Hematopoiese

Prévia do material em texto

Hematopoiese
Primeiras semanas de gestação: saco vitelínico 
De 6 semanas até 6 a 7 meses de vida fetal: o fígado e o baço são os principais órgãos 
hematopoéticos e continuam a produzir células sanguíneas até cerca de 2 semanas após o 
nascimento. 
A medula óssea é o sítio hematopoético mais importante a partir de 6 a 7 meses de vida fetal 
e, durante a infância e a vida adulta, é a única fonte de novas células sanguíneas. As células 
em desenvolvimento situam-se fora dos seios da medula óssea; as maduras são liberadas nos 
espaços sinusais, na microcirculação medular e, a partir daí, na circulação geral. 
Nos dois primeiros anos, toda a medula óssea é hematopoética, porém, durante o resto da 
infância, há substituição progressiva da medula dos ossos longos por gordura, de modo que a 
medula hematopoética no adulto é confinada às vértebras, ossos chatos (crânio, costelas, 
clavícula, esterno, ilíacos) e terço proximal do fêmur e do úmero. 
Na vida extrauterina, a hematopoese é, em situações normais, restrita à MO. Os ossos são 
formados pelas zonas cortical (osso compacto) e medular (osso trabecular). A medular tem 
espaços preenchidos por células hematopoéticas (medula vermelha) e estroma vasculoadiposo 
(medula amarela). A celularidade da MO decresce com a idade. A redução ocorre não só pela 
diminuição do tecido hematopoético, mas também pela perda óssea, que exige que o estroma 
adiposo o substitua. A célula-tronco multipotente dá origem a todas as células da medula 
vermelha. O tecido mieloide é composto pelos precursores das linhagens eritrocítica, 
leucocitária e plaquetária. Além das linhagens derivadas da célula-tronco, a MO possui 
mastócitos, linfócitos, plasmócitos, osteoclastos e osteoblastos. 
A hematopoese inicia-se com uma célula-tronco pluripotente, que, por divisão assimétrica, 
tanto pode autorrenovar-se como também dar origem às distintas linhagens celulares. 
As células-tronco são escassas e sua diferenciação passa por uma etapa de progenitores 
hematopoéticos comprometidos, isto é, com potencial de desenvolvimento restrito. O primeiro 
precursor mieloide misto detectável, que dá origem a granulócitos, eritrócitos, monócitos e 
megacariócitos, chamado de CFU (unidade formadora de colônias)-GEMM. A medula óssea 
também é o local primário de origem de linfócitos que se diferenciam de um precursor 
linfocítico comum. O baço, os linfonodos e o timo são sítios secundários de produção de 
linfócitos. 
A célula-tronco tem capacidade de autorrenovação, de modo que a celularidade geral da 
medula, em condições estáveis de saúde, permanece constante. Em seres humanos, as células-
tronco são capazes de aproximadamente 50 divisões, com o encurtamento do telômero 
limitando a viabilidade. Em condições normais, estão em dormência. Com o envelhecimento, 
elas diminuem de número, e a proporção relativa que dá origem a linfócitos, em vez de células 
mieloides, também decresce. As células-tronco, com o envelhecimento, também acumulam 
Oncologia 
Por: ANA CLARA MELO 
mutações genéticas, em média dos 8 aos 60 anos, e essas mutações, driver ou passenger, podem 
estar presentes também em tumores que se originem dessas células-tronco. As células 
precursoras, contudo, são capazes de responder a fatores de crescimento hematopoéticos com 
aumento de produção seletiva de uma ou outra linhagem celular de acordo com as 
necessidades. 
A topografia das demais: (1) precursores de granulócitos ficam em áreas paratrabeculares; (2) 
precursores de eritrócitos localizam-se nos espaços intertrabeculares; (3) megacariócitos são 
vistos nas áreas intertrabeculares, perivasculares e sinusoidais, quase sempre como células 
isoladas; (4) linfócitos estão geralmente isolados no interstício mieloide, mas algumas vezes 
formam agregados nodulares. 
 
Eritropoese 
As células que dão origem às hemácias do SP são os eritroblastos. Há pelo menos cinco 
estágios de diferenciação entre a célula eritroide primitiva (eritroblasto) e a hemácia. Os 
eritroblastos são divididos em pró-eritroblasto, eritroblasto basofílico, eritroblasto 
policromático precoce e eritroblasto policromático tardio. Nas células eritroides imaturas, o 
núcleo é maior e o citoplasma mais basófilo, sinal de elevada síntese proteica (hemoglobina e 
proteínas necessárias à divisão celular). À medida que maturam, as células eritroides perdem 
a capacidade de síntese proteica e de divisão celular, passando para a fase de aquisição de ferro 
(grupo heme). Os núcleos reduzem de volume, e o citoplasma adquire coloração mais 
acidófila, até que o núcleo seja eliminado, restando apenas o citoplasma com hemoglobina 
(restos de ácidos nucleicos podem permanecer nas hemácias jovens, constituindo os 
reticulócitos). A partir daí, as hemácias deixam a MO e ganham o SP. Em poucos dias, os 
reticulócitos perdem o conteúdo de ácidos nucleicos e assumem o aspecto de eritrócitos, que 
têm vida média de 120 dias, após o qual são removidos da circulação pelo sistema fagocitário 
mononuclear. 
Granulocitopoese 
Os granulócitos e os monócitos têm uma célula precursora comum, o mieloblasto. O 
citoplasma é menos basofílico do que o dos eritroblastos e não tem grânulos, exceto em 
situações patológicas. A célula seguinte da maturação é o pró-mielócito, que possui núcleo 
ligeiramente indentado, nucléolos e grânulos citoplasmáticos, é maior do que os mieloblastos 
e mede 20 a 25 µm; o citoplasma é pouco basofílico, mas a diferenciação entre os pró-
mielócitos que irão originar uma das três células granulocíticas (neutrófilo, eosinófilo ou 
basófilo) não é possível. O próximo estágio de maturação é o de mielócito, que é menor do 
que seu precursor; o núcleo começa a apresentar certo adensamento cromatínico e não tem 
nucléolo. O citoplasma perde a basofilia e surgem grânulos específicos, sendo possível a 
distinção entre neutrófilos, eosinófilos e basófilos. Mielócitos diferenciam-se em 
metamielócitos, que caracteristicamente possuem núcleo em forma de U. Os metamielócitos 
não são mais capazes de se dividir. A maturação dos metamielócitos resulta em bastões e estes, 
finalmente, em granulócito polimorfonuclear, podendo ser um neutrófilo, eosinófilo ou 
basófilo. 
Monocitopoese 
A primeira célula da linhagem monocítica reconhecível após o estágio granulocítico-
monocítico é o monoblasto, que é maior do que o mieloblasto e possui citoplasma abundante, 
irregularmente basofílico, e núcleo arredondado ou lobulado. Os monoblastos são capazes de 
se dividir e maturar, dando origem aos pró-monócitos. O monoblasto dá origem ao monócito, 
que rapidamente migra para o SP. Ao deixarem os vasos, os monócitos transformam-se em 
macrófagos, tanto na MO como nos demais tecidos. Macrófagos são células grandes, com 
relação núcleo/citoplasma pequena e citoplasma volumoso, francamente basofílico, que pode 
ou não conter partículas fagocitadas, especialmente hemossiderina. 
Megacariocitopoese 
O megacariócito (MGC) é a primeira célula reconhecida na origem das plaquetas. É uma célula 
muito grande (30 a 150 µm) e altamente heterogênea quanto à ploidia de DNA (desde 4N até 
32N). Em cortes histológicos, os MGC ficam distantes das trabéculas ósseas, geralmente em 
posição perissinusoidal. Esta localização guarda relação com a maneira como as plaquetas são 
liberadas: os MGC projetam seu citoplasma entre as células endoteliais e liberam as plaquetas 
diretamente na luz sinusoidal. Este processo leva à formação de MGC senescentes, nos quais 
o núcleo está desprovido de citoplasma. Eventualmente, tais núcleos penetram na circulação, 
sendo vistos em outros órgãos, especialmente nos pulmões. 
Tecido linfoide 
Os órgãos linfoides podem ser primários ou secundários. Os primários são aqueles em que 
ocorre a diferenciação de células linfoides a partir dos precursores hematopoéticos: medula 
óssea etimo. Os secundários são aqueles em que células linfoides maduras se alojam para 
proliferar em caso de estímulo imunitário: linfonodos, polpa branca do baço, anel de Waldeyer, 
placas de Peyer e tecido linfoide associado a mucosas (MALT, de mucosa associated lymphoid 
tissue). 
As células linfoides imaturas originam-se na medula óssea a partir de precursor hematopoético 
totipotente, CD34+, que também origina as demais séries hematopoéticas. O precursor linfoide 
comum dá origem a um precursor B e a um precursor T. O precursor linfoide T migra para o 
timo (órgão linfoide primário), onde sofre maturação até originar linfócito T maduro “virgem” 
ou naive (antes do contato com antígeno). O precursor linfoide B continua sua maturação até 
linfócito B maduro virgem na própria medula óssea. Uma vez maduros, os linfócitos B e T 
passam a circular e alojam-se eventualmente nos órgãos linfoides periféricos (secundários). 
As células linfoides B e T virgens, desde a sua origem apresentam grande diversidade de 
receptores a partir do rearranjo das porções variáveis das imunoglobulinas. Porém, para 
responder a uma diversidade enorme de antígenos que podem alcançar o organismo, há 
necessidade de gerar uma diversidade ainda maior de anticorpos. Esta é atingida por meio da 
proliferação de células linfoides nos centros germinativos, nos quais ocorrem novos rearranjos, 
hipermutação somática e troca de classe de imunoglobulinas, gerando uma gama quase infinita 
de novos anticorpos. Tal fenômeno permite defesa mais eficiente contra uma diversidade 
enorme de antígenos, ao mesmo tempo em que aumenta o risco de mutações capazes de 
originar neoplasias linfoides. 
O modelo de desenvolvimento das células linfoides B pode ser resumido da seguinte forma: 
células B virgens (naive) são produzidas em grande número na medula óssea, migram para os 
órgãos linfoides secundários por via sanguínea e chegam ao tecido linfoide passando através 
da parede das vênulas de endotélio alto (VEA), ou vênulas pós-capilares (VPC), presentes na 
região T ou paracortical. Uma trama concêntrica de fibras reticulares forma canais ou 
corredores concêntricos ao redor das VEA, por onde passam os linfócitos recém-chegados ao 
parênquima linfoide. Nesses canais e corredores, os prolongamentos das células 
apresentadoras de antígeno da região paracortical (células reticulares interdigitantes) entram 
em contato com os linfócitos B e T. Na zona T, as células B são selecionadas e ativadas e 
podem seguir os seguintes caminhos: (1) as que não apresentam reatividade específica para os 
antígenos expostos nas células reticulares apresentadoras e as autorreativas (potencialmente 
produtoras de autoanticorpos) são eliminadas por apoptose; tais células são maioria e sofrem 
o fenômeno de exclusão folicular; (2) as células B aí ativadas pelos linfócitos T por terem 
especificidade antigênica podem: (a) sofrer proliferação e diferenciação terminal para 
plasmócitos; (b) migrar para os folículos linfoides e formar os CG, ou migrar para a zona 
escura de CG já formados e dar continuidade à reação folicular. Nos CG, as células blásticas 
(centroblastos) sofrem mutações pontuais na região variável das imunoglobulinas (IgV), 
gerando a diversidade de anticorpos. As células produtoras de anticorpos com maior afinidade 
pelo antígeno são selecionadas (seleção clonal) e passam a proliferar; as que produzem 
imunoglobulinas com baixa afinidade e as autorreativas são eliminadas por apoptose. A taxa 
de apoptose é muito alta na zona de transição entre as zonas escura e clara do CG. Apenas as 
células produtoras de imunoglobulinas de alta especificidade para o antígeno continuam sua 
viabilidade na zona clara para se diferenciarem em células de memória ou plasmócitos. Na 
zona clara, sede dos centrócitos, que estão fora do ciclo celular, existe maior concentração de 
células T CD4+, indicando a importância destas na seleção clonal. As células de memória 
podem migrar para órgãos a distância, como medula óssea, onde se transformam em 
plasmócitos. A recirculação de células de memória do tecido linfoide para a corrente sanguínea 
se dá através do ducto torácico. 
Regulação da hematopoese 
A hematopoese começa com a divisão da célula-tronco em duas, das quais uma a substitui 
(autorrenovação), e a outra compromete-se em diferenciação. Essas células progenitoras 
precocemente comprometidas expressam baixos níveis de fatores de transcrição, que podem 
as comprometer com linhagens específicas. A seleção da linhagem de diferenciação pode 
variar tanto por alocação aleatória como por sinais externos recebidos pelas células 
progenitoras. Vários fatores de transcrição (ver p. 8) regulam a sobrevivência das células-
tronco (p. ex., SCL, GATA-2, NOTCH-1), ao passo que outros estão envolvidos na 
diferenciação ao longo das principais linhagens celulares. Por exemplo, PU.1 e a família CEBP 
comprometem células para a linhagem mieloide leucocitária, ao passo que GATA-2, depois 
GATA-1 e, a seguir, FOG-1 têm um papel essencial na diferenciação eritropoética e 
megacariocítica. 
Fatores de crescimento 
Os fatores de crescimento hematopoéticos são hormônios glicoproteicos que regulam a 
proliferação e a diferenciação das células progenitoras hematopoéticas e a função das células 
sanguíneas maduras. Eles podem agir no local em que são produzidos, por contato célula a 
célula, ou podem circular no plasma. Eles também podem ligar-se à matriz extracelular, 
formando nichos aos quais células-tronco e células progenitoras se aderem. Os fatores de 
crescimento podem causar não só proliferação celular, mas também estimular diferenciação, 
maturação, prevenir apoptose e afetar as funções de células maduras.