RESUMO CANCER

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BIOLOGIA CELULAR – INTEGRADO
Resumo para orientação
· O câncer se forma a partir de uma única célula cujo DNA foi danificado. A mutação inicial é transmitida para as células seguintes que vão acumulando outras mutações, originando a célula cancerosa, frequentemente com número anormal de cromossomos ou cromossomos defeituosos.
· A célula cancerosa se caracteriza por proliferar continuamente, destacar-se do local inicial e espalhar-se pelo organismo, gerando as metástases, muitas vezes em órgãos distantes.
· Alguns vírus também podem participar da formação de células cancerosas.
· A célula cancerosa geralmente é rica em ribossomos (citoplasma basófilo), tem o citoesqueleto desorganizado e apresenta irregularidade no tamanho e na coloração do núcleo celular.
· Os genes que participam do surgimento de células cancerosas estudados são os oncogenes e os genes supressores de tumores.
· O organismo humano em formação apresenta um limite de crescimento, pois suas células obedecem aos sinais recebidos para entrar na fase G0 do ciclo celular e interromper a proliferação. Nos órgãos que se regeneram após lesão, ocorre um rígido controle sobre a proliferação celular, fazendo com que as células se multipliquem apenas o suficiente para o reconstituírem.
· O câncer surge a partir de uma única célula que sofreu mutação, multiplicou-se por mitose e suas descendentes foram acumulando outras mutações, que somadas dão origem a uma célula cancerosa, em consequência da ação conjunta dessas mutações. 
· O acúmulo de mutações por uma célula é um processo lento, e isso, provavelmente, explica a maior incidência de câncer em pessoas idosas.
· A célula cancerosa prolifera muito, perde a capacidade de aderência, secreta enzimas que atacam a matriz extracelular, invade os tecidos vizinhos, penetra nos vasos sanguíneos e linfáticos e se espalha pelo organismo, estabelecendo-se e proliferando em locais distantes de sua origem, nos quais produz tumores secundários: as metástases.
· As células malignas secretam moléculas que estimulam o crescimento dos vasos sanguíneos capilares, promovendo uma angiogênese (neoformação vascular).
· Neoplasia = proliferação celular anormal.
· Tumores benignos: as células permanecem localizadas, prejudicando apenas o órgão em que se originou o tumor e possivelmente os tecidos adjacentes, geralmente são curados facilmente pela cirurgia.
· Tumores malignos: são aqueles que se proliferam em locais diferentes do de origem da célula cancerosa, o tratamento cirúrgico só é eficaz se realizado antes de ocorrerem as metástases.
· Dependendo do tumor, as metástases mostram preferência por determinados tecidos.
· A maior parte das células metasticas é destruída durante a trajetória para formar as metástases, por processos como a ruptura na travessia da parede dos vasos ou ataque pelas moléculas de defesa imunitária e fagocitose, por macrófagos. 
· Em condições de sucesso na formação de metástases, a formação de novos capilares sanguíneos (angiogênese) é estimulada, a fim de suprir nutrientes, fatores de crescimento e oxigênio, e ter uma via de eliminação dos refugos do metabolismo, que são levados pelo sangue para os órgãos de excreção. 
· Não se formam metástases nos tecidos que não oferecem condições para o estabelecimento de uma circulação sanguínea, como a cartilagem, por exemplo. Em contrapartida, há órgãos muito ricamente vascularizados, com abundantes capilares sanguíneos, como o baco e o tecido muscular estriado, que só muito raramente são sede para metástases.
· A transformação de célula normal em cancerosa ocorre alteração de seu DNA, com a participação de vírus, substâncias químicas do ambiente ou da alimentação e agentes físicos como determinados tipos de radiação.
· Atualmente, são conhecidas mais de 200 moléculas cancerígenas, a maioria constituída de hidrocarbonetos policíclicos, cuja única propriedade comum a todos é a capacidade de causar danos ao genoma celular. Mas a indução inicial, que danifica o DNA da célula, é complementada por outros agentes, geralmente estimuladores da multiplicação celular, o que aumenta a probabilidade de novos danos ao DNA durante as numerosas replicações.
· Transformação = processo em que uma célula normal se torna cancerosa pela ação de moléculas cancerígenas, de radiação ou de vírus causadores de tumores.
· Os tumores são constituídos por uma população celular muito heterogênea, com grau de malignidade diferentes visto que nem todas passaram pelas mesmas mutações, células transformadas in vitro constituem uma população mais homogênea.
· Quase todos os tipos celulares do organismo podem originar tumores, o tipo celular originário influi muito nas características dos diversos tumores, que podem diferir muito quanto ao grau de malignidade e a resposta ao tratamento.
· Células que se dividem com maior frequência tem a maior tendência a gerar tumores, visto que quanto mais o DNA se replica, maior a possibilidade de mutações por falha no processo de síntese da nova molécula de DNA e na reparação do DNA defeituoso.
· No adulto, cerca de 90% dos tumores se originam no epitélio. Alem desse tecido apresentar renovação constante, as células da via digestória estão em constante contato com alimentos que podem conter agentes cancerígenos. No caso da pele, outro fator determinante é a exposição excessiva a radiação ultravioleta da luz solar. A melanina (pigmento) das células da epiderme funciona como um capuz protetor do DNA e, por isso, a incidência desse tipo de câncer é muito maior nas pessoas de pele clara, ou seja, que contém pouca melanina.
· Existem muitas diferenças morfológicas, moleculares e funcionais entre uma célula cancerosa e uma normal, porém, dentre diferentes células cancerosas ainda existem alterações diversas, mas as mais malignas tendem a predominar, vencendo no processo competitivo.
· Algumas características fenotípicas da célula cancerosa são responsáveis por sua agressividade no organismo, como: 
-Polimorfismo das células tumorais, ou seja, diferem muito em forma e tamanho, mas em geral são mais volumosas que as células de origem.
-Muitas são aneuploides (quantidade normal de cromossomos) ou com modificações na forma e tamanho dos cromossomos.
-Núcleo de diversos tamanhos que com frequência se coram fortemente, podendo ser binucleadas ou poli nucleadas.
-Geralmente apresentam o citoplasma basófilo, em razão da riqueza de ribossomos (característica usual de células em proliferação).
-Reticulo endoplasmático e complexo de Golgi, em geral, pouco desenvolvidos, e as mitocôndrias e lisossomos, pouco numerosos.
-Citoesqueleto reduzido ou completamente desorganizado, com concentração de microtúbulos e filamentos intermediários próximos ao núcleo, enquanto os filamentos de actina localizam-se principalmente na região cortical do citoplasma, sob a membrana plasmática, participando, assim, do aumento da motilidade e da facilidade de migração observada nas células cancerosas.
-Aumento da quantidade de proteínas transportadoras de glicose para o citoplasma = vantagem para nutrição e sobrevivência celular.
-Aparecimento de antígenos fetais e deficiência em estruturas juncionais.
· Geralmente, o ritmo de crescimento dos tumores se relaciona com seu grau de diferenciação. Quanto mais indiferenciada a célula cancerosa, maior sua malignidade, sendo também mais difícil e, às vezes, impossível identificar o tecido de origem.
· Os genes que participam da formação de tumores são principalmente os que, em condições normais, estão envolvidos com o controle do ciclo celular, reparação do DNA danificado e apoptose.
· Os mais estudados são os genes supressores de tumores ou antioncogenes e os oncogenes.
· Não se conhece o mecanismo de ação de todos os genes supressores de tumores, porém, alguns codificam proteínas que mantem as células em G0 = fora do ciclo mitótico e incapazes de formar tumores.
· Descobertos pela fusão de uma célula maligna com uma normal originar uma célula hibrida sem malignidade.
· Os genes supressores de tumores são recessivos, isto é, o efeito cancerígenosó aparece quando eles estão ausente sou são defeituosos nos dois cromossomos do genoma.
· Gene supressor p53: a ausência de um alelo desse gene determina a síndrome de Li-Fraumeni, cujas vítimas apresentam uma incidência muito alta de determinados tipos de câncer, como leucemia e câncer de mama, muito sujeitas a tumores malignos pela mutação que afeta o único gene p53 normal remanescente.
· Aproximadamente 50% de todos os tumores malignos humanos apresentam mutação ou deleção do gene p53, além disso, esses tumores com p53 defeituoso são mais invasivos e provocam muitas metástases, quando em situações de normalidade, o p53 é responsável pela verificação de moléculas de DNA defeituoso e, uma vez que é capaz de promover a apoptose, tem um papel central no tratamento do câncer por radioterapia, atacando preferencialmente as células cancerosas.
· Outros exemplos de genes supressores são os genes BRCA1 e BRCA2, que predispõe mulheres aos tumores das glândulas mamarias.
· Os oncogenes codificam proteínas que promovem a multiplicação desordenada das células, que se convertem em malignas.
· Descobertos pelo estudo de tumores malignos produzidos por vírus com genoma de RNA, que transportam genes de RNA comprovadamente oriundos de copias de DNA (geralmente defeituosas) incorporados ao genoma viral em infecções anteriores.
· Em condições normais, participam do controle da proliferação celular no desenvolvimento embrionário e na regeneração dos tecidos destruídos, são chamados de proto-oncogenes.
· Quando estão alterados e entram em atividade codificando suas proteínas nas ocasiões em que não são necessárias, ou quando formam proteínas modificadas, originam tumores e passam a ser denominados oncogenes.
· São dominantes e resultam de mutações somáticas (defeito no DNA), basta uma cópia do oncogene no genoma para causar a transformação da célula normal em cancerosa, encaminhando-a na direção de formar um tumor, mesmo quando a outra cópia do gene é normal.
· A maioria dos tumores tem mutações tanto em oncogenes como em genes supressores de tumores e, provavelmente, também em outros genes.
· O oncogene mais frequentemente encontrado nos canceres humanos é o oncogene ras, que codifica a proteína Ras. Esta, é uma proteína da família G (membrana celular) que é ativada por estímulos extracelulares, sendo desativada após desencadear uma resposta no interior da célula referente a informação recebida. A proteína Ras defeituosa, ou seja, codificada por um gene que sofreu mutação, permanece ativada de modo permanente, enviando sinais constantes para a célula se dividir.
· Diferentes mecanismos de ação dos oncogenes:
-Os oncogenes derivados de proto-oncogenes que codificam fatores de crescimento codificam fatores de crescimento em grande quantidade e quando eles não são necessários causam uma proliferação celular indesejável.
-Os oncogenes podem se expressar pela síntese de receptores defeituosos, que emitem sinais constantes para a célula se dividir.
-Há oncogenes que codificam proteínas do citoplasma e estimulam a proliferação como se o receptor da membrana celular tivesse sido ativado.
-Aqueles oncogenes derivados de proto-oncogenes que codificam proteínas atuantes como fatores nucleares de transição do DNA, funcionam de modo contínuo, resultando em um estímulo excessivo e constante para a proliferação celular.
-Alguns oncogenes codificam proteínas que inibem a apoptose, fazendo com que células defeituosas (possivelmente cancerígenas) continuam no organismo e deem sequência a proliferação.
· Alguns tumores benignos ou malignos são causados por vírus, tanto de RNA quanto de DNA. Aqueles de DNA contêm genes que codificam proteínas responsáveis pela remoção do bloqueio da mitose, ou seja a divisão ocorre sem parar, bem como, contem proteínas que inibem o check-point onde a proliferação inapropriada seria bloqueada, mas nesse caso as células anormais seguem em divisão. Os vírus com genoma de RNA podem conter oncogenes (copias defeituosas de proto-oncogenes) existentes nas células e adquiridos por esses vírus em infecções anteriores.