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Maria Izabel F. Fontenele Costa Introdução O processo de formação das células sanguíneas ocorre na medula óssea apenas o nascimento e quando necessário o baço e o fígado também podem produzir células sanguíneas (eritropoiese extramedular). Na medula, tem-se as células tronco hematopoiéticas que se diferenciam em duas células progenitoras: célula indiferenciada mielóide e célula indiferenciada linfóide. Do precursor mielóide tem-se origem os megacariócitos que dão origem às plaquetas e os proeritroblastos que darão origem às hemácias, além disso tem-se os mieloblastos (célula indiferenciada com características de célula tronco) que darão origem aos granulócitos (apresentam grânulos em seu citoplasma - basófilos, neutrófilos e eosinófilos) ou agranulócitos (sem grânulos no citoplasma - monócitos). Leucemia Mielóide Bibliografia Indicada ● Bogliolo Patologia - Geraldo B Filho ● Bases Patológicas das Doenças - Robbins & Cotran ● Fundamentos de Hematologia – Victor A. Hoffbrand ATENÇÃO!! É muito mais fácil encontrar leucemias de origem mieloblasto do que megacariócito e proeritroblasto. Maria Izabel F. Fontenele Costa Leucocitose DEFINIÇÃO - Aumento do número de leucócitos no sangue periférico. Ocorre às custas de um tipo celular específico. Sendo importante avaliar os valores numéricos absolutos. LEUCOCITOSE - DESVIO À ESQUERDA Quando no sangue periférico começa a aparecer células jovens, ou seja, imaturas em seus vários graus de diferenciação. O desvio à esquerda pode ser considerado a partir da contagem de bastonetes acima de 400 células/uL Neoplasias de Leucócitos As neoplasias de leucócitos podem ser: Maria Izabel F. Fontenele Costa Leucemias DEFINIÇÃO Leucemias (do grego leukos = branco) são neoplasias malignas do sistema hematopoiético caracterizadas por proliferação clonal de células-tronco cujas células-filhas substituem progressivamente a medula óssea normal e são liberadas no sangue periférico. Tem-se sempre o comprometimento da medula óssea. A transformação leucêmica pode ocorrer em precursor pluripotente ou em precursores mielóides e linfóides. CARACTERÍSTICAS ● É comum ocorrem células imaturas (células leucêmicas) - blastos ○ Células que perderam a capacidade de maturação normal ○ Alterações genéticas - alterações em genes que codificam fatores de transcrição necessárias para a diferenciação celular ○ Imortalização em um estágio de diferenciação ■ Portanto, as células tornam-se indiferenciadas ○ Bloqueio da apoptose e ativação da proliferação ● Aumento do tamanho da célula ● Imaturidade do núcleo ● Presença de nucléolo e cromatina sem condensação ● Contorno nuclear irregular ● Basofilia ou vacuolização do citoplasma ● Contorno irregular da célula Leucemias são um grupo de doenças caracterizadas pelo acúmulo de leucócitos malignos na medula óssea e no sangue. Essas células anormais causam sintomas por: (i) insuficiência da medula óssea (anemia, neutropenia, trombocitopenia); e (ii) infiltração de órgãos (p. ex., fígado, baço, linfonodos, meninges, cérebro, pele ou testículos). Maria Izabel F. Fontenele Costa CLASSIFICAÇÃO Leucemias são tradicionalmente divididas de duas maneiras: 1. Quanto à linhagem celular de origem a. Linfóide ou Mielóide 2. Quanto ao grau de infiltração da medula óssea e ao número de blastos. a. Quando eu tenho acima de 20% de blastos obrigatoriamente no sangue periférico, é classificado como leucemia aguda (linfóide ou mielóide). Acúmulo de células indiferenciadas. b. Quando eu encontro menos que 20% de blastos e a presença de grande número de células com características de células diferenciadas, ou seja, uma leucocitose tem-se uma leucemia crônica. Quando de origem linfóide só há a opção de linfócitos e na mieloide há a opção de células granulocíticas em grande número. Leucemias agudas Evolução mais rápida, presença e células imaturas na circulação sanguínea e na medula óssea, melhor prognóstico no tratamento e cura. Leucemias crônicas Evolução mais lenta, células mais maduras na circulação sanguínea e na medula óssea, pior prognóstico no tratamento e cura Maria Izabel F. Fontenele Costa Leucemias Mieloides Agudas ETIOPATOGENIA As leucemias agudas são doenças geralmente agressivas, nas quais a transformação maligna ocorre em células-tronco da hematopoiese ou em progenitores primitivos. Sendo definidas pela presença de mais de 20% de blastos na medula óssea na apresentação clínica. Dano genético envolve: 1. Aumento da velocidade de produção 2. Diminuição da apoptose 3. Bloqueio na diferenciação celular Causam um acúmulo de células hematopoiéticas primitivas, chamadas de células blásticas, ou apenas blastos. ● A heterogeneidade da LMA é refletida nas diferenças na morfologia dos blastos. ● Pode se originar sem causa ou de um estado pré-leucêmico (de outra neoplasia) ● Classifica-se pela morfologia, citoquímica, molecularmente e imunofenotipagem. ● A porcentagem limite de blastos é mais de 20% de todas as células nucleadas da medula óssea ao exame citológico devem ser blastos mieloides para que se defina uma LMA. ● O diagnóstico de LMA inclui história de anemia e hemorragias ou infecção de surgimento rápido. ● No hemograma são vistos anemia e blastos leucêmicos, geralmente acompanhados de neutropenia e plaquetopenia. ● A maioria das LMA apresentam mutações em genes que codificam fatores de transcrição necessários para a diferenciação mielóide normal. ● Alterações citogenéticas (ex. translocação dos cromossomos 15 e 17 - fusão do gene do receptor alfa do ácido retinóico). ○ Nessa troca os genes se fusionam formando o PML-RAR que gera uma alteração no receptor do ácido retinóico, importante para a diferenciação das células hematopoiéticas, fazendo com que não ocorra a diferenciação. Maria Izabel F. Fontenele Costa ● Translocação dos cromossomos 8 e 21 (pacientes com síndrome de Down são mais suscetíveis), inversão ou deleção do cromossomo 16, intermediário (citogenética normal, translocação de 9: 11 ou pior, múltiplas aberrações cromossômicas, translocações 6:9. ● Mutações específicas, que incluem anormalidades nos genes da cinase em tirosina 3 (FLT3) ATUAL CLASSIFICAÇÃO DA OMS A OMS faz quatro parâmetros de classificação: 1. Em relação às alterações genéticas a. Porque o prognóstico muda de acordo com a alteração genética 2. Em relação às características semelhantes à SDM (Síndrome Mielodisplásicas) 3. Em relação à terapia O genoma de LMA contém uma média de 10 mutações dentro dos genes codificadores de proteínas, número que está entre os menores nos canceres do adulto. Foram identificadas muitas mutações condutoras (driver) de LMA; as mais comuns são em FLT3, NPM1 e DNMT3A. Algumas outras, como em ASXL1, são frequentes em mielodisplasia e, quando encontradas em LMA, sugerem que se trate de caso secundário, originado de mielodisplasia. As mutações ocorrem em apenas um dos dois alelos para o gene e podem ser de “perda de função” ou de “ganho de função”. A LMA média, à apresentação, contém menos de um evento de fusão de gene, que geral- mente surge de translocações; os mais comuns são PML-RARA, CBFB-MYH11, RUNX1-RUNX1T1, os quais são encontrados respectivamente em cerca de 15%, 12% e 8% dos casos, respectivamente. A variedade de anormalidades citogenéticas e de mutações moleculares é tão ampla que cada caso de LMA tem, em geral, um padrão único de mutações. Maria Izabel F. Fontenele Costa a. Tratamentos quimioterápicosque podem levar a SDM 4. Quando a LMA não tem outra especificação a. Classificação quanto à morfologia Sua subclassificação depende da diferenciação em linhagens mielóide, monocitária, eritroblástica ou megacariocítica CLASSIFICAÇÃO FAB (FRANCO-AMERICANA-BRITÂNICA) M 0 (células menos diferenciada - célula minimamente diferenciada) à M7. ● M1: LMA sem maturação (mais de 90% de blastos mielóides, com menos de 10% de elementos mielóides maturando); ○ Positivo para CD34 e CD 33 (marcador de célula tronco-hematopoiética de origem mielóide) ○ Negativo para CD64 E CD15 ● M2: LMA com maturação (mais de 30% de blastos, até 89%, com mais de 10% das células anormais sendo de prómielócitos a células mais maduras); Maria Izabel F. Fontenele Costa ● M3: Leucemia pró-mielocítica aguda; ● M4: Leucemia mielomonocítica aguda (os blastos mielóides devem exceder a 30% das células medulares nucleadas não eritróides, sendo 20 a 80% de monoblastos); ● M5: Leucemia monocíticas aguda (mais de 30% das células medulares nucleadas não eritróides são blastos, sendo mais de 80% precursores de monócitos); ● M6: Eritroleucemia aguda ou síndrome de Di Guglielmo (mais de 50% dos elementos nucleados da medula devem ser eritroblastos e mais de 30% dos elementos não eritróides devem ser blastos mielóides); ● M7: Leucemia megacariocítica aguda Maria Izabel F. Fontenele Costa MORFOLOGIA Promielocítica ● Os bastões de Auer, grânulos azurófilos característicos em forma de agulhas. ● São particularmente numerosos na LMA com a T (15:17) - Leucemia Promielocítica aguda. ● M3 Maria Izabel F. Fontenele Costa Monoblastos ● Os monoblastos possuem núcleo pregueado ou lobulado, não evidenciam bastões de Auer, e são positivos para esterase (são hidrolases) não específica. ● M4 e M5 Mieloblastos ● Os mieloblastos têm cromatina nuclear delicada, dois a quatro nucléolos e citoplasma mais volumoso do que os linfoblastos. ● M0 (sem grânulos mas com nucléolo) a M1 (com até 10% de grânulos) podendo até ser M2. IMUNOFENOTIPAGEM E CITOQUÍMICA ● A maioria dos tumores expressa alguma combinação de antígenos associados à linhagem mieloide, como CD13, CD14, CD15, CD64 ou CD117 (KIT). O CD34, um marcador de células-tronco hematopoéticas, é frequentemente presente nos mieloblasto; ● A maioria dos pacientes apresenta, dentro de semanas ou poucos meses após o início dos sintomas, queixas de anemia, neutropenia e trombocitopenia, principalmente fadiga, febre e hemorragias mucosas e cutâneas espontâneas; ● A LMA associada a mutações em TP53 surgiu como um subtipo com um prognóstico particularmente ruim. Maria Izabel F. Fontenele Costa PROGNÓSTICO Características clínicas da LMA Suspeita clínica ● Palidez ● Hepatomegalia ● Esplenomegalia ● Linfadenopatia ● Febre em consequência de infecções ● Faringite ● Petéquias e outras manifestações hemorrágicas ● Dor óssea ● Hipertrofia gengival ● Infiltrações cutâneas Hemograma ● Contagem de plaquetas e hemoglobinas baixas ● Contagem de células brancas pode variar de < 1.000/uL a 200.000/ uL ● Contagem diferencial de células brancas anormais com neutropenia e presença de blastos; geralmente, detecção pelos flags em aparelho. ● Anemias normocítica e normocrômica; trombocitopenia pode ser severa. AVALIAÇÃO INICIAL DO PACIENTE Caso Clínico Um homem de 33 anos de idade que se apresentou com febre, pancitopenia e agravamento agudo da função do enxerto renal de 9 anos após transplante de rim de doador vivo. Após inicial testes negativos para infecção, uma biópsia renal revelou rejeição por anticorpos com C4d positivo e dispersas células inflamatórias atípicas. A biópsia da medula óssea Maria Izabel F. Fontenele Costa demonstrou uma medula normocelular com manifestações hemorrágicas e 50% de gordura. A imunocoloração para CD34 revelou que 25% das células apresentavam-se na forma de blastos. 1. Qual o tipo de leucemia portada pelo paciente? 2. Descreva o progresso desta leucemia. 3. Qual o tipo celular que frequentemente aumenta neste tipo de leucemia? 4. Quais as características clínicas? 5. Qual a principal característica molecular? ____________________________________________________________________________ Leucemias Mielóides Crônicas ● Corresponde de 15 a 20% das leucemias ● De 10% dos casos em pacientes com menos de 20 anos ● Na LMC a sobrevida média é de cinco a sete anos ● Trata-se de doença caracterizada por leucocitose com desvio à esquerda, frequentemente excedendo 100.000 células/ mm, esplenomegalia e cromossomo Philadelphia (Ph). MECANISMO Ocorre a fusão dos genes ABL-BCR na translocação fica sempre ativo. Portanto, torna-se um oncogene por meio da indução de RAS, STAT e AKT que induzem a proliferação e sobrevida independentemente do fator de crescimento e diferenciação normal. Separada das outras formas devido à sua associação com uma anormalidade característica, a fusão do gene BCR-ABL, que produz a enzima tirosina cinase BCR-ABL construtivamente ativa. MANIFESTAÇÃO CLÍNICA A doença evolui em três fases: Crônica A mutação, translocação ABL-BCR, leva ao desenvolvimento da fase crônica, que começa com cerca de 5 - anos depois da mutação, sendo o paciente assintomático. Tem menos de 10% de blastos. Maria Izabel F. Fontenele Costa Acelerada Quando o paciente começa a ter sintomas. Tem duração de 6 a 9 meses. Apresenta entre 10 - 19% de blastos. Aguda Paciente tem acima de 20% de blastos. Tem duração de 3 a 6 meses. A fase acelerada é diagnosticada quando ocorre um dos seguintes eventos: 1. Aumento persistente da leucocitose ou da esplenomegalia, apesar do tratamento 2. Plaquetose persistente, acima de 1 milhão/mm, apesar do tratamento 3. Plaquetopenia persistente, abaixo de 100.000/mm, não relacionada com o tratamento 4. Anormalidades citogenéticas adicionais 5. 20% ou mais de blastos no SP 6. 10 a 19% de blastos no SP ou na MO. A fase aguda ou crise blástica caracteriza-se pelo surgimento de 20% ou mais de blastos no SP ou MO ou quando aparece sarcoma mieloide. Em cerca de 70% dos casos, a transformação é para leucemia mieloide aguda; crise blástica linfóide ocorre em cerca de 25 a 30% dos casos. Maria Izabel F. Fontenele Costa ASPECTOS CLÍNICOS A doença ocorre em ambos os sexos (relação masculino: feminino de 1,4 :1), com mais frequência entre os 40 e 60 anos de idade. No entanto, pode ocorrer em crianças e em recém-nascidos, assim como em pessoas muito idosas. Em cerca de 50% dos casos, o diagnóstico é notado incidentalmente, ao fazer-se um hemograma por outra causa. Nos casos em que a doença já se apresenta com sintomas/sinais clínico, os aspectos gerais são os seguintes: 1. Sintomas relativos a hipermetabolismo (p. ex., perda de peso, lassidão, anorexia ou suores noturnos). 2. A esplenomegalia está quase sempre presente e pode ser volumosa. Em alguns pacientes, o aumento do baço associa-se a considerável desconforto abdominal, dor ou indigestão. 3. Sintomas de anemia, como palidez, dispneia e taquicardia. 4. Equimoses, Epistaxe, menorragia e hemorragia em outros locais devido ao defeito funcional das plaquetas. 5. Gota ou insuficiência renal causadas pela hiperuricemia do catabolismo excessivo de purina. 6. Sintomas raros incluem distúrbios visuais e priapismo. ACHADOS LABORATORIAIS 1. Leucocitose é o principal aspecto, e pode atingir cifras superiores a 200 × 103/mL. Um espectro completo decélulas mieloides é visto no sangue periférico. Os níveis de neutrófilos e mielócitos excedem aos de blastos e prómielócitos. 2. Aumento de basófilos no hemograma é característico. 3. Anemia normocítica normocrômica é comum. 4. Contagem de plaquetas aumentada (mais frequente), normal ou diminuída. 5. Medula óssea hipercelular com predominância granulo-citopoética. 6. Presença do gene de fusão BCR-ABL1 por análise RT-PCR e, em 98% dos casos, cromossomo Ph na análise citogenética. 7. Ácido úrico sérico geralmente aumentado Caso Clínico Homem de 65 anos que apresentava história prolongada de desconforto abdominal superior, anorexia e dois episódios de sangramento gengival recente sem febre ou outras manifestações hemorrágicas; Ele era um fumante crônico sem outras comorbidades. O exame revelou hepatoesplenomegalia moderada. Na investigação, descobriu-se que ele apresentava Maria Izabel F. Fontenele Costa trombocitose extrema (3.500.000/ mm3) e leucocitose com anemia moderada. Ele foi diagnosticado positivo para o BCR- ABL por PCR de transição reversa (RT-PCR). 1. Qual o tipo de leucemia portada pelo paciente? 2. Descreva as fases de progresso desta leucemia. 3. Qual o tipo celular que frequentemente aumenta neste tipo de leucemia? 4. Quais as características clínicas? 5. Qual a principal características molecular?
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