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Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses 4) Resposta Inflamatória (parte 1) Em uma inflamação, os macrófagos ser ativados, o que se dá mediante à ligação dos PAMPs, presentes nos microrganismos, com os PRRs, presentes nos macrófagos. Os neutrófilos (células fagocitárias) só chegam ao tecido em questão depois que o endotélio for ativado. Uma vez ativado, o macrófago se fixa ao local e inicia um processo de mudança metabólica – há produção e liberação de espécies reativas de oxigênio – além da produção e secreção de citocinas inflamatórias nas células endoteliais → rimordialmente a IL-1, IL-6 e o TNFα (além das quimiocinas). O aumento da ativação do endotélio acarreta no aumento da produção de selectinas, as quais vão concorrer pela ligação com as células que correm dentro do vaso sanguíneo, que em um segundo momento ligam-se às integrinas – nesse momento ocorre o processo de migração. Ao fagocitar os PAMPs e se ativar, as moléculas de citocinas do macrófago têm ação local, portanto, ativam as células endoteliais. Estas passam a expresar moléculas de selectinas e integrinas, as quais se aderem às células do sistema imune que passam pelo vaso e iniciam um processo de rolagem e de migração. A migação do tipo de célula do SI que irá migrar no endotélio depende do tipo de quimiocina – algumas são quimioatraentes para neutrófilos, outras para linfócitos, etc. Um outro tipo de célula presente no tecido que acaba sendo ativado pelas citocinas produzidas pelos macrófados são os mastócitos. Os mastócitos, por sua vez, produem moléculas que irão concorrer pela ativação das células endoteliais, além de também produzirem citocinas. Ademais, os mastócitos ativados liberam uma substância importante que terá ação sobre as células endoteliais; exemplo disso são as histaminas, que atuam sobre os receptores histaminérgicos endoteliais. As células endotelias estimuladas pela histamina passam a produzir mais moléculas de seceltinas, o que aumenta ainda mais a adesão de leucócitos ao endotélio e, conseguentemente, aumenta a migração de leucócitos para a região do processo inflamatório. Interleucinas produzidas no local inflamado também caem na corrente sanguínea, onde irão circular e atuar sobre as células endoteliais de diversas partes do corpo. A depender da quantidade, as reações sistêminas a essas interleucinas podem ser discretas ou mais intensas, deflagrando uma vasodilatação – pode acarretar choque. Nesse início da resposta inflamatória sistêmica, o aumento da permeabilidade vascular permite a passagem de água e de proteínas para o interior dos tecidos → edema. Uma das moléculas que permite esta permeabilidade é o óxido nítrico (NO), substância vasodilatadora produzida pelas células endoteliais liberada sistemicamente – ação à distância sobre as outras células endoteliais. Efeitos sistêmicos do NO: (!!!) Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses • Hipotensão • Vasodilatação • Estravazamento de água e proteínas o ↓ pressão oncótica no sangue → ↑ saída de água → edema ▪ A saída de proteínas por si só já corrobora para a saídade água O choque como resposta inflamatória sistêmica pode ser provocada por várias intercorrências, como em processos infecciosos (sepsemia), pancreatite, queimaduras extensas (lesão tecidual + DAMPs) → síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) Toda quimiossina tem seu respectivo receptor: • Quimiocinas do tipo CC → cisteína –cisteína → CCLigante-CCReceptor • Quimiocinas do tipo CXC → cisteína – aminoácido – cisteína → CXCLigante-CXCReceptor A quimiocina CCL4 tem como receptor a CCR5, o qual faz recrutamento de células T. Além disso, a CCR5 é um correceptor para o HIV. As quimiocinas realizam o recrutamento de células do SI e de outras citocinas como o G-CSF, M-CSF e o GM- CSF, além de terem ação importante na medula óssea – ↑ procução de células. As moléculas de TNF promovem o aumento da permeabilidade do endotélio. O TNF é uma molécula fundamental para desencadear a ação sistêmica, pois tem uma ação mais intensa sobre as células endoteliais, ativando-as e, Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses consequentemente, levando à secreção de NO. Portanto, o TNF é quem, muitas vezes, desencadeia a resposta inflamatória intença e, possivelmente, ao choque → os níveis de TNF que irão determinar a gravidade da reação sistêmica(!!!) Obs.: Estudar esquema de “ações locais” acima!!! A citocina IL-6 tem uma ação importante ao entrar na corrente sanguínea (!!!). Quando passa pelo fígado, a IL-6 leva à produção de proteínas de fase aguda da inflamação. Ou seja, a migração de células depende, no tecido inflamado, das citocinas liberadas, as quais atuam sobre as células do endotélio ativando-o. Por conta disso, há a liberação, secreção e expressão das moléculas de selectinas. As moléculas de quimiossinas produzidas pelos macrófagos dos tecidos irão se ligar a seus receptores, presentes nas células da resposta imune (como os leucócitos). Desse modo, será possível que esses leucócitos, aderidos às células epiteliais, comecem a migrar para dentro dos tecidos → as respostas locais e sistêmicas acontecem simultaneamente! Recapitulando... As citocinas são produzidas principalmente por macrófagos teciduais e células dentríticas, embora outros tipos celulares, incluindo células endoteliais e algumas células epiteliais, também possam produzi-las. A maioria das citocinas age em células próximas às células de origem (ação parácrina). Em algumas infecções graves, uma quantidade suficiente de citocinas pode ser produzida de tal forma que elas entram na circulação e agem em locais distantes (ação endócrina → sistêmica). Diferentes citocinas têm ações similares e sobrepostas ou são funcionalmente únicas. Uma citocina pode estimular a produção de outras, estabelecendo, assim, cascatas que amplificam a reação ou induzem novas reações. Funções das citocinas da imunidade inata: • Induzir o processo inflamatório • Inibir replicações virais • Promover respostas de células T Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses o A depender do tipo de célula T ativada e do tipo de citocina liberada, pode-se modular a resposta inflamatória • Limitar as respostas da imunidade inata A IL-1, principal pirogênio endógeno, leva à produção de células endoteliais que acarretam em inflamação e coagulação, bem como o TNF, além de causar febre. As proteínas de fase aguda da inflamação, majoritariamente, protegem o organismo dos efeitos deletírios das citocinas inflamatórias da imunidade inata. Essa produção se dá a partir da ação da IL-6, ao mesmo tempo que esta é uma citocina inflamatória → sua dosagem é usada para avaliar os efeitos da COVID no pulmão → é produzida produzida por outras células além das do sistema imune. A IL-6 é importante ainda no processo de diferenciação, por exemplo, dos linfócitos Th17 → célula muito inflamatória. A IL-10 é uma citocina com ação reguladora pois tem propriedades antiinflamatórias, posto que, uma vez que a IL-12 estimula a produção de células T (ação inflamatória), a IL-10 inibe a ação da IL-12. De contra partida, aumenta a expressão de moléculas co-estimuladoras e proteínas apresentadoras de antígenos (MHC II – molécula de histocompatibilidade) Ou seja, a ação das citocinas como inflamatórias aou antiinflamatórias vai depender da combinação delas → efeitos imunomodeladores. Obs.: Pirogênio é uma substância que, quando administrada em um ser vivo, induz ao aumento da temperatura corporal. Os pirogênios são divididos em pirogênios endógenos e exógenos. O pirogênio endógeno é aquele produzido pelo hospedeiro em resposta ao estímulo por pirogênios exógenos. Ele é considerado o mediador primário da febre e é produzido por diferentes células do hospedeiro. Os pirogênios exógenos são aqueles que se originam fora do corpo e induzem elevações térmicas quando injetados em animaisou no homem. Como fonte de pirogênio exógeno menciona-se grande variedade de origens desde bacteriana, fungos, vírus bem como alguns fármacos, esteroides e frações do plasma. Obss.: MCH: Locus do genoma onde encontram-se genes extremamente importantes para o sistema imune, auto-imunidade e para o sucesso reprodutivo. Tem como função codificar proteínas de superfície que reconhecem e apresentam antígenos próprios ou externos para o nosso sistema imune adaptativo. MHC classe I: Moléculas clássicas de histocompatibilidade. Expressas em quase todas as células nucleadas dos vertebrados. Apresentação de peptídeos antigênicos aos Linfócitos T CD8+ (Citotóxicos) → Microrganismos intracelulares. MHC classe II: Expressas em células apresentadoras de antígenos (APCs), como os linfócitos, os macrófagos e células dendríticas. Apresentação de peptídeos antigênicos aos Linfócitos T CD4+ (Auxiliares) → Microrganismos extracelulares. MHC classe III: Proteínas C4 e C2 da via clássica, Fator B da via alternativa do complemento, Fatores de necrose tumoral (TNF-α e TNF-β), Proteína do choque térmico (Hsp 70), Enzimas 21- hidroxilase → Citocinas: Responsáveis pelo aumento da expressão de moléculas do MHC. Obs.: Estudar os alvos e efeitos das citocinas!!! Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses Protingetol → remédio intramuscular cheio de lipopolissacarídeos (LPS) que causava uma febre muito intensa, com calafrios, e dentro de uma ou duas horas o paciente melhorava da febre e sentia um grande bem estar → ↑ resposta imune. Esse remédio, que caiu em desuso, também era utilizado no tratamento de tumores, pois o LPS ativa os macrófagos presentes nos tumores, que por sua vez liberam o fator de necrose tumoral (TNF) – está associado ao centro de necrose da maior parte dos tumores sólidos. Obs: O centro de necrose tumoral não é somente induzido pelo TNF – que desencadeia à apoptose na célula tumoral – mas também, muitas vezes, em decorrencia do rápido crescimento do tumor, que não consegue produzir vasos sanguíneos suficientemente rápido para nutrir-se. Obss.: Injeta-se dentro do tumor BCG (bacillo di calmette e-guérin – micobactéria) a fim de fazer com que monócitos migrem para dentro do tumor – o que ativa macrófagos e células T tumorais. Em seguida, injeta- se no tumor ou sistemicamente o Protigetol (LPS), que resulta na maior ativação dos macrófagos e, por conseguinte, na produção e liberação de TNF. As principais ações sistêmicas do TNF: • Inibe a contratilidade miocárdica e o tônus do músculo liso vascular, resultando na redução da pressão sanguínea ou choque. • Casusa trombose intravascular, principalmente como resultado do prejuíso das propriedades anticoagulantes normais do endotélio. • Estimimula a expressão do fator tecidual (potente ativador da coagulação) pela célula endotelial, além de inibir a expressão da trombomodulina (inibidor de coagulação). o As alterações endoteliais são exacerbadas pela ativação dos neutrófilos, levando ao tamponamento vascular por essas células (neutrófilos agregados). • Causa fadiga das células musculares e das células adiposas → caquexia. o Supressão do apetite. o ↓ síntese da lipoproteína lipase – enzima importante para liberar os ácidos graxos das lipoproteínas circulantes a fim de que sejam usadas pelos tecidos. • A síndrome do choque sético pode ser causada pelo LPS liberado das bactérias Gram – ou pelo ácido lipoproteico liberado pelas bactérias Gram +. • O choque séptico é o resultado do colapso vascular, da coagulação intravascular e dos distúrbios metabólicos: → falência múltipla dos órgãos o Resistência à insulina o ↑ permeabilidade vascular → vasodilatação o Hipotensão o ↓ tônus cardíaco o ↓ ou dificuldade de troca gasosa pulmonar o Insuficiência renal • A concentração de TNF sérico pode predizer o resultado das infecções bacterianas graves. Esta síndrome se deve à sinalização do TLR induzida pelo LPS ou ácido lipoproteico, levando à produção de TNF e outras citocinas, incluindo IL-12, IFN-gama e IL-1. O choque séptico (resposta inflamatória sistêmica) pode ser reproduzido em animais experimentais pela administração de LPS, ácido lipoproteico ou TNF. Antagonistas de TNF podem prevenir a mortalidade nos animais, mas não no homem. Dito isso, acredita-se que em pacientes humanos a falha terapeutica pode ser decorrente do fato de que outras citocinas podem provocar respostas semelhantes aos do TNF – tais como IL-1 e IL-6. Uma síndrome similar ao choque séptico é a síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS). As enzimas proteolíticas e as esécies reativas de oxigênio produzidas pelos fagócitos que se acumulam no local de infecção podem danificar as células do hospedeiro e degradar a matriz extracelular se eles forem Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses gerados em grandes quantidades, especialmente se os microrganismos resistirem à morte e continuarem a estimular as respostas imunes inatas. A inflamação aguda também causa dano tecidual no quadro das doenças autoimunes onde os neutrófilos e os macrófagos se acumulam e tormam-se ativados secundariamente ao estímulo do sistema imune adaptativo pelo próprios antígenos – não tão intensos quanto na resposta inflamatória sistêmica. Bem como na inflamação induzida por infecções, os TNF, IL-1, IL-6 e IL-12 são indutores-chave da inflamação nas doenças autoimunes, os antagonistas dessas citocinas ou seus receptores estão em uso clínico ou em estudos para reduzir a inflamação em pacientes com doenças inflamatórias, tais como artrite reumatoide, doenças do intestino irritável e psoríase. Parte dos efeitos sistêmicos provocados por essas citocinas inflamatórias podem ser reduzidos de certa forma por meio das proteínas de fase aguda da inflamação, produzidas pelos hepatócitos. Essas são uma classe de proteínas cuja concentração plasmática aumenta ou diminui em resposta à inflamação → resposta de fase aguda. • Aumenta: proteínas de fase aguda positivas • Diminui: proteínas de fase aguda negativas A principal citocina indutora da chamada fase aguda da infamação é a interleucina 6. Proteínas de fase aguda: A proteína C-reativa favorece a fagocitose de microrganismos (ação opsinogênica em micróbios → antiinflamatória) modula a ação de anticorpos. Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses A proteína amiloide sérico A favorece a migração de células uma vez que induz enzimas que degradam a macris extracelular. Muitas das proteínas de fase aguda, indusidas pela IL-6, tem uma ação fundamental no impedimento dos efeitos deletérios das citocinas. Ou seja, têm uma ação protetora pois participam na eliminação de microrganismos, atuando para a resolução do processo inflamatório antes que o indivíduo seja ac ometido pelos efeitos deletérios das proteínas da imunidade inata. A proteína de ligação ao LPS atua de modo a retardar a ação sistêmica do LPS, porém não o inativa (como ocorre com as catericidinas) pois liga-se reversivelmente.; essas proteínas são produzidas pelos hepatócitos. Obs: o LPS é a principal endotoxina das bactérias intestinais; há uma grande quantidade bactérias Gram – ricas em LPS na cavidade peritoneal e, frenquantemente, ocorre uma ruptura na barreira intestinal, por onde tais bactérias Gram – caem na circulação porta e são destruídas pelos macrófagos hepáticos (células de Kupffer), e suas moléculas de LPS são desmontadas. São também os hepatócitos que produzem moléculas relacionadas à coagulação do sangue: • fibrinogênio, protrombina (ambas muito relacionadas à cascata de coagulação do sangue e na captura de micorganismosinvasores); • pasminogênio (→ plasmina – degrada o coágulo); Além disso, os hepatócitos também produzem moléculas de ferritina, que atuam no transporte do ferro. A presença de ferritina é fundamental para evitar que o ferro circulante seja usado como fonte de energia para o crescimento de bactérias. A proteína hepcidina retarda a absorção do ferro no intestino. Do mesmo modo, a proteína ceruloplasmina oxida o ferro e inibe a captira de ferro pelos microrganismos – facilitando a ação da ferritina. Ou seja, o metabolismo do ferro fica alterado e essas proteínas de fase aguda concorrem para a eliminação de microrganismos → indirtamente, diminuem os efeitos deletérios das citocinas da imunidade inata. As citocinas da imunidade inata são fundamentais para: • Migração • Ativação das células do SI • Processo de fagocitose • Eliminação de microrganismos Desregulação do TNF: Paciente com febre, taquicárdico em um primero momento (↑ temperatura), hipotenso, ↑ lactato (problema sistêmico nos tecidos de respiração), dessaturação de O2 e, depois de um tempo, insuficiÊncia cardíaca → ↑ produção de TNF pelos macrófagos. A hipotensão pode levar a problemas de insuficiência renal em casos de choque séptico. A lesão vascular provoca o aumento da coagulação, agregação de plaquetas, pela exposição do colágeno subendotelial (tipo IV) e a formação da coagulação intravascular disseminada. Mas também, e principalmente, a ação do TNF ativa as células endoteliais, que liberam óxido nítrico; nisso há a redução da trombomodulina e o aumento da produção de fatores de coagulação intravascular disseminada.(!!!) Nesse sentido, a proteína C reativa pode ser usada como um marcador de inflamação (!!!) – principal usado na clínica. A alta de fibrinogênio está presente nas infecções pela COVID, caracterizando o quadro de coagulação intravascular disseminada. Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses CASO CLÍNICO: Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses Obs: febre → ↑ IL-1 Evolução: precisou ser entubada; edema; sufusões hemorrágicas (extravasamento de sangue dos vasos) Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses Diagnóstico: meningite bacteriana (meningocócica → Gram – ) As sufusões hemorrágicas ocorrem pois, ao mesmo tempo que a criança coagula, ocorre o consumo dos fatores de coagulação, logo, há hemorragia! A perfusão vascular periféria está bem prejudicada. Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses Normalmente, quando o indivíduo está coagulando (↑ fibrinogênio, ainda que discreta) haverá ↑ D-dímeros – indicativo para trombose venosa profunda. O aumento das proteínas de fase aguda da inflamação é muito mais expressivo nas infecções bacterianas do que nas virais. Consequentemente, a velocidade de hemosedimentação é maior nas infecções bacterianas. Assim, um quadro de ↑ PC-r, ↑ VHS, leucocitose com ↑ bastões e neutrófilos → infeccção bacteriana. Frequentemente, leucocitose com ↑ linfócitos → infecção viral. Nesse caso tamém há aumento de Pc-r e VHS, porém não tanto como num quadro bacteriano. Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses D14: melhora do choque séptico Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses
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