa primária de H+. O C02 reage com água, pela ação da anidrase carbônica, formando H+ e HC03·. O HCo3· é reabsorvido pelos capilares peritubulares, e o H+ é secretado por uma ATPase. Note que o transporte do HC03. para o líquido intersticial é feito por um trocador que permite o influxo de cloreto na célula. Esse mecanismo é particularmente importante para a formaçãode uma urina muito ácida. Renal lnterst1tlal ftuid Tubular cens Tubular lumen 1·+ HC 1 0 3- ~ Na· n Na' K•~ H· ◄-------· HC03- + H' ' co ------► i:·~~~ T' 2 ◄------ · Figura 39 Renal interstitial fluid a·---□-► ◄- - --- C02 ◄----------- -C02 + HzO Tubular cells Tubular lumen c,- HCo,- + H· --------►Ct- • 8 H2C03 + Carbonic anhydrase H20 li H ' + co · ------► co, 2 ◄------ · Figura40 - Secreção do excesso de H+ e produção de novo bicarbonato: Em situações de acidose, a quantidade de W que precisa ser secretada é maior do que a quantidade de HC03. que precisa ser reabsorvidas. Nessas situações, o pH urinário já atingiu seu valor mínimo de 4,5, e, no entanto, a secreção de H+ precisa ser aumentada para corrigir a acidose. A excreção de quantidades aumentadas de H+ na urina é feita basicamente combinando-se o H+ com tampões no líquido tubular. Os tampões mais importantes são o tampão de fosfato e o tampão de amônia. Normalmente, o H+ encontra-se titulado no líquido tubular com o bicarbonato. Mas quando há um excesso de W, esse excesso é titulado por outros tampões que não o HC03·. Note, pela fig. 41, que há formação de Hco3· dentro da célula tubular, paralelamente à secreção de W. Esse Hco3· formado é um novo bicarbonato, visto que se origina do C02 proveniente do intersticio, e não proveniente do lúmen tubular. Logo, na acidose, além de haver uma reabsorção de todo o bicarbonato, novo bicarbonato é formado, contribuindo para retornar a concentração de H+ no LEC aos seus valores normais. Renal lnterst1t1al fluid Tubular cells Tubular lumen Na· p K· HC03-◄------- · HC03- + H' Nl + Na!HP04- Na· n Na' H·i NaHPO, Figura41 ♦ H2C03 + Caroonic HzO anhydrase C02 NaH2PO4 + Sistema-tampão de fosfato: O sistema-tampão de fosfato, já apresentado anteriormente, é muito mais eficiente como um tampão tubular do que como um tampão de LEC. Isso se deve ao seu pK, de aproximadamente 6,8, mais próximo do pH urinário, e sua maior concentração na urina, devido à reabsorção de água do líquido tubular. Nesse sistema-tampão, o excesso de H+ secretado por transporte ativo secundário, dependente do contratransporte passivo de sódio, combina-se com HP04• 2 para formar H2P04·, que é eliminado na urina. Para a formação intracelular do H+, a enzima anidrase carbônica formou ácido carbônico a partir de água e C02, proveniente do interstício. Esse processo forma, além do W, o íon HC03·, que é absorvido pelos capilares peritubulares, e representa um ganho líquido de HC03·, visto que não provém do líquido tubular. Sob condições normais, grande parte do fosfato fi ltrado é reabsorvida e apenas pequena parte fica disponível para tamponar H•. Portanto, grande parte do tamponamento do W em excesso no líquido tubular durante a acidose se dá através do sistema-tampão de amônia. Sistema-tampão de amônia: Em termos quantitativos, é ainda mais importante do que o sistema-tampão de fosfato. É composto pela amônia (NH3) e pelo íon amônia (NH/ ). O íon amônia chega às células tubulares na forma de glutamina, formada pelo metabolismo dos aminoácidos no fígado . As moléculas de glutamina formam, cada uma, duas moléculas de NH/ e duas moléculas de HC03•• O NH/ é secretado por contratransporte em troca de Na+, que é reabsorvido. E o Hco3· é transportado pela membrana basolateral junto com o Na+ reabsorvido, e são captados pelos capilares peritubulares. O HC03. gerado por este processo constitui um novo bicarbonato. Esse mecanismo funciona no túbulo proximal, no ramo ascendente espesso da alça de Henle, e no túbulo distal, e pode ser observado na fig. 42. Outro mecanismo de secreção de amorno é encontrado nos túbulos coletores, como mostrado na fig. 43. O H+ secretado, por uma H+ ATPase, para o lúmen combina-se com a amônia, que sai da célula por difusão. O NH/ formado é, então, eliminado na urina. Note, mais uma vez, que o processo forma novo bicarbonato, que é adicionado ao sangue. Renal interstitlal flu1d Prolcima! tubular oells Tubular lumen Glutamlne -----i► Glutamlne ----Glutamlne ◄--- 21tco,-Á_, Figura 42 Renal lnterstrtaal lfuid Figura 43 Colecting tubular cells • NH •rr.NH •+ci-4 4 Na' Na• Tubular lumen • Distúrbios Acidobásicos: Para o estudo dos distúrbios acidobásicos, vamos relembrar a equação de Henderson-Hasselbach: pH = pK + log [base conjugada]/[ácido fraco] ,1, pH = 6,1 + log [HCO3-)/[CO2] ,1, pH = 6,1 + log [HCO3-i/0,03.pCO2 Por essa equação, podemos constatar que o pH diminui quando a proporção de Hco3· para CO2 diminui, fenômeno chamado de acidose. Quando a proporção de HCO3- para CO2 aumenta, o pH também aumenta, fenômeno chamado de alcalose. A tabela abaixo resume as alterações encontradas nos distúrbios acidobásicos, que serão discutidos a seguir. pH H+ 1 pC02 1 HC03- Normal 7,4 40 40 24 mEq/ L mmHg mEq/L Acidose -!, t 1 tt í t- respiratória Alcalose t -!, -!,-!, -!, respiratória Acidose -!, t 1 -l, 1 -!,-!, metabólica Alcalose t J, t tt 11 metabólica Acidose respiratória: A acidose respiratória é conseqüente de condições patológicas que comprometem os centros respiratórios ou que diminuem a capacidade pulmonar de eliminar CO2. O problema primário é o aumento na pCO2, que causa um quadro de acidose. O excesso de H+, nos túbulos renais, causa reabsorção completa do HCO3- e ainda deixa H+ disponível para combinar-se com os tampões de amônia e fosfato, formando bicarbonato novo. Essa resposta compensatória aumenta o HCO3- no plasma, compensando o aumento na pCO2, e contribuindo, assim, para o retorno do pH plasmático ao normal. Acidose metabólica: Trata-se de todos os outros tipos de acidose não causadas por excesso de CO2. O problema primário é a queda na concentração de bicarbonato, consumido pela acidose. As compensações primárias incluem aumento na freqüência respiratória, que reduz a pCO2, e a compensação renal, que, ao acrescentar novo bicarbonato ao LEC, contribui para minimizar a queda inicial na [HCO3-] no LEC. Alcalose respiratória: A alcalose respiratória é causada por hiperventilação pulmonar, sendo o problema primário uma queda na pCO2. A queda na pCO2 diminui a [W], com menor queda na [HCO3-), causando um excesso de álcali, e, conseqüentemente, aumento do pH. A taxa de secreção de H+ pelos túbulos renais é diminuída, e o excesso de HCO3-, que só é reabsorvido junto com a secreção de W, é eliminado na urina, resultando em uma queda na [HCO3"] e correção da alcalose. Alcalose metabólica: A alcalose metabólica é causada por aumento na [HCO3-) e queda na [Hl A compensação respiratória é uma redução na freqüência respiratória, que aumenta a pCO2, aumentando a concentração de H+ e HCO3-. Por t [HCO3-], a compensação respiratória seria insuficiente para reverter a alcalose, e, então, os rins diminuem a secreção de H+, o que aumenta a excreção de HCO3- na urina, compensando o aumento inicial na [HCO3l 6. Doenças Renais: As doenças renais podem ser divididas em duas categorias principais: insuficiência renal aguda, em que os rins param de funcionar abruptamente, por completo ou quase por completo, podendo eventualmente recuperar uma função quase normal; e insuficiência renal crônica, em que ocorre perda progressiva da função de cada vez mais néfrons, diminuindo gradualmente a função renal global. Insuficiência Renal Aguda: A insuficiência renal aguda pode resultar da diminuição do suprimento sangüíneo para os rins, em conseqüência de insuficiência cardíaca com redução do débito cardíaco e pressão arterial baixa ou condições associadas como a hemorragia grave. A insuficiência renal aguda intra-renal resulta de anormalidades no próprio rim, incluindo as que afetam os vasos sanguíneos, glomérulos ou túbulos. A glomerulonefrite aguda é um tipo de insuficiência renal aguda intra-renal geralmente provocada por umareação imune anormal que lesa os glomérulos. A insuficiência renal aguda pós-renal refere-se à obstrução do sistema coletor urinário em qualquer ponto, desde os cálices até a saída da bexiga. As causas mais importantes de obstrução do trato urinário fora dos rins incluem cálculos renais produzidos pela precipitação de cálcio, urato ou cistina. Insuficiência Renal Crônica: A insuficiência renal crônica resulta da perda irreversível de grande número de néfrons funcionantes. Em geral, pode ocorrer em conseqüência de distúrbios dos vasos sanguíneos, glomérulos, túbulos, interstício renal e trato urinário inferior. Em muitos casos, a insuficiência renal crônica pode evoluir para insuficiência renal terminal, na qual o indivíduo necessita de tratamento com rim artificial ou transplante de rim natural para sobreviver. Recentemente, o diabetes melito e a hipertensão passaram a ser reconhecidos como as principais causas de insuficiência renal terminal. A perda de néfrons funcionais exige que os néfrons sobreviventes excretem mais água e solutos. Os principais efeitos da insuficiência renal incluem: edema generalizado decorrente da retenção de água e sal, acidose resultante da incapacidade de os rins eliminarem produtos ácidos normais, concentração elevada de nitrogênio não-protéico - sobretudo uréia, creatinina e ácido úrico - em decorrência da incapacidade de o organismo excretar os produtos metabólicos finais das proteínas. Esta condição global é denominada uremia devido à elevada concentração de uréia nos líquidos corporais. Os pacientes com insuficiência renal crônica quase sempre desenvolvem anemia provocada por secreção diminuída de eritropoetina, que estimula a medula óssea a produzir hemácias. 7. Diuréticos: Os diuréticos são uma família de drogas que promove a formação de urina. São usados para reduzir o acúmulo de água ou edema como também para tratar a hipertensão arterial, cirrose, e insuficiência cardíaca. Os diuréticos são classificados como excretores de K+ se promoverem a perda de K+ na urina, ou como poupadores de K+ se promoverem a sua retenção nas células. O objetivo terapêutico dos diuréticos é reduzir o volume de líquido extracelular (LEC); para que isso aconteça, a quantidade de NaCI que sai deve exceder a quantidade de NaCI que entra. O uso de fármacos como diuréticos implica no aumento da excreção de água e de solutos, ao contrário da diurese por alta ingestão de água que excreta apenas água a mais do normal. Todos os diuréticos agem inibindo a reabsorção de Na+no néfron, causando assim uma Natriurese. Os diuréticos agem sobre sistemas de transporte específicos. Atuam a partir da luz do néfron. Eles chegam aí pela filtração e pela secreção. O efeito do diurético depende do volume do LEC. Quando o LEC diminui, a filtração glomerular diminui diminuindo assim a filtração de Na+. Por outro lado, há um aumento da reabsorção de Na+ no túbulo proximal. Logo, o efeito de um diurético que age no túbulo distal seria ineficiente, havendo então uma natriurese menor do que com um volume de LEC normal. • Local de ação dos diuréticos (Vide fig.44) : o diuréticos osmóticos: túbulo proximal e alça descendente de Henle; o inibidor da anidrase carbônica: túbulo proximal; o diuréticos de alça: ramo ascendente espesso da alça de Henle; o diuréticos tiazídicos: parte proximal do túbulo distal; o diuréticos poupadores de K+: parte distal do túbulo distal e tubo coletor cortical. Ca!bon Thlazide anhydrase cr diuretics lnhlbito ~ Distal tubule ~ r---==-Na/K diuretic:s Figura 44 \ _ asoending hmb • Mecanismo de ação dos diuréticos: _ Cortical collectmg duct lnner medullary - oollecting duct Diuréticos osmóticos: Alteram as forças osmóticas ao longo do néfron inibindo a reabsorção de solutos e água. Quando presente em altas concentrações, a glicose (diabetes melito) e a uréia (uremia) também podem agir como diurét icos osmóticos. Eles chegam ao túbulo por fi ltração glomerular e são pouco ou nada reabsorvidos. Eles alteram a reabsorção em segmentos muito permeáveis à água, como o túbulo proximal e o ramo descendente da alça de Henle, diminuindo a reabsorção de água. Exemplo: Mannitol. Inibidores da anidrase carbônica: Inibem a reabsorção de Na+ impedindo a ação da anidrase carbônica. Esta enzima, que é majoritariamente inibida no túbulo proximal, normalmente facilita a formação de H+ e Hco3• a partir de CO2 e H2O. Quando o H+ sai para o túbulo, ele permite a troca com Na+ para dentro da célula, logo, inibindo a anidrase, impede-se a reabsorção de Na+ junto à secreção de H+. Assim, esse diurético causa um aumento na excreção de HCO3-, K+ e água. Toxicidade: causa acidose metabólica pela perda de bicarbonato e hipocalemia. Exemplo: acetozolamide. Diuréticos de Alça: Atuam bloqueando o transportador de Na+/2Cl"/K+ da membrana apical das células tubulares do ramo ascendente espesso alça de Henle. Desta forma, não só eles bloqueiam a entrada de Na+ na célula como também interrompem o mecanismo de contracorrente da medula renal, diminuindo a capacidade do rim de concentrar ou diluir a urina. Há uma diminuição da osmolaridade da medula, diminuindo a reabsorção de água. É o diurético mais potente de todos. Toxicidade: hipocalemia, perda de ca+2 e de Mg•2, alcalose metabólica. Exemplo: furosemida, bumetanide. Diuréticos tiazídicos: Agem inibindo a reabsorção de Na• na parte proximal do túbulo distal, bloqueando o transportador de NaCI na membrana apical destas células. Exemplo: hidroclorotiazida e metalazone. Diuréticos poupadores de potássio: Esses diuréticos são usados pra evitar a hipocalemia que geralmente acompanha o uso dos outros diuréticos. Atuam nos locais de secreção de potássio (porção distal do túbulo distal e duet o coletor cortical). Como o seu nome indica, ele inibe a secreção de potássio nestas áreas do néfron. Exist em dois mecanismos de ação: um é antagonista da ação da aldosterona no dueto coletor principal, outro bloqueia a entrada de Na+ pelos transportadores de Na+ -K+. Exemplo: Espironolactona ji;®ííifGr:t-m fimifti§.tUfültt,14%1,Mui•ttl4141·- Agente M ecanismo Diurético poupador de potássio (e.g., espironolactone, amiloride, t riamterene) Água Etanol Inibidor da anidrase carbônica acetazolamide, dorzolamide) (e.g., Diurético de alça (e.g., furosemida, bumetanide, ethacrynic acid) o Inibição da troca de Na +K+ no tubo coletor o Inibição da ação da aldosterona Inibe a secreção de ADH Inibe a secreção de ADH Inibe a secreção de H+ resultando na excreção de Na+ e de K+ Inibe o co-transportador Na•;2cr/K+ no ramo ascendente espesso da alça de Henle Tiazidícos (e.g., Inibe a reabsorção de Na• e CI" hydrochlorothiazide, bendroflumethiazide) no túbulo distal Diuréticos osmóticos (e.g., Promove diurese osmótica mannitol, glicose)
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