Doença Hepática Gordurosa

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Bruna Oliveira – 144 
Aula de Ana Lúcia 2020.2 
Doen a Hep tica 
Gordurosa 
• Definição DHGNA: Deposição de lipídeos, 
especificamente triglicérides, nos hepatócitos; 
presença de gordura em pelo menos 5% dos 
hepatócitos pela análise histológica, ou acima de 5,6% 
pela RNM, na ausência de causas secundárias. 
(NAFLD) 
• Esteatose: lesão pura sem injúria celular 
• EHNA (NASH) – esteatohepatite: forma 
inflamatória da DHGNA que pode levar a fibrose, 
cirrose e carcinoma HC (HCC) 
Epidemiologia 
• Cerca de 25% da população mundial, variando de 
acordo com a localidade 
• Síndrome clínica relacionada a Resistência a Insulina 
que engloba um espectro de doenças associadas: 
SINDROME METABÓLICA 
• DM 2 
• Doenças cardiovasculares, aterosclerose, disfunção 
endotelial, AVC 
• Doença renal crônica (DRC) 
• Relacionado também com: Apneia do sono; câncer 
colorretal; osteoporose; psoríase; ovário policístico 
• Maior parte das mortes pacientes com DHGNA 
ocorre devido a DCV 
• Distribuição mundial 
• Afeta todas os grupos étnicos (raças) 
• Mais frequente DHC em todo mundo 
• Aumento prevalência de Diabetes mellitus tipo II 
• Aumento do sedentarismo, obesidade e sobrepeso 
• Obesos 75-80% têm a DHGNA e 25-40% EHNA 
• Crianças: 3-10% já têm DHGNA e crianças obesas 20-
50% 
• Prevalência não obesos 10-30%, mais frequente em 
homens 
MAFLD: Disfunção metabólica associada a 
doença hepática gordurosa 
• Nova nomenclatura proposta 
• Diagnóstico de inclusão 
• Chama atenção para disfunção metabólica 
• Pode ocorrer junto com outras doenças hepáticas 
e quando ocorre: acelera a progressão para fibrose; 
aumenta incidência de HCC. Deve-se focar o 
tratamento nas duas doenças. 
• Diagnóstico de MAFLD: 
✓ Esteatose + 
✓ Obesidade ou Sobrepeso ou 
✓ Diabetes Mellitus ou 
✓ evidência clínica de Sind. Metabolica 
 
Pode ocorrer primária e secundária no mesmo paciente 
Fatores desencadeantes: 
• Dieta muito calórica com excesso de gorduras 
saturadas, de carboidratos refinados e alta ingesta 
de frutose 
• Pouca atividade física 
• Resistência à Insulina 
• Alterações da Microbiota Intestinal 
• Fatores genéticos: vários genes associados com 
NASH PNPLA3- gen mais estudado (Variante G: 
LI48M): se for homozigótico, risco de evoluir para 
esteatohepatite, se for heterozigoto, desenvolve a 
forma mais leve da DHG 
• TM6SF2- variante E167K 
• MBOAT7 e HSD17B13 
• Mutação ACVR2A relacionada com NASH-HCC 
• Drogas envolvidas: 
✓ Medicamentos: amiodarona, nifedipina, 
corticoides, tamoxifeno (todos que tomam 
vão ter esteatose), estrogênios, 
androgênicos, metotrexate, tetraciclina, 
ácido valproico. 
✓ Ag. Tóxicos: cloreto de vinil; derivados do 
petróleopróico, etc 
✓ Indivíduos com MAFLD têm maior chance 
de sofrer toxicidade hepática por drogas. 
DHGNA e álcool 
• Alcoólica: DHA; EHA 
• Não Alcoólica: DHGNA; EHNA 
• Doenças semelhantes até pela Histologia 
• Diferença pela História de ingestão de álcool: 
✓ DHA: 21 doses/semana sexo masc ou 3 
doses/dia / 14 dose /semana sexo fem. Ou 2 
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doses/dia por período superior à 2 anos 
para DHA e 10 anos para cirrose. 
• Paciente com SM que bebe tem risco aum. de 
Esteatohepatite, fibrose, e HCC (encurta a 
evolução). 
• As duas doenças podem coexistir no mesmo 
paciente. 
• Normalmente, a evolução é lenta se houverem 
menos distúrbios metabólicos envolvidos. 
Etiopatogenia 
 
O tempo de evolução entre cada uma dessas fases é de 7 
anos, podendo passar até 14 anos só na fase de esteatose. 
Quanto mais distúrbios metabólicos, mais rápida fica essa 
evolução. 
 
Só aumenta o risco de morte por doença associado ao 
fígado quando tem esteatohepatite. Apenas esteatose, 
aumenta só o risco CV. 
 
Fatores de risco de evolução para DHNA para EHNA: 
• Maior acúmulo de gordura visceral 
• Obesidade 
• > 50 anos 
• Resistência insulínica 
• DM 2 
• Aumento no nível de ferritina (detecta inflamação): 
TGO/TGP estão aumentadas em ambas situações, 
ai não da pra diferenciar 
• Polimorfismo genético: variantes genéticas dos gens: 
PNPLA3 (i148M) e TM6FSF2 (E167K) 
Manifestações clínicas 
Sintomas: 
• Fadiga 
• Desconforto no HD 
Sinais: 
• Obesidade 
• Síndrome metabólica 
• Hepatomegalia (eventual) 
 
Dislipidemia (TGs alto, HDL baixo), resistência insulínica, 
hiperferritinemia, hiperuricemia, ↑ transaminases ± GGT 
 
Autoanticorpos (Fan e anti músculo liso) presentes em até 
1/3 dos pacientes, quando há esteatohepatite 
 
Hipertensão arterial (controlada com anti-hipertensivos) 
Diagnóstico 
Esteatose: 
• Geralmente, diagnóstico incidental: USG ou testes 
hepáticos anormais 
• DHGNA pode ser sugerida por exames de imagem 
USG, e por RM (USG sensibilidade gordura hepática 
menor, >20%; RNM > 5-10%) 
• RM-PDFF (proton density fat fraction)- melhor 
sensibilidade quantifica a esteatose (mais caro, 
menos acessível) 
• CAP-VCTE: (controlled attenuation parameters). 
Método para quantificar esteatose hepática com 
elastografia transitória 
Esteatohepatite: 
• Screnning- Pacientes acima de 50 anos com 1 ou 
mais características de SM 
• Escores sorológicos para fibrose 
• EHNA é uma entidade subdiagnosticada cujo 
estabelecimento do diagnóstico necessita da 
realização de biópsia hepática 
• Os achados histopatológicos da EHNA são similares 
aos da EHA: 
✓ Esteatose; 
✓ degeneração balônica hepatocitária: célula 
que vai morrer e em torno dela tem um 
infiltrado inflamatório. Caracteriza a 
esteatohepatite. 
✓ inflamação lobular; 
✓ Corpúsculos de Mallory podem ou não estar 
presentes bem como fibrose perisinusoidal. 
• Em quem fazer biópsia? 
✓ Cirrose → não precisa 
✓ Só esteatose → não precisa 
✓ Fazer nos que parecem estar evoluindo 
para uma esteatohepatite, se tratar nessa 
fase pode involuir. 
Biomarcadores de fibrose hepática: 
• Escores baseados parâmetros clínicos e 
laboratoriais 
• Marcadores de inflamação: ALT, AST 
• Marcadores de Fibrose: 
• NFS- NAFLD fibrosis score (idade, IMC, DM/IG, AST, 
ALT, Plaquetas, albumina) 
• Índice APRI- relação AST/Plaquetas ( Hepatite C): 
atualmente usado em toda doença hepática crônica 
• FIB4- idade, AST, ALT, Plaquetas 
• Bard Score- (IMC≥28; AST/ALT≥0,8; Diabetes) 
Métodos físicos no diagnóstico de fibrose hepática: 
• Elastografia avalia a elasticidade ou grau de rigidez 
do fígado. 
• Elastografia Transitória- Fibroscan (não tem aqui 
em PE): vibrações mecânicas com ondas de baixa 
frequência, imagem unidimensional, modo B. Cilindro 
de 4 cm por 1 cm diâmetro. Entre 2 a 6 cm da 
superfície da pele. O resultado é expresso em 
kilopascals (kPa). 
• Elastografia- USG SWE- shear wave elastography 
(ARFI): radiação acústica em pulsos de curta 
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duração, alta intensidade, que geram ondas de 
cisilhamento em um tecido de interesse. O software 
é colocado no aparelho de ultrassom, os pulsos são 
emitidos pelo transdutor. Velocidade da onda de 
propagação é medida em metros/segundo. Quanto 
maior a rigidez do tecido maior a velocidade de 
propagação da onda. 
• MRE- elastografia por ressonância magnética 
• Multiparametric liver scan (MRI). 
• Usar 2 métodos: um bioquímico e um físico para 
excluir fibrose avançada, se não consegue, indicar 
biopsia hepática. Suspeita de outra doença hepática. 
Pesar riscos procedimento. 
Cut-off menor é a mínima “pontuação” necessária para 
indicar ou não a fibrose. 
No fibroscan, pontuação acima de 12, já indica fígado 
cirrótico 
Tratamento 
• Modificação importante do estilo de vida 
• Orientação nutricional (EX: D. Mediterrâneo, 
restrição calórica, ↓frutose) 
• Dieta 1200-1500 kcal/dia ou redução de 500- 1000 
kcal/d do basal. 
✓ Diminuir ou evitar gorduras saturadas 
(carne vermelha); 
✓ ↓frutose de origem comercial 
(refrigerantes, principalmente) 
✓ Aumentar consumo fibras. 
• Exercício físico: mais aeróbico que de resistência 
✓ 150 a 300 minutos/semana moderada 
intensidade; 75-150 min vigorosaintensidade 
✓ Sobrepeso e obesidade ( ideal ↓10% peso 
corporal) 
✓ Reduz o teor de TG intra-hepático; reduz 
ALT e AST independente da perda peso; 
melhora as comorbidades cardiovasculares; 
melhora a resistência insulínica. 
• Tratamento adequado das co-morbidades (+ Rx 
farmacológico) 
• Dislipidemia: estatinas, fibratos 
• Resistência insulínica, hiperinsulinemia 
• Sd Metabólica/pré DM/T2DM: metformina, 
glitazonas, liraglutidas, iSGT2 
• HAS: anti-hipertensivos 
• Aumentar consumo café: efeito antioxidante, 3 
xicaras/dia 
• AAS (menos fibrose? Estudos observacionais). 
 
Perda ponderal x melhora histológica: 
• Perda de peso tem que ser mantida por pelo menos 
1 ano, mas essa parte é bem difícil. 
 
Tratamento farmacológico: 
• Indicações: 
✓ Pacientes com Fibrose igual ou > que 2 (F2), 
comprovado por Biopsia ou Fibroscan/ARFI 
✓ Pacientes com doença menos avançada 
mas com fatores de rico de progressão 
para cirrose: 
✓ Idade > 50 anos 
✓ Aumento persistente das transaminases 
✓ Presença de DM ou Sind. Metabólica 
✓ Intensa atividade necroinflamatória 
• Pioglitazona e vitamina E: 
✓ Pioglitazona vs. VitE 
✓ Pacientes adultos, não cirróticos, não 
diabéticos com NASH 
✓ Desfecho primário: melhora histológicada 
EH (balonização de hepatócitos). Dim. 2 
pontos no NAFLD-score atividade 
o VitE atingiu desfecho primário 
(melhora histológica específica) 
Pioglitazona melhora esteatose, 
inflamação lobular, RI e ALT 
✓ Subanálise subsequente: Pioglitazona 
melhora fibrose hepática 
✓ Os dois juntos tem resultados ainda 
melhores. 
✓ Obs: VIT E – risco aum. CA Próstata e 
AVCH (dose >800 ui e acima 2 a 4 anos) 
✓ Pioglitazona- uso prolongado ( acima 2 
anos), ganho de peso, CA de bexiga, ICC, 
fraturas (osteoporose em mulheres). 
• Metformina: 
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✓ Aumenta uptake periférico de glicose e 
ácidos graxos 
✓ ↓lipogênese e gliconeogênese, ↓ RI, ↓ peso 
e ↓ ALT 
✓ RCT‘s não mostram benefício histológico 
claro 
✓ Indicada em pré-DM e T2-DM com DHGNA 
co-existente 
✓ Pode ↓ risco de descompensação hepática, 
morte e incidência de CHC em pacientes 
com cirrose (necessita mais estudos) 
✓ Não indicado em pacientes que tem fibrose, 
mas pode diminuir a chance de CHC nesses 
casos 
 
Drogas utilizadas no tratamento de obesos com DM2 com 
boa resposta ao tratamento NASH: 
• GLP-1a (glucagon like peptide 1 analoge): Liraglutida 
e Semaglutide 
✓ já utilizadas no tto perda de peso + DMt2 
✓ dim. A saciedade precoce, o esvaziamento 
gástrico e a secreção de insulina. 
✓ Melhora bioquímica e histológica , reduz 
eventos cardiovasculares, reduz mortalidade 
✓ Resolução NASH 
• SGLT2i – (sodium glicose cotransporter 2 inhibitors)- 
Empagliflozin (Xigduo, Jardiance) 
✓ Estudo piloto: reduziu conteúdo de gordura 
hepática, melhorou a esteatose, balloning e 
fibrose. 
✓ Age aumentando a excreção de glicose pela 
urina. 
✓ Reduz mortalidade cardiovascular. 
• Cirurgia Bariátrica ( IMC>35 com co-morbidades ou 
>40 s/ co-morbidades). Casos que não melhoram 
com tratamento farmacológico, de acordo com 
redução peso, resolução NASH, imflamação, 
esteatose e melhora da fibrose, meta-analise. 
Limitada a cirróticos com Meld > 10 e sem 
Hipertensão portal. Definir melhor técnica cirúrgica 
(Sleeve gastrectomia X By pass gástrico Y de Roux) 
• Transplante Hepático: cirrose descompensade e 
CHC 
 
No tratamento, é necessário primeiro melhorar a 
esteatohepatite e não piorar a fibrose, para só depois 
melhorar da fibrose sem piora da esteatohepatite. 
 
Ácido obeticólico: mais consolidado fármaco em fase 3 para 
melhora da fibrose, mas não é tão bom. Efeito colateral é 
o prurido