Resumo Sistema Linfohematopoiético - Ontogenia do Sistema Imune

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SISTEMA LINFO-HEMATOPOIÉTICO 
 
Ontogenia do Sistema Imune 
 
 
 
Conceitos básicos 
A ontogenia diz respeito ao desenvolvimento 
das células sanguíneas, ou seja, o início da 
produção de eritrócitos, plaquetas, linfócitos 
T e B, neutrófilos, entre outros. O sistema 
imune é complexo tanto em seu 
funcionamento, como em sua formação. Ele é 
constituído na cavidade dos ossos, 
principalmente os longos. 
O processo se inicia a partir de células tronco 
hematopoiéticas (LT-HSC), que tem 
capacidade de autorrenovar, a partir de 
divisões simétricas e assimétricas, 
originando células filha e células idênticas a 
ela. Essa característica permite a 
manutenção do “pool” hematopoiético imatura 
e indiferenciado. As células filhas, então, 
geram um progenitor multipotente que 
sofrem diferenciação celular para um 
progenitor comum de linfócitos (B, T e células 
NK). Esse modelo mostra que o sistema é 
hierarquizado/organizado, com cascatas de 
diferenciação celular das células. 
 
 
Hematopoese extraembrionária 
Durante o desenvolvimento embrionário, há 
uma parte extraembrionária (responsável 
pela formação do sistema primitivo) e uma 
parte intraembrionária. Enquanto não ocorre 
 
 
 
o desenvolvomento embrionário, ou seja não 
está na fase de gastrulação/dobramento), 
quem suprime o embrião com as células 
sanguíneas é o saco vitelínico. 
Posteriormente, terá uma geração interna 
que dará origem à hematopoese definitiva. 
A formação da cavidade do saco vitelínico 
ocorre durante a presença do disco bilaminar. 
Essa cavidade é constituída de mesoderma 
em sua borda e internamente é coberto por 
células do endoderma. Essa região de 
mesoderma e endoderma é o sitio de geração 
das primeiras células hematopoiéticas 
Como está prestes a se desenvolver, saindo 
do disco bilaminar para o trilaminar e 
começar o processo de formação do embrião, 
esses elementos vão precisar de irrigação 
sanguínea – por isso ocorre essa formação de 
ilhotas sanguíneas. 
As células do mesoderma, induzidas pelo 
endoderma, começam a se diferenciar e 
organizar-se em células que estruturam essa 
ilhotas. Denomina-se as células do 
mesoderma como bipotentes, pois são 
capazes de diferenciar duas linhagens 
(endotelial e sanguíneo). No dia 8.5 há a 
formação das células sanguíneas, 
organizadas em ilhotas: eritrócitos, plaquetas 
e células da linhagem macrofágica. No dia 9.5 
ocorre a formação de vasos que conectam 
saco vitelínico ao embrião via circulação. 
Logo, o sítio extraembrionário, ou seja, o saco 
vitelínico só propicia a possibilidade de 3 
linhagens celulares, e não todas as células 
hematopoiéticas. 
 
OBS: 
Transporte de oxigênio pro embrião: eritrócito 
Tamponamento de sangramento: plaquetas 
Eliminação de debris celulares: macrófagos. 
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Ontogenia do Sistema Imune 
 
 
 
Essa hematopoese do saco vitelínico é 
chamado de hematopoese primitiva, pois não 
atende todas as linhagens que precisa-se na 
vida adulta. Ao comparar os eritrócitos, 
percebeu-se que, nessa fase, apresentam 
núcleos, assim como em animais. 
Fatores como IHH e BMP são importantes 
para que ocorra o processo de formação das 
células sanguíneas primitivas – marcadores 
que indicam presença de hematopoese. 
 
Entretanto, o saco vitelínico vai ser formador 
de macrófagos mais primitivos, que possui 
marcadores e funções diferentes. No 
momento de conexão do saco vitelínico e do 
embrião (que já tem a circulação), os 
macrófagos dos sacos vitelínicos começam a 
formar/fazer parte da microglia. Os 
macrófagos da microglia (SNC) originam do 
saco vitelínico e vão primordialmente povoar 
essa região do cérebro. Para isso, os 
macrófagos saem dos vasos e migram – 
nesse momento, o sistema nervoso está 
funcionando pois já ocorreu o fechamento. 
Alguns macrófagos permanecem na pele 
para formar as células de Langerhans, além 
de irem para outros tecidos. Poucos são os 
macrófagos residentes e estes possuem 
marcadores diferentes daqueles macrófagos 
produzidos intraembrionariamente. 
Saco vitelínico: ilhotas sanguíneas, eritrócitos 
primitivos, macrófagos da microglia e 
plaquetas. 
 
 
 
 
Hematopoese intraembrionária 
Quando o embrião se fecha, há dois folhetos: 
esplancnopleura e somatopleura. A 
esplancopleura paraórtica é onde irá surgir 
as primeiras células tronco hematopoiéticas, 
que vão gerar todo o sistema hematopoiético. 
Depois, há migração desse sistema para o 
fígado fetal. 
O mesoderma forma duas aortas, que irão se 
fusionar, conectando-se com o saco vitelínico 
e os anexos embrionários em sua porção 
ventral. Quando a aorta está se formando, o 
esplancnopleura ainda é bem inicial. Após a 
formação das aortas, na região de 
esplancnopleura, a partir da indução do 
endoderma para o mesoderma se diferenciar, 
ocorre a geração das células tronco 
hematopoiéticas – que estão desconectadas 
da formação das aortas. Posteriormente, a 
esplancnopleura evolui para a região 
aortagonada mesonéfrica (AGM). 
Aorta dorsal e aorta ventral: embaixo dessas 
aortas fusionadas, na região da 
esplancnopleura, as gônadas e as primeiras 
células sanguíneas serão formadas. 
 
Através de experimentos, foi possível 
descobrir que a esplancnopleura gerava 
todas as linhagens de células 
hematopoiéticas e suas células eram 
autorrenovadas, podendo, assim, ser 
consideradas as células-tronco 
hematopoiéticas – provando que é um 
processo intraembrionário. 
 
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Desse modo, o saco vitelínico gera as células 
hematopoiéticas primitivas e a 
esplancopleura paraórtica, as definitivas. 
No dia 8.5 do desenvolvimento, quando ainda 
não havia circulação estabelecida, já havia 
células multipotentes precursoras que 
vinham da esplancnopleura, podendo ser 
considerado um sítio de geração, porém não 
de diferenciação celular. Após sua geração, 
em torno do dia 9.5-10.5, as células vão para 
a região intra-aorta (clusters) e, 
posteriormente, para o fígado fetal, que é um 
broto do endoderma, com presença de 
hepatoblastos. Nessa região, as células 
tronco hematopoiéticas se expandem e se 
diferenciam. Várias células que vieram do 
saco vitelínico também vão para o fígado. 
O fígado fetal possui a formação de dois 
sistemas nesse momento: o metabólico e o 
hematopoiético. As células formam ilhas de 
diferenciação e interagem com outros 
elementos, principalmente com sinusoides 
hepáticos. O fígado fetal, então, é um sítio de 
amplificação e diferenciação de células 
tronco hematopoiéticas – que, futuramente, 
irão sair de lá, fazendo com que o fígado 
passe a ter apenas função metabólica, e 
colonizarão o timo, baço e medula óssea. 
Um dos elementos importantes para a 
migração dessas células são a presença de 
integrinas em sua superfície – que dão 
direção aos sítios que semeiam essas 
células. 
As quimiocinas presentes nos tecidos atraem 
os linfoblastos (precursores linfoides) do 
fígado fetal para o timo, que já foi formado e 
possui origem endodérmica, que o ajudam se 
organizar. Essas células expressam 
integrinas em sua superfície e, 
posteriormente, se diferenciarão em 
linfócitos T. 
 
 
 
Já o baço se forma a partir de uma estrutura 
mesenquimal situada atrás do estômago e 
depende dos genes Hox. 
Ao mesmo tempo, ocorre o início da geração 
do sítio definitivo de formação das células 
tronco hematopoiéticos, ou seja, a formação 
dos ossos a partir da ossificação 
endocondral. Depois de formadas e da 
presença de uma rede de vascularização, 
ocorre a migração de células 
hematopoiéticas maduras vindas do fígado 
fetal. 
 
Tecidos linfoides 
Ao longo da estrutura de formação dos 
embriões ocorre a protusão das artériasem 
determinados locais a partir de uma 
sinalização para que essas células 
endoteliais saiam dessa estrutura e formem 
os sacos linfáticos, que, posteriormente, irão 
dar origem aos gânglios linfáticos. 
Mecanismo de formação dos gânglios: As 
células mesenquimais são estimuladas por 
outras estruturas (principalmente, sistema 
nervoso) e começam a produzir quimiocinas 
atrativas para células indutoras (encontradas 
na circulação sanguínea). Essas células 
interagem/organizam as células 
mesenquimais estromais e estas começam a 
diferenciação das células indutoras, na qual 
passam a ter receptores de integrinas que 
irão interagir com receptores da população 
de células mesenquimais estromais. Os 
receptores de linfotoxinas presentes na 
células estromais atraem as células e 
formam as porções dos gânglios linfáticos. 
As placas de Peyer se formam da mesma 
maneira, porém no intestino. 
 
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Ontogenia do Sistema Imune 
 
 
 
 
 
Logo, toda essa estrutura organizacional 
depende de uma célula mesenquimal 
organizadora e de uma célula inicial indutora, 
que irá fazer com que a célula estromal 
produza quimiocinas atrativas para aquelas 
células se organizarem. 
 
Hematopoese definitiva 
A ossificação endocondral, que forma a 
medula óssea, inicia-se a partir de uma peça 
de cartilagem hialina em torno do dia 15.5. 
Essa formação é importante para o 
armazenamento de células quiescentes, 
mantendo a demanda constante de células 
para a formação do sistema sanguíneo. As 
células hematopoiéticas chegam em grande 
quantidade na medula óssea, respondendo a 
quimiocinas específicas. Entram e se 
agrupam em sítio específicos de sua linhagem 
para a posterior diferenciação.