Leucemia Mielóide

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Leucemi� mielóid�  
Robbins, Patologia, bases patológicas das doenças cap.  
14 e Fundamentos em Hematologia A. V. Ho�brand  
  
Diferenciação das células sanguíneas  
  
Na medula óssea (órgão primário  
responsável por produzir células  
sanguíneas), há uma célula tronco, uma  
célula precursora indiferenciada A partir  
dessa célula ela dá origem a duas  
linhagens de células troncos, a célula de  
linhagem mielóide e a célula de linhagem  
linfóide.  
  
Linhagem mielóide há produção de  
megacariócitos, depois em pró-eritroblasto,  
mieloblastos.  
A partir do mieloblasto há granulopoiese,  
uma diferenciação de todas as células que  
possuem grânulos (basófilo, neutrófilo e  
eosinófilo)  
De um mesmo precursor há a diferenciação  
dos agranulócitos, os monócitos, uma  
célula anterior ao mieloblasto    
  
  
  
Uma mutação na célula tronco mielóide ->  
alteração de mieloblasto, haveria  
diferenciação de neutrófilo, eosinófilo e  
basófilo. Se alterar o precursor, todas as  
células derivadas dele estarão alterados  
  
Se o mieloblasto tiver uma mutação que o  
impede de se diferenciar, ele não se  
diferencia e fica em grande quantidade  
  
Se a mutação não impede a diferenciação,  
mas não consegue controlar o ciclo celular,  
haverá no sangue periférico muitas células  
com característica diferenciadas, pois o  
mieloblasto se diferencia mas as células  
que vem dele estão com capacidade de se  
dividir maior  
  
Onde ocorre a mutação pode haver uma  
retração das células progenitoras, ela pode  
não conseguir se diferenciar ou pode se  
proliferar demais. Essas diferentes  
mutações classificam os tipos de leucemias   
  
Na linhagem linfóide também pode haver  
mutação que leva alteração a nível de  
progenitores ou a nível de linfócitos   
  
  
  
Mutações nos precursores de origem  
linfóide -> leucemia linfoide  
  
Mutações nos precursores mielóide ->  
leucemia mieloide  
  
Leucocitose  
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Camila Guimarães Santos  
 
  
Aumento total do número absoluto de  
leucócitos no sangue periférico ->  
indicativo de leucemia ou de processo  
inflamatório   
  
Leucócitos: monócitos, eosinófilos,  
basófilos, neutrófilos, linfócitos  
  
Pode haver um processo de leucocitose sem  
haver um processo infeccioso -> leucemia  
  
A leucocitose é avaliada por valores  
numéricos absolutos  
  
Leucocitose - Desvio à esquerda  
  
Aparecimento de formas imaturas de  
neutrófilos. No leucograma vem  
especificado quais os níveis de maturação  
  
  
Leucocitose devido ao neutrófilo e seus  
progenitores  
  
Células que podem aparecer: neutrófilos  
jovens, bastonetes, metamielócitos,  
mielócitos, promielócitos, mieloblastos   
  
Desvio a esquerda precisamos ver essas  
células de forma gradativa, ver todos os  
níveis de diferenciação, promielócitos,  
mielócitos, bastonetes -> desvio escalonado   
  
A lógica de ter um desvio a esquerda é que  
o nosso corpo está precisando de  
neutrófilos e por não haver tempo  
suficiente de maturação há presença de  
células jovens   
  
Desvio à esquerda não escalonado -> não  
aparece em infecções porque está havendo  
problema na maturação das células,  
havendo saída precoce das células sem  
passarem por todo o processo de  
maturação -> provável leucemia  
  
Desvio à esquerda escalonado -> comum  
em infecções   
  
Desvio a esquerda: aparecimento de células  
imaturas de origem de neutrófilos na  
corrente sanguínea.  
Células imaturas que dão origem a  
neutrófilos: bastonetes, metamielocitos,  
mielocitos, promielocitos e mieloblastos  
  
No desvio à esquerda essas células estão  
em grande número na corrente sanguínea,  
elas saem sem maturação, não dando  
tempo de se transformar em neutrófilo.  
Quando há presença dessas células na  
corrente sanguínea, é preciso ver o grau de  
diferenciação dessas células, de forma  
escalonada, no que essas células se  
transformariam  
  
Desvios à esquerda sem escalonamento  
não é comum -> leucemia  
  
Neoplasias de leucócitos  
  
  
  
Leucemia: neoplasias de leucócitos onde  
progenitores alterados (mieloide ou linfoide)  
e suas células-filhas vão substituindo a  
medula óssea  
  
A leucemia é uma substituição da medula  
normal por célula tronco alterado e seus  
progenitores alterados  
  
Todas as leucemia a medula óssea está  
alterada  
  
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O sangue e a medula são substituídas por  
células alteradas  
  
O que ocorre para gerar leucemia é  
alterações nas linhagens mieloides ou  
linfoides  
  
Dependendo da mutação há uma alteração  
específica  
  
Leucemia - características  
  
Aparecimento de células leucêmicas  
  
Células leucêmicas são blastos, células que  
perderam a capacidade de maturação, ou  
seja, são células imaturas.  
  
Essas células não devem ser vistas no  
sangue ou na medula óssea, quando elas  
começam a ter uma quantidade elevada na  
medula óssea ou no sangue periférico é um  
indicativo de processo leucêmico  
  
Ocorre nas células leucêmicas mutações  
em fatores de crescimento essenciais para  
a maturação e bloqueio da apoptose  
dessas células  
  
• Aumento do tamanho da célula   
• Imaturidade do núcleo   
• Presença de nucléolo e cromatina sem  
condensação   
• Contorno nuclear irregular   
• Basofilia ou vacuolização do citoplasma   
• Contorno irregular da célula  
  
⭐SÓ DIFERENCIAÇÃO NÃO É CANCER  
  
  
Núcleo da célula quase do tamanho do  
citoplasma  
  
Imunofenotipagem: processo de marcação  
com anticorpos para moléculas específicas  
  
  
CD: glicoproteínas de membrana  
CD34: proteína em alguns tipos específicos  
de célula, célula mielóide de origem de  
célula tronco  
Células imaturas expressam CD34  
  
Toda vez que a célula no eixo do CD34  
atravessar a barra, ela está positiva para  
um marcador do eixo  
  
  
CD8, toda vez que passar da barra na  
vertical, quer dizer CD8 positivo  
  
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Como podemos classificar as leucemias  
  
Leucemia é uma neoplasia maligna de  
leucócitos que tem comprometimento da  
medula óssea  
  
1. Quanto à linhagem celular de origem  
  
- A leucemia pode ser mieloide ou  
linfoide  
  
2. Quanto ao grau de infiltração da Medula  
óssea e ao número de blastos (célula  
imatura)   
Blasto = “broto”  
  
Acúmulo de blasto na medula óssea ou no  
sangue periférico (acima de 20%) ->  
leucemias agudas linfoideou mieloide  
  
Não tem blastos em grande concentração,  
mas possui acúmulo de células com  
características de células diferenciadas  
(célula com característica de  
neutrófilo/linfócito) -> leucemia crônica  
mielóide ou linfóide   
  
  
  
Leucemia originada a partir da célula  
progenitora mieloide: leucemia mieloide  
  
Leucemia originada a partir da célula  
progenitora linfóide: leucemia linfoide  
  
   
• Leucemias agudas: Evolução mais rápida,  
presença de células imaturas na circulação  
sanguínea e na medula óssea, melhor  
prognóstico no tratamento e cura.   
  
• Leucemias crônicas: Evolução mais lenta,  
células mais maduras na circulação  
sanguínea e na medula óssea, pior  
prognóstico no tratamento e cura.  
Responde mal ao tratamento. Levam a  
quadros agudos com o passar do tempo.  
   
Leucemias mieloides agudas  
  
Raras em pessoas abaixo de 60 anos  
  
Etiopatogenia  
  
Tabagismo, infecções, radiação  
  
Caracterizadas por transformações  
malignas nas células tronco, células de  
origem mielóide ou precursor mielóide  
  
• As leucemias agudas são doenças  
geralmente agressivas, nas quais a  
transformação maligna ocorre em  
células-tronco da hematopoese ou em  
progenitores primitivos.   
  
• Dano genético envolvem   
(i) aumento da velocidade de produção,   
(ii) diminuição da apoptose e   
(iii) bloqueio na diferenciação celular.   
  
• Causam um acúmulo de células  
hematopoéticas primitivas, chamadas de  
células blásticas, ou apenas blastos  
  
Pode ter blastos com características  
diferentes, que remetem às células de  
origem mielóide. Os blastos são  
caracterizados com relação a sua  
morfologia, citoquímica, molecularmente e  
imunofenotipagem   
  
Dentro das leucemias agudas,  
obrigatoriamente deve ter:  
  
- blastos acima de 20% na  
medula óssea  
- blastos de origem mielóide  
  
É comum que os pacientes apresentem  
anemia, infecções, hemorragia, devido a  
falta de amadurecimento das células,  
afetando os eritrócitos, megacariócitos  
  
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Leucemias trazem quadros de petéquias,  
equimoses. Os pacientes ficam mais  
suscetíveis a processos infecciosos   
  
Alterações genéticas  
  
Principal mutação nas células progenitoras:  
inibição da maturação das células  
  
- Translocação entre o cromossomo  
15 e 17: ocorre uma translocação  
gênica que faz com que o gene  
presente no cromossomo 15 vá para  
o cromossomo 17 fazendo com que  
haja uma fusão no gene do receptor  
do ácido retinóico que é essencial  
para diferenciação -> essencial para  
diferenciação  
  
- Translocação dos cromossomos 8 e  
21, deleções no cromossomo 16  
  
- Normalmente não só as  
translocações que causam  
leucemia, mas acompanhado a isso  
a mutação nos genes da tirosina  
quinase, mutação em  
proto-oncogenes (FLT3)  
  
Atual classificação da OMS subdivide a  
LMA em quatro categorias  
  
1 – Classificar de acordo com as alterações  
cromossômicas (AML)  
2 – Semelhanças com as síndromes  
mielodisplásicas (SDM)  
3 – Se a leucemia é relacionada a alguma  
terapia – tipo quimioterapia  
4 – Sem outra especificação – relacionados  
a morfologia – não se encaixam   
  
Classificação FAB  
(Franco-americana-britânica) -> antiga  
  
Classificado de M0 a M7 em relação a sua  
morfologia e graus de diferenciação  
  
M0: leucemia com poucas células  
diferenciadas   
M1: leucemia mieloide sem maturação, com  
mais de 50% de blastos mieloides e 10% de  
elementos mieloides maturadas  
M2: célula com maturação em torno de 30%  
de blastos e 10% de células anormais de  
origem pró-mielocítica  
M3: leucemia pró-mielocítica aguda,  
relacionada à translocação 15 e 17  
M4: célula leucêmica mielocítica aguda,  
com blastos mieloides que não excedem  
30% e há células com características  
monoblastos   
M5: células com característica de  
monócitos com mais de 80%   
M6: Eritroleucemia aguda ou síndrome de  
Di Guglielmo (mais de 50% dos elementos  
nucleados da medula devem ser  
eritroblastos e mais de 30% dos elementos  
não eritróides devem ser blastos mielóides    
M7: alteração em progenitor de  
megacariócito   
  
 
  
  
  
 
  
  
  
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Mais importantes: de origem mieloblastos  
  
Características principais (morfologia)  
  
• Células de origem de Mieloblastos: células  
indiferenciada  
Possui cromatina frouxa com núcleos  
  
Positiva para CD34 (marcador de  
célula indiferenciada) e CD33  
(marcador de origem mielóide)  
Classificação de FAB: M0  
  
   
  
  
Promielocítica: células com  
características mais diferenciadas  
com grânulos azurofílicos e bastões  
de Auer.   
Presentes nas leucemias  
promielociticas ou mielocíticas   
  
  
Esses bastões indicam a  
diferenciação da célula em  
granulócitos   
  
Monoblastos : núcleo pregueado ou  
lobulado sem bastões de Auer,  
positivos para esterase não  
específica  
  
  
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Leucemias mieloides agudas -  
imunofenotipagem e Citoquímica   
  
  
LMA: Leucemia Mielóide Aguda  
Marcadores: CD13, CD33, CD17  
  
LLA: Leucemia Linfóide Aguda  
  
  
  
Células na imunocitoquímica  
  
Com marcação para proteínas dentro da  
células  
  
Marcação para mieloperoxidase junto com  
a inclusão dos bastões de Auer ajudam a  
diferenciar as células de origem  
promielocítica ou mielocítica -> células  
positivas para mieloperoxidase, molécula  
presente dentro dos grânulos  
  
Mieloperoxidase sudan black: célula de  
origem promielocítica ou mielocítica  
  
Esterases -> enzima presente no lisossomo  
de células monocíticas. Quando positiva a  
célula é de origem monocítica  
  
Leucemias mieloides agudas - prognóstico  
  
  
  
  
  
  
A sobrevida do paciente varia, depende do  
tipo de leucemia, as leucemias de mielóide  
aguda possui baixa sobrevida   
  
Caso clínico  
  
Um homem de 33 anos de idade que se  
apresentou com febre, pancitopenia e  
agravamento agudo da função do enxerto  
renal de 9 anos após transplante de rim de  
doador vivo. Após inicial testes negativos  
para infecção, uma biópsia renal revelou  
rejeição por anticorpos com C4d positivo e  
dispersas células inflamatórias atípicas. A  
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biópsia da medula óssea demonstrou uma  
medula normocelular com manifestações  
hemorrágicas e 50% de gordura. A  
imunocoloração para CD34 revelou que 25%  
dascélulas apresentavam-se na forma de  
blastos.   
  
  
  
1. Qual o tipo de leucemia portada pelo  
paciente?   
  
2. Descreva o progresso desta leucemia.   
  
3. Qual o tipo celular que frequentemente  
aumenta neste tipo de leucemia?   
  
4. Quais as características clínicas?   
  
5. Qual a principal característica  
molecular?   
  
Leucemia mielóide crônica  
  
• Corresponde de 15 a 20% das leucemias.   
  
• De 10% dos casos em pacientes com  
menos de 20 anos (na LMA não ocorre em  
pessoas jovens)  
  
• LMC a sobrevida média é de cinco a sete  
anos   
  
• Trata-se de doença caracterizada por  
leucocitose com desvio à esquerda,  
frequentemente excedendo 100.000  
células/mm, esplenomegalia e cromossomo  
Philadelphia (Ph).  
  
Leucocitose + cromossomo Ph = LMC  
  
A LMC não é escalonada, há pulos de  
células diferenciadas  
  
Cromossomo Ph é uma translocação que  
ocorre entre o cromossomo 9 e 22. Essa  
translocação faz com que haja uma fusão  
entre o oncogene ABL e o BCR formando  
um gene híbrido ABL-BCR que forma uma  
oncoproteína, um receptor de tirosina  
quinase que induz a proliferação celular  
exacerbada   
  
  
  
Separada das outras formas devido à sua  
associação com uma anormalidade  
característica, a fusão do gene BCR-ABL,  
que produz a enzima tirosina cinase  
BCR-ABL constitutivamente ativa  
  
A doença evolui em três fases:    
  
1. Crônica: fase de início da doença, demora  
de 5 a 6 anos, é uma fase assintomática  
  
2. Acelerada : O número de blastos aumenta  
de 10 a 19%, aparecimento de blastos e  
sintomas, aumento do baço, perda de peso.  
Duração de 6 a 9 meses  
  
3. Aguda : Blastos acima de 20%, dura de 3 a  
6 meses, paciente vai a óbito  
  
A fase acelerada é diagnosticada quando  
ocorre um dos seguintes eventos:   
  
(1) aumento persistente da leucocitose ou  
da esplenomegalia, apesar do tratamento;  
(2) plaquetose persistente, acima de 1  
milhão/mm3, apesar do tratamento;   
(3) plaquetopenia persistente, abaixo de  
100.000/mm3, não relacionada com o  
tratamento;   
(4) anormalidades citogenéticas adicionais;  
(5) 20% ou mais de basófilos no SP;   
  
  
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Presença de células com características  
granulocíticas (neutrófilo, basófilo,  
eosinófilo)  
  
  
  
Quando ocorre a crise blástica na fase  
aguda, surge mais de 20% de blastos no  
sangue periférico e na medula óssea   
  
  
Neutrófilos, fase crônica   
  
  
Várias células granulocíticas, entre fase  
crônica e acelerada  
  
Fase aguda  
  
Presença de blastos  
   
Não confundir com LMA. Aqui há um  
progresso, paciente progrediu para essa  
fase   
  
Caso 2  
  
Homem de 65 anos que apresentava história  
prolongada de desconforto abdominal superior,  
anorexia e dois episódios de sangramento  
gengival recente, sem febre ou outras  
manifestações hemorrágicas. Ele era um fumante  
crônico sem outras comorbidades. O exame  
revelou hepatoesplenomegalia moderada. Na  
investigação, descobriu-se que ele apresentava  
trombocitose extrema (3.500.000 / mm3) e  
leucocitose com anemia moderada. Ele foi  
diagnosticado positivo para o BCR-ABL por PCR  
de transcrição reversa (RT-PCR).  
  
1. Qual o tipo de leucemia portada pelo  
paciente?   
  
2. Descreva as fases de progresso desta  
leucemia.   
  
3. Qual o tipo celular que frequentemente  
aumenta neste tipo de leucemia?   
  
4. Quais as características clínicas?   
5. Qual a principal característica  
molecular?   
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