Bioquímica - Regulação hormonal e distúrbios endócrinos

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BIOQUÍMICA FISIOLÓGICA
Regulaçã� hormona� � distúrbi� endócrin�⠀ ⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀
➔ A liberação de hormônios é regulada por uma hierarquia de sinais neuronais e hormonais
➔ Hormônios são uma forma de comunicação, então quando essa mensagem é enviada, precisa de um feedback
Regulação tipo feedback ou retroalimentação
➔ Simples⇾ relacionadas com equilíbrio homeostático dos metabólitos, eletrólitos, fluídos biológicos
◆ Ex: PTH e calcitonina, insulina e glucagon
➔ Complexa⇾ resposta está associada com hormônios produzidos e liberados
◆ Ex: Hormônios associados ao eixo hipotálamo-hipófise
➢ Em cada nível da cascata hormonal, é possível uma retroalimentação negativa das etapas prévias, um nível
desnecessariamente elevado do último hormônio ou de um intermédio inibe a liberação dos hormônios
anteriores na cascata
➢ Esses mecanismos de retroalimentação cumprem a mesma finalidade daqueles que limitam o produto de uma
biossintética: um produto é sintetizado (ou liberado) somente até que seja alcançada a concentração necessária
PTH e Calcitonina no metabolismo de cálcio:
➔ Tireóide produz calcitonina baseada na concentração de cálcio no sangue, aumentando a deposição de cálcio
nos ossos, diminuição de absorção de cálcio no intestino e rins
➔ Assim a concentração de cálcio diminui, caso diminua demais as paratireóides aumentam a produção do
paratormônio
➔ O paratormônio estimula a saída de cálcio dos ossos, aumenta a absorção de cálcio no intestino e diminui a
eliminação de cálcio pelos rins
➔ Isso aumenta a concentração de cálcio no sangue, dependendo da concentração a tireóide pode intervir
novamente, formando um ciclo dependente de feedback
Insulina e glucagon no metabolismo energético
➔ Quando a glicemia está aumentada por conta da alimentação, células beta do pâncreas são estimuladas para
produção/liberação de insulina com o objetivo de formar glicogênio (no fígado) e diminuir a glicemia
➔ Quando a glicemia cai células alfa são estimuladas a produzir/liberar glucagon, assim o fígado é estimulado a
quebrar o glicogênio e liberar a glicose
➔ Formando assim um ciclo
Eixo hipotálamo-hipófise
➔ A hipófise produz uma diversos hormônios que atuam em diferentes partes do corpo
➔ O controle da hipófise é feita pelo hipotálamo
➔ O hipotálamo possui núcleos os quais apresentam neurônios secretores de hormônios.
⇾ Neurônios dos núcleos dorsomediano, dorsiventral e infundibular
⇾ Neurônios dos núcleos supraóptico e paraventricular
➔ Esses hormônios passam pelo sistema porta ⇾ agem na adeno hipófise a qual produzem hormônios a partir
desse
⇾ Hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) - Estimula FSH e LH
⇾ Hormônio inibidor de GH (somatostatina) - Inibe a secreção de GH e TSH
➔ De modo geral, o hipotálamo manda, a hipófise produz e libera, a concentração de determinadas substâncias no
sangue pode fazer o hipotálamo diminuir o seu comando
➔ O hipotálamo é controlado a partir de sinais neurais e sensoriais; ex: fome, perigo, alimento ingerido,
composição e pressão sanguínea
Eixo hipotálamo-hipófise-glândula alvo
➔ Tipos de feedback:
⇾ Alça ultra curta: hormônios hipotalâmicos inibindo sua própria síntese e secreção
⇾ Alça curta: adenohipófise exercendo controle sobre o hipotálamo
⇾ Alça longa: órgão alvo exercendo controle em ambos: hipotálamo e adenohipófise
➔ É observado um aumento de concentração de hormônios nesta cadeia
⇾ Hipotálamo produz nanogramas (age na adenohipófise)
⇾ Adenohipófise produz microgramas agem nos alvos finais
⇾ Os alvos produzem miligramas que serão detectados pelo hipotálamo
➔ Em cada nível na cascata, um sinal pequeno provoca uma resposta maior
Distúrbios endócrinos
➔ Podem ocorrer por falha em alguma parte de toda a cadeia hormonal
➔ Sendo assim, um mesmo distúrbio pode ter agentes causadores diferentes
➔ Considerar o caminho geral de sinalização intracelular ativada por uma molécula extracelular
➔ Pré receptor
⇾ Biossíntese hormonal inadequada
⇾ Estrutura bioquímica do hormônio alterada
⇾ Alterações na proteína transportadora
⇾ Produção ectópica de um hormônio específico (ex: tumores neuroendocrinos: ACTH pelos
túbulos digestivos)
➔ Receptor
⇾ Estrutura química alterada
⇾ Alterações no turnover do receptor
⇾ Incapacidade de ativação
⇾ Incapacidade de inativação
➔ Pós receptor
⇾ Erros na cascara bioquímica e enzimática
⇾ Defeitos na produção de enzimas
Testes laboratoriais para detecção de distúrbios endócrinos
➔ Tem como objetivos determinar se o sistema está funcionando anormalmente e localizar o defeito funcional
➔ Os níveis do hormônio que induzem a resposta fisiológica relevante nos tecidos-alvo são determinados,
geralmente, por imunoensaio, juntamente com a medição de um ou mais hormônios tróficos anteriores, onde
eles existem
➔ Deve ser feita a avaliação de pelo menos dois pontos da alça de retroalimentação para permitir a focalização do
diagnóstico posterior por imagem na glândula envolvida
➔ Levar em conta: estabilidade do hormônio (h. peptídicos pequenos são instáveis⇾ amostras sanguíneas devem
ser colhidas em tubos no gelo contendo inibidores de proteases)
◆ Se ele for produzido em um ritmo circadiano ou outro tipo de ritmo
◆ Meia vida
◆ Se a sua secreção é ou não pulsátil
➔ Solicitação de dosagens múltiplas para construir um perfil dos níveis hormonais em vários pontos do dia ⇾
modo efetivo de detectar perturbações sutis no ritmo circadiano e também pode diminuir o impacto da
secreção oscilatória do hormônio
➔ Na maioria dos casos isso significa simplesmente que é necessário repetir o teste, no caso de anormalidades
leves, enquanto para alguns hormônios, como o hormônio do crescimento, que tem meia vida curta e picos de
secreção muito evidentes, as mediações únicas são frequentemente sem sentido
Problemas e possíveis soluções possíveis
➔ Hormônios de vida curta ou instável ⇾ coletar a amostra corretamente e armazenar em gelo; considere a
necessidade de inibidores de proteases como a aprotinina no tubo
➔ Níveis hormonais cíclicos ⇾ coletar somente em um tempo determinado do ciclo para o qual a faixa normal foi
estabelecida (p. ex. 9 horas da manhã para o cortisol; fase folicular para amostragem de LH/FSH/estradiol
➔ Padrão altamente pulsátil de secreção (ex: GH) ⇾ Usar a média de coletas múltiplas com intervalos de tempo
definidos ou usar um estímulo provocativo antes da medição
⇾ Teste laboratorial provocativo: os níveis hormonais são medidos não somente no estado de repouso,
mas também após um estímulo significativo ter sido aplicado, em uma tentativa de avaliar a
capacidade máxima de resposta da glândula ou do sistema endócrino que está sendo testado
⇾ Prova de Synacthen (tetracosactido), que consiste na administração endovenosa de 250ug de um
análogo sintético dos primeiros 24 aminoácidos do segmento n-terminal da adrenocorticotrofina
(ACTH)
➔ Diversos pontos possíveis de disfunção no sistema ⇾ Coletas em dois pontos diferentes no eixo endócrino
permitem a localização anatômica do problema (isto é, hormônio trófico mais o hormônio efetor, ex: TSH e T4,
ACTH e cortisol)
Valores de referência dos hormônios podem variar: idade, gravidez, menstruação e sexo
Hormôni� GH ⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀
Síntese e liberação
➔ O GHRH é um peptídeo de 44 aminoácidos sintetizado como parte de um pró-hormônio de 108 aminoácidos
nos núcleos arqueado e ventromedial do hipotálamo e na eminência medial. Assim que é liberado no hipotálamo,
cai na corrente sanguínea, chega na adenohipófise, onde estimula a produção do GH pela hipófise.
➔ A somatostatina (hormônio inibidor de GH ou GHIH) é encontrada em duas formas, com 14 e 28 aminoácidos,
ambas produzidas a partir do mesmo produto gênico de 116 aminoácidos.
➔ A somatostatina também inibe a produção ou a ação de muitos outros hormônios, incluindo o TSH, a insulina, o
glucagon e a gastrina.
➔ O GH é uma proteína liberada pela hipófise, em pulsos de 3-4 horas com maior pico durante o sono. É maior em
crianças e adultos jovens.
Efeitos fisiológicos
➔ O GH estimula a produção de fatores de crescimentosemelhante à insulina (IGFs) em diversos órgãos, em
especial o fígado. Ou seja, o GH também está associado ao metabolismo intermediário (de energia).
➔ GH e IGF1 medeiam os efeitos do próprio GH modificando a secreção de GH por retroalimentação negativa.
⇾ No pico de um surto secretório, a concentração de GH plasmático pode ser 100 vezes maior do que os
níveis basais
⇾ Por que o corpo libera GH de forma contínua durante a privação alimentar (hipoglicemia),
sendo que esse novo padrão impede que o GH atue estimulando o crescimento? O GH ativa os
neurônios AgRP durante a privação alimentar, estimulando o “modo econômico” do organismo,
diminuindo a secreção de hormônios da tireoide e o metabolismo. “Por isso é tão difícil emagrecer
depois das primeiras semanas de dieta”. O GH regula essa ação neuroendócrina associada a perda de
peso. Os pesquisadores desenvolveram camundongos sem receptor de GH para esses neurônios AgRP,
esses camundongos perderam peso de forma contínua pois não economizaram energia durante a
restrição alimentar.
Atuação do GH (de forma direta)
➔ No tecido adiposo: diminui a absorção de glicose, aumenta a lipólise.
➔ No fígado: estimula a síntese de RNA, de proteínas, aumenta a gliconeogênese, estimula a IGFBP (proteína de
ligação do fator de crescimento semelhante à insulina) e estimula a produção de IGFs (fator de crescimento
semelhante à insulina).
⇾ Os IGFs atuam de forma indireta em: rim, pâncreas, intestino, ilhotas, paratireóide, pele, tecido
conjuntivo (aumentando a síntese de proteína, de RNA, de DNA, aumentando as células em número e
tamanho - aumentando o tamanho do órgão e melhorando a função), ossos, coração, pulmão (aumenta
a absorção de aminoácido, a síntese de colágeno, de sulfato de condroitina - crescimento linear) e
condrócitos.
⇾ O IGF I - peptídeo básico de cadeia única com 70 aminoácidos. Atuação parácrina
➔ No músculo (sofre ação de IGFs também): diminui a absorção de glicose, aumenta a absorção de aminoácidos,
aumenta a síntese de proteína (aumentando a massa muscular).
obs: As ações diretas (anti-insulínicas) do GH, também estão associadas ao cortisol (atuação de forma sinérgica)
Perfil de secreção do GH ao longo da vida
➔ É maior na puberdade, diminui conforme envelhecemos (um dos motivos pelo qual acumulamos mais gordura,
perdemos massa muscular e temos mais dificuldade em emagrecer)
Alterações na secreção de GH:
➔ Nanismo: causado pela falto ou deficiência de GH na infância;
➔ Gigantismo: excesso de GH na infância;
Alterações na secreção de GH na fase adulta:
➔ Alteração da fisionomia por crescimento de extremidades (acromegalia) ósseas e partes moles (mãos e pés,
língua (macroglossia), alargamento do nariz e lábios, proeminência frontal da face, mandíbula (protognatia),
alargamento do maxilar com separação dos dentes e má oclusão dentária...);
➔ Aumento no tamanho dos dedos das mãos (os anéis ficam apertados);
➔ Aumento do tamanho dos pés (os sapatos ficam pequenos);
➔ Dor nas grandes articulações podendo ocorrer artrose;
➔ Pele espessa e oleosa;
➔ Pequenos “pólipos” pediculados na pele;
➔ Aumento do suor (hiperhidrose);
➔ Aumento dos pelos corporais (hipertricose);
➔ Alterações cardíacas (hipertensão, insuficiência cardíaca);
➔ Apnéia do sono;
➔ Diabetes, alterações no colesterol;
➔ Podem haver sintomas relacionados ao Sistema Nervoso Central já que a principal causa de acromegalia é
tumor hipofisário como diminuição da visão lateral e dor de cabeça.
obs: A deficiência de GH na fase adulta não gera danos significativos porque existem outros hormônios que realizam a
função metabólica sem comprometê-la.
Hormôni� tireoidian� ⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀
Generalidades
➔ O principal efeito dos hormônios da tireóide é o de aumentar as atividades metabólica da maioria dos tecidos do
corpo
➔ A ausência completa da secreção da tireóide provoca uma queda na taxa metabólica basal de 30-40%
➔ A hipersecreção tireoidiana provoca um aumento na taxa metabólica basal de 60-100%
Hormônio liberador de tireotrofina - TRH
➔ Tripeptídeo modificado, produzido por neurônios parvocelulares situados nos núcleos paraventriculares do
hipotálamo médio basal
➔ Secretado em ritmo pulsátil e circadiano (vespertino com pico máximo antes do sono)
➔ Meia vida de 2 a 6 minutos
Transdução de sinal via receptor alfa acoplado a proteína Gq
➔ Se liga em receptores de membrana das células tireotróficas da hipófise ligadas a fosfolipase C
➔ Fosfoinositídeos resultantes estimulam a liberação de cálcio levando a secreção de TSH
➔ Ações mais crônicas incluem a estimulação da biossíntese e glicosilação de TSH
Hormônio estimulante da tireoide - TSH
➔ Secretado em ritmo pulsátil e circadiano (noturno)
➔ Produzidos por células tireotróficas que correspondem a 5% do total de células adeno-hipofisárias
➔ Glicoproteína de 28 kDa (15% CHO)
➔ TSH é glicosilado, e isto lhe confere uma proteção em relação à degradação intracelular
➔ Concentração plasmática de 0,4-4,0 mU/L
➔ Meia vida plasma 65 minutos
➔ Receptor de membrana ligado a proteína Gs (adenilato ciclase ⇾ AMPc)
TSH tem sua síntese inibida por:
➔ Somatostatina: inibe a amplitude de pulso do TSH e seus picos de secreção noturna diretamente na hipófise e
através da inibição do TRH e do número de seus receptores hipofisários
➔ Tanto a dopamina, quanto o seu agonista, a bromocriptina, inibem a secreção de TSH, através da inibição da
adenilato ciclase
➔ Leptina, neurotensina, substância P, neuropeptídeo Y, galanina, opióides endógenos, fatores de
crescimento, citocinas⇾ atuação autócrina e parácrina
➔ Estresse agudo, assim como em certas doenças, podem apresentar diminuição do TSH sérico
➔ Cortisol é o principal hormônio relacionado ao estresse e inibe agudamente a secreção de TSH, sua
pulsatilidade e ritmo circadiano
➔ Frio - aumento da liberação de TRH, porém não houve aumento significativo na concentração de TSH (em
bebês, adultos não observado)
TSH atua via receptores transmembrana na tireóide
➔ Transporte de iodo (captação)
➔ Formação de iodotirosina (peroxidase-TPO)
➔ Síntese e proteólise da tireoglobulina
➔ Desionização da tiroxina (T4)
➔ Crescimento da glândula tireóide
Proporções dos hormônios tireoidianos
➔ Relação T4:T3 na tireoglobulina ⇾ 13:1
➔ Relação T4:T3 na tireóide ⇾ 7:1
➔ Relação T4:T3 no plasma ⇾ 5:1
➔ Via média T4~7 dias T3~24 a 36 hs
➔ Transportadores plasmáticos 70%: TGB, albumina, transtiretina
➔ Transportador membranar de T3: MCT8
➔ Hormônio livre: 0,04% T4 - 0,3% T3
Tiroxina ou T4
➔ É o hormônio tireoidiano quantitativamente mais importante
➔ 80% do T4 se converte em T3 (deiodinase I e II) e rT3 pela ação da desiodase tipo III (catabólica)
Triiodotironina ou T3
➔ Forma biologicamente ativa produzida pela iodotironina deiodinase I (plasma) e II (núcleo) em tecidos-alvo (ex
fígado e músculo)
➔ Estimula a taxa metabólica (termogênese)
➔ Aumentando o metabolismo oxidativo mitocondrial
➔ Aumenta o consumo de ATP pelo aumento da atividade da bomba sódio potássio ATPase
➔ Ativação da lipase hormônio sensível via AMPc (lipólise) liberando mais AG para síntese de ATP usado na
termogênese
➔ Aumento da glicogênese e glicogenólise
➔ Síntese de muitas enzimas, proteínas estruturais e controle de outros hormônios (ex: adrenalina)
➔ Liberação de cálcio do osso
➔ Aumenta a necessidade de vitaminas devido ao aumento da síntese de enzimas e coenzimas
➔ Crescimento e desenvolvimento do SNC (lactentes) - regulam o TSH e o TRH
Relembrando o mecanismo de ação - T3 e T4
➔ Os TRs (receptores tireoidianos) são fatores transcricionais
➔ Exemplos de genes alvo do T3:
⇾ Ativação: GH, MHC I e II, alfa e beta MHC, SERCA I e II, receptor beta adrenérgico, NGF
⇾ Inativação: TSH e TRH
Ações extracelulares associadas aos HTRS
➔ Alterações no citoesqueleto de actina em células gliais, mecanismo pelo qual o HT provocaria as modificações
na atividade da D2 no tecido nervoso
➔ Alterações no transporte de solutos pela membrana plasmática (Ca2+, Na+, glicose, aminoácidos) também têm
sido descritas em hemácias e cardiomiócitosem cultura
➔ Efeitos sobre a atividade de quinases protéicas (PKA, MAPK) e sobre a eficiência da tradução e meia vida de
mRNAs específicos (como a do GH e enzima málica), bem como na modulação da respiração mitocondrial
➔ Indução da ativação e translocação nuclear da mitogen-activated protein kinase (MAPK)
➔ Para a manutenção da atividade normal dos tecidos-alvo, níveis intracelulares adequados do T3 devem ser
garantidos, o que está na dependência da:
⇾ Atividade tireoidiana ⇾ da integridade do eixo hipotálamo-hipófise-tireóide
⇾ Da geração intracelular deste hormônio ⇾ da atividade de enzimas específicas ⇾ as deiodinases
Hipotireoidismo
➔ Primário: causado por disfunção intrínseca da glândula tireóide, resultando em deficiência na síntese e na
secreção dos hormônios tireoidianos
➔ Secundário: causa hipofisária por deficiência de tireotrofina (TSH)
➔ Terciário: Causa hipotalâmica por deficiência de hormônio liberador da tireotrofina (TRH)
➔ Causas mais comum: Tireoidite de Hashimoto (doença autoimune). tratamento de hipertireoidismo com cirurgia
(tireoidectomia) ou radioiodo; deficiência de iodo na dieta
⇾ Deficiência de iodo na dieta: resulta em bócio endêmico; secreção diminuída dos hormônios
tireoidianos
⇾ Intolerância ao frio
⇾ Desaceleração dos batimentos cardíacos
⇾ Perda do apetite
⇾ Inchaço
⇾ Aumento da língua
⇾ Intestino preso
⇾ Pele seca e áspera
⇾ Ganho de peso e aumento do colesterol no sangue
⇾ Cretinismo (em crianças que nascem com)
Hipertireoidismo ou tireotoxicose
➔ É a síndrome clínica ocasionada devido ao excesso de hormônio tireoidiano circulante, que pode decorrer tanto
do funcionamento excessivo da tireóide (hipertireoidismo) quanto da liberação de hormônios tireoidianos por
destruição da glândula (tireoidites)
Doença de Graves:
➔ forma mais comum de hipertireoidismo (60%-80%), afetando principalmente as mulheres entre 40 a 60 anos
➔ Doença hereditária que se caracteriza pela presença de um anticorpo no sangue que estimula a produção
excessiva dos hormônios tireoidianos
➔ Bócio com nódulos que produzem hormônios tireoidianos sem a interferência do TSH, hormônio produzido pela
hipófise
➔ Sintomas:
⇾ Hiperatividade
⇾ Irritabilidade
⇾ Insônia
⇾ Ansiedade
⇾ Intolerância ao calor
⇾ Perda de peso
⇾ Sede e aumento do volume urinário
⇾ Disfunção erétil
⇾ Náusea e mal-estar gástrico
Teste do TRH:
➔ Importante exame para avaliar a integridade do eixo hipotálamo-hipófise-tireóide
➔ Consiste na administração de 200 a 500 ug de TRH por via endovenosa e medida do TSH 15 min antes da
administração, no momento da administração e 15, 30, 60 e 120 minutos após a injeção do TRH
➔ O pico de TSH, que pode chegar a até 22 vezes a concentração sérica basal, ocorre aos 30 minutos em
indivíduos eutireóideos
➔ O T3 e o T4 sérico se elevam após 3 a 8 horas respectivamente
➔ Os HTs são mais importantes que o estímulo hipotalâmico pelo TRH, na regulação da secreção de TSH e,
portanto, nos indivíduos hipertireoideos, o teste do TRH encontra-se suprimido
Teste do TSH:
➔ Valor aumentado no sangue significa que a concentração de T3 e T4 no sangue está baixa
➔ Valor diminuído no sangue, significa que T3 e T4 estão presentes em altas concentrações no sangue
Valores de referência hormônios tireóide
➔ TSH ⇾ 0,3 a 4
➔ T3 total ⇾ 80 a 180
➔ T3 livre ⇾ 2,5 a 4
➔ T4 total ⇾ 4,5 a 12,6
➔ T4 livre ⇾ 0,7 a 1,5
➔ Valores de referência podem variar conforme a idade da pessoa e a presença de gravidez
Dosagem de anticorpos
➔ O exame de sangue também pode ser feito para dosar anticorpos contra a tireoide, que podem ser produzidos
pelo organismo em algumas doenças auto imune, como Hashimoto ou Graves. Os principais são:
➔ Anticorpo anti-peroxidase (anti-TPO): presente na grande maioria dos casos de tireoidite de hashimoto,
doença que provoca lesão das células e perda gradual da função da tireoide
➔ Anticorpo anti-tireoglobulina (anti-Tg): está presente em muitos casos de tireoidite de hashimoto, entretanto,
também é encontrado em pessoas sem qualquer alteração da tireoide, por isso, nem sempre a sua detecção
indica que se desenvolverá a doença
➔ Anticorpo anti-receptor de TSH (anti-Trab): pode estar presente nos casos de hipertireoidismo,
principalmente causados pela doença de Graves
Hormôni� Cortiso� ⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀ ⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀
Generalidades
➔ A concentração plasmática do cortisol mostra um ritmo diurno pronunciado, sendo cerca de 10 vezes maior às
8 horas do que às 24 horas
➔ Pode estar cronicamente elevado sob condições continuamente estressantes, incluindo estresse fisiológico e
ambiental
➔ Aproximadamente 95% do cortisol no plasma está ligado a proteínas, principalmente CBG (globulina ligante de
cortisol) (ligante saturável)
➔ Meia vida no plasma de cerca de 100 minutos
➔ Metabolizado no fígado e em outros órgãos pela combinação de redução, clivagem das cadeias laterais e
conjugação dando origem a um grande número de metabólitos inativos que são excretados na urina
Regulação e metabolismo do cortisol:
➔ Ritmo circadiano
➔ Retroalimentação negativa
Efeitos no metabolismo
➔ Alterações nos níveis de expressão de milhares de genes
➔ Anti-insulínico ou contrarregulatório; inibe a captação de glicose e o seu uso pelos tecidos periféricos; estimula
a síntese e a deposição de glicogênio
➔ Atua em conjunto com vários outros hormônios, incluindo a insulina e o GH na regulação do metabolismo
intermediário
➔ Seu efeitos são mais bem compreendidos como parte de uma resposta endócrina ao estresse fisiológico
➔ Efeitos na resposta imunológica e inflamatória
⇾ ↓ linfócitos, eosinófilos e monócitos circulantes
⇾ ↓ produção de citocinas pró inflamatórias (IL-1, TNF-alfa, IL-12)
➔ Estabiliza lisossomos diminuindo a liberação de enzimas que degradam corpos estranhos
➔ Inibe migração de leucócitos e a fagocitose
➔ Reduz a permeabilidade vascular (favorece o efeito de vários vasoconstritores como as catecolaminas)
apresenta efeitos diretos no coração e nos rins, onde acentua a eliminação de água e a reabsorção de
eletrólitos, e nos ossos, influenciando a sua reposição através de uma variedade de mecanismos
Outros efeitos e ações:
➔ Metabolismo de carboidrato: aumento da gliconeogênese; diminuição da utilização de glicose; diminui a
sensibilidade à insulina
➔ Metabolismo de proteínas: aumenta a degradação; diminui a síntese
➔ Metabolismo de lipídios: aumento da lipólise e distribuição de gordura
➔ Cardiovascular: manutenção do volume do fluído extracelular, integridade dos vasos capilares
➔ Resposta imunológica e inflamatória: diminuição da permeabilidade capilar, diminuição da fagocitose,
supressão da síntese de anticorpos
➔ SNC: manutenção do tônus emocional
Distúrbios clínicos da secreção de cortisol
➔ A hiposecreção de cortisol pode ocorrer como resultado das falências do hipotálamo, hipófise ou da adrenal
➔ As deficiências do CRG e do ACTH são frequentemente acompanhadas de deficiências de outros hormônios
hipotalâmicos ou hipofisários
➔ A doença de Addison é a falência adrenal primária na qual a secreção de todos os hormônios adrenais está
diminuída, geralmente por causa de doença autoimune ou infecção (ex: tuberculose ou citomegalovírus)
Síndrome de Cushing
➔ Hipersecreção de cortisol resulta na síndrome de Cushing, de longe o mais desafiador de todos os distúrbios
endócrinos
➔ Redistribuição do tecido adiposo, com deposição de gordura na face e no tronco
➔ Perda de gordura nos membros
➔ Perda de músculo esquelético
➔ Afinamento da pele e cicatrização lenta
➔ Diabetes
➔ Hipertensão
➔ Supressão do eixo hipotalâmico-gonadal, visto como perda da menstruação nas mulheres
SRAA � reguladore� d� cálci� ⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀ ⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
➔ Regula a manutenção da pressão arterial, balanço hídrico e de Na+
➔ O SRAA é ativado quando a secreção de renina no aparelho justaglomerular do rim é estimulada por
⇾ Hipotensão arterial renal
⇾ Diminuição da carga de Na+ ou aumento do K= no túbulo distal, que é detectado pela mácula densa
⇾ Ativação do sistema nervoso simpático em respostaà diminuição da pressão arterial
➔ Hiperatividade do SRAA: tem sido relacionada à gênese de várias doenças como hipertensão arterial, infarto
agudo do miocárdio, a insuficiência cardíaca congestiva, as arritmias cardíacas, o diabetes mellitus,
insuficiência renal crônica e AVE
Hormônios reguladores do metabolismo de cálcio - importância do cálcio
1. Criação ou manutenção dos potenciais de ação
2. Contração muscular
3. Motilidade
4. Divisão celular
5. Secreção e modulação de atividades enzimáticas
6. Coagulação
➔ O esqueleto contém 99% do cálcio presente no corpo na forma de hidroxiapatita, o restante está distribuído
nos tecidos moles, nos dentes e no LEC
Cálcio existe na circulação em três formas:
➔ Ionizado (livre): 50%, biologicamente ativo
➔ COmplexado com fosfato, bicarbonato e citrato: 10%
➔ Ligado a proteínas: 40%, não difunde, biologicamente inativo, não excretado
➔ Cálcio total do soro é mantido entre 2,2 e 2,6 mmol/L (8,8 - 10,4 mg/dL)
Metabolismo de cálcio
➔ O metabolismo do cálcio é o resultado da interação entre três fatores:
⇾ Absorção deste elemento a partir da alimentação
⇾ Sua eliminação junto à urina
⇾ Captação/liberação óssea
Remodelação óssea:
➔
Paratormônio:
➔ Responde às mudanças dos níveis baixos de cálcio ionizado e altos de fosfato
➔ Hormônio peptídico de cadeia simples formado por 84 aminoácidos secretado pelas células principais das
glândulas paratireóides
➔ A maioria das ações celulares clássicas do PTH é mediada pelo cAMP, que é gerado pela adenilato ciclase
estimulada por proteína G
O metabólito ativo da vitamina D 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25(OH)2D3)
➔ O produto (1,25(OH)2D3) (calcitriol) é o metabólito da vitamina D mais potente e a única forma natural ativa
em concentrações fisiológicas
➔ Síntese estimulada pelo PTH, por baixas concentrações de fosfato ou cálcio no soro, pela deficiência de
vitamina D, pela calcitonina, pelo hormônio do crescimento, além da prolactina e do estrogênio
➔ A (1,25(OH)2D3) aumenta a absorção de cálcio e fosfato pelo intestino via transporte ativo por meio de
proteínas que se ligam ao cálcio
➔ Estimula a reabsorção óssea pelos osteoclastos
Calcitonina
➔ Peptídeo de 32 aminoácidos sintetizada e secretada principalmente pelas células parafoliculares da glândula
tireóide (células C)
➔ Um aumento dos níveis de cálcio no soro resulta em um aumento proporcional nos de calcitonina
➔ A estimulação crônica ocasiona uma exaustão da reserva secretora das células C
➔ Meia vida de ~12 minutos
Outros hormônios que interferem no metabolismo de cálcio
➔ Hormônio da tireóide estimula a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos
➔ Os esteróides adrenais ou gonadais, particularmente o estrogênio nas mulheres e a testosterona nos homens,
têm efeitos regulatórios importantes, aumentando a função dos osteoblastos e diminuindo a dos osteoclastos,
além de diminuírem a excreção renal de cálcio e fosfato e a excreção de cálcio intestinal
➔ Os hormônios do crescimento tem efeitos anabólicos no osso, promovendo o crescimento do esqueleto.
Acredita-se que estes efeitos sejam mediados por fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF-1 e
IGF-2) que atuam nas células de linhagem osteoblástica. o hormônio de crescimento aumenta a excreção
urinária de cálcio e de hidroxiprolina, enquanto diminui a excreção urinária de fosfato
Hipercalcemia
➔ Frequentemente causada por hiperparatireoidismo primário ou por malignidade, ou ainda em decorrência de
tratamento com vitamina D
Hipocalcemia
➔ Diversas enfermidades agudas e crônicas levam a uma diminuição da concentração da albumina no soro, que,
por sua vez, diminui a concentração de cálcio sérico total
➔ Os sinais clínicos da hipocalcemia são, principalmente:
⇾ Irritabilidade neuromuscular (mais óbvios e graves quando o início da hipocalcemia é agudo)
⇾ Sinal de Chvostek - tremores na musculatura ao redor da boca
⇾ Sinal de Trousseau - contração da mão em resposta a uma redução do fluxo sanguíneo nos braços
ocasionado pela insuflação de um aparelho de pressão
⇾ Perda de sensibilidade, formigamento, câimbra, tétano e epilepsia