Genética do câncer

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GIOVANA NUNES 
 
Câncer –Sequência de eventos 
 Algumas mutações aumentam a 
proliferação cellular; 
 Algumas mutações afetam a estabilidade do 
genoma inteiro, aumentando a taxa geral de 
mutações. 
 
 
Mudança da programação 
genética celular 
 Alteração do crescimento e proliferação 
 Desdiferenciação celular; 
 Instabilidade cromossômica; 
 Clonagem celular; 
 Mutação-agentes cancerígeno. 
Fatores que influenciam no 
câncer 
 Fatores genéticos; 
 Fatores ambientais; 
 Fatores epigenéticos. 
 
Fatores ambientais 
 Fumo= 50 carcinógenos; 
 CA tireóide e acidentes radiotivo em 
Chernobyl; 
 CA cólon/reto e gordura saturada e carne 
vermelha; 
 CA mama e estrógeno exógeno ou 
endógeno; 
 Frutas/vegetais = agentes protetores. 
Fatores associados 
 Transformação maligna das células ocorrem 
modificações importantes, como: 
 Perda da metilação em oncogenes e em 
genes prometastáticos. 
 Hipometilação geral dos elementos 
repetitivos. 
 Hipermetilação de genes supressores de 
tumor, genes de moléculas de adesão, 
genes de reparo do DNA e de genes 
inibidores de metástases. 
 Mutações no gene HAT1, que codifica a 
histona-acetiltransferase 1. 
 Expressão acima do normal de 
metiltransferases das histonas. 
 Hipometilação leva à instabilidade 
genômica, provocando quebras 
cromossômicas. 
 Hipermetilação ativava crescimento 
descontrolado – metástases. 
 Essas mudanças são a longo prazo. 
Câncer 
 É a perda do controle do ciclo celular - 
Mutações genéticas que afetam a 
regulação do ciclo celular nas células 
cancerosa. 
 Pontos de controle G1/S, G2/M e da 
anáfase do ciclo celular alterados: Não 
ocorre a resposta normal das células ao 
estresse em geral e ao dano do DNA em 
particular - proteína p53. 
Perda do controle do dano de 
DNA 
 O ponto de controle da transição  é G1/S 
mediado pelos níveis aumentados da 
proteína inibidora p21, o que resulta na 
inibição do complexo ciclinoquinase 
dependente de ciclina (CDK1). 
 Na  é mediada pelas proteínas p21 e fase S
GADD45, que formam um complexo com o 
antígeno nuclear de proliferação celular 
(PCNA, de proliferating cell nuclear antigen; 
OMIM 176740) e reduzem o que se chama 
de processividade da DNA-polimerase- 
torna mais lenta a síntese de DNA, dando 
tempo para a célula reparar o dano 
ocorrido. 
 O ponto de controle  é mediado pela G2/M 
proteína 14-3- 3, que retarda a ativação do 
complexo ciclina B-CDC2, impedindo a 
desfosforilação de CDC2 e bloqueando, 
assim, a transição G2/M. Ao mesmo tempo, 
a redução do nível de ciclina B diminui o nível 
do complexo ciclina BCDC2, o que também 
garante a permanência do ciclo celular em 
G2. Portanto, se o dano do DNA for 
detectado nas fases S ou G2, o ciclo celular 
cessa no ponto de controle G2/M. 
 
Perda do controle da apoptose 
A ausência de p53 significa que a transcrição 
dos genes BAX e APAF1 não aumentaria e que 
a rota apoptótica não aconteceria. 
Instabilidade genômica e 
reparo deficiente do DNA 
A instabilidade genômica das células cancerosas 
caracteriza-se pela presença de um conjunto 
de características que é conhecido como 
fenótipo mutador, são eles: 
 Translocações, 
 Aneuploidias, 
 Deleções cromossômicas e 
 Amplificação do DNA. 
Tipos de genes que causam 
câncer 
 Oncogenes; 
 Genes supressores de tumor; 
 Reparo. 
 
Oncogenes 
 Proto-oncogenes que sofreram mutação; 
 A maioria deles atua como mutação 
dominantes de ganho de função; 
 Causa alteração do ciclo celular; 
 Não ocorrem na linhagem germinativa. 
OBS: Apenas uma cópia do oncogene mutado é 
necessária para contribuir no sistema de 
progressão tumoral. 
 
 Mecanismo de ativação de Proto-oncogenes: 
 
 Ativação de oncogênese por mutação de 
ponto: 
H-RAS1 
 Tradução de sinal de receptores 
acoplados a proteína G; 
 Sinal –Ligação GTP- RAS; 
 GTP tem atividade GTPase: GTP - 
RAS –GDP – RAS (inativo). 
OBS: Ca de colo, pulmão e bexiga: Mutação de 
ponto diminuem a atividade GTPase. 
OBS: Em leucemia mielóide crônica ocorre 
ativação de oncogenes por translacações 
(genes quiméricos). 
 Fatores de crescimento: 
 
Genes de supressão tumoral 
 
 Metilação pode desligar genes supressores 
de tumor. 
 Exemplos de tumores com distúrbios no 
padrão normal de metilação: 
 CDKN2 –Melanoma; 
 VHL –Doença de Von Hippel Lindau; 
 RB1 –Retinoblastoma; 
 MLH1 –Câncer Hereditário de Colon, não 
polimatose. 
 Telomerase causa estabilidade 
cromossômica e imortalidade celular. 
 
Alteração epigenéticas e 
câncer 
 Silêncio transcricional de genes supressores 
tumorais pela hipermetilação e desacetilação 
de histonas na região promotora; 
 Hipometilação genômica global; 
 Perda de eventos imprintados; 
 Falta epigenética da regressão de parasitas 
imtragenômicos; 
 Aparente defeito genético nos genes 
relacionados com a cromatina. 
Casos de câncer hereditário 
Porque identificar? 
 Risco alto de desenvolvimento de cânceres 1.
diversos; 
 Outros familiares do indivíduo identificado 2.
podem estar sob risco; 
 Medidas de vigilância/ prevênção/ 3.
tratamento específicas. 
Quando suspeitar de 
síndromes de predisposição a 
câncer 
 
 
Terapia gênica 
É a transferência de material genético novo 
para células de um indivíduo resultando em 
benefício terapêutico. 
Estratégias 
 Características das células alvo: 
 Acessíveis; 
 Tempo de vida longo no corpo; 
 Alta taxa de proliferação. 
 Tipos de células alvo: 
 Células tronco (medula ósse – cordão 
umbilical); 
 Linfócitos; 
 Fibroblastos de pele; 
 Células musculares (mioblastos); 
 Células vasculares endoteliais; 
 Hepatócitos. 
Técnicas de introdução de 
genes em células de mamíferos 
A- Técnicas que utilizam métodos físicos ou 
químicos: baixa eficácia e transitório 
 Microinjeção de DNA; 
 Eletroporação (choque elétrico); 
 Biobalística (Bioesferas ou gene gun); 
 Transfecção com fosfato de cálcio; 
 Lipossomos. 
B- Técnicas que utilizam vetores biológicos: 
 Retrovírus (RNA); 
 Adenovírus (DNA); 
 Adenovírus associado-AAV (parvovírus); 
 Lentivírus (retrovírus → cels. não dividem); 
 Herpes vírus (invadir neurônios); 
 Cromossomo artificial. 
Classes de Doenças Passíveis de 
Terapia Gênica 
 Doenças Hereditárias(monogênicas - AR); 
 Neoplasias ü Doenças infecciosas (AIDS); 
 Outras Doenças: doença arterial coronária; 
artrite; doença renal, etc; 
 Mais de 1650 protocolos aprovados. 
OBS: Ocorre recuperação do sistema 
imunológico. 
Tratemento do câncer 
 É introduzido genes supressores de tumor 
para restaurar a função perdida. 
 
 
 
 
 
 
Biofármacos 
É a designação dada a medicações originadas a 
partir de um processo biológico. Dentre eles 
estão aqueles obtidos empregando-se rotas 
biotecnológicas, em que o princípio ativo 
(proteína recombinante terapêuticas) é 
extraído de microorganismos ou células animais 
modificadas geneticamente.