TALASSEMIAS E LEUCOPENIAS

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TALASSEMIAS 
• Desordens hereditárias, caracterizadas pela deficiência na síntese das cadeias de globina 
o As anomalias da hemoglobina resultam de síntese anormal de Hb, ou diminuição da velocidade 
de síntese das cadeias normais alfa ou beta 
• São classificadas de acordo com tipo de cadeia globínica deficiente 
 Alfa-talassemia → produção inadequada na cadeia alfa 
 Beta-talassemia → produção inadequada na cadeia beta 
• Têm aspecto clínico amplo, varia desde pctes assintomáticos até anemia 
grave, deformidades ósseas e destruição acelerada de células vermelhas. 
• Manifestações e laboratório vão depender da cadeia afetada e do grau de 
desbalanço. 
o Redução do tetrâmero da hemoglobina → redução da Hb, com hipocromia e microcitose. 
o Sobra da cadeia que está sendo produzida normal → precipitados intra-eritrocitários 
(precursores) → hemólise → eritropoese ineficaz 
 
❖ A talassemia é a mais comum das hemoglobinopatias → estima-se que 5% da população mundial tenha 
ao menos um alelo genético positivo para algum tipo de cadeia globina. 
• Há grande prevalência em áreas que eram ou são endêmicas de malária → África subsaariana, sudeste 
da Ásia e região do Mediterrâneo 
o O estado de portador desse defeito da Hb parece fornecer proteção contra a malária 
 
Beta-Talassemias 
• Forma mais comum de talassemia no Brasil → 3ª hemoglobinopatia mais registrada (menos prevalente 
que a anemia falciforme e hemoglobinopatia SC) 
• A prevalência do gene β-talassêmico é mais elevado nas áreas de colonização italiana 
• Maioria dos casos se concentra nos países do mediterrâneo → prevalência do gene β-talas. de 5-15% 
o Identificada com certa frequência no norte da África, países do Oriente Médio e negros dos EUA 
 
MECANISMOS GENÉTICOS 
• Caracterizada por diminuição ou ausência na síntese de cadeias β de globina 
• O gene defeituoso apresenta geralmente mutações pontuais de troca, acréscimo ou deleção de 1 ou 2 
nucleotídeos → envolvendo a regulação ou expressão do gene produtor da cadeia β. 
o O gene da cadeia β está presente no cromossoma 11, junto com genes das cadeias delta ou δ 
(forma adulta) e a cadeia gama ou γ (forma fetal) 
▪ Os genes dessas 3 cadeias compõem o haplótipo do grupamento betaglobínico. 
• Há pelo menos 200 tipos de mutação envolvidos com as β-talassemias, mas 20 respondem por 80% 
dos casos mundiais → cada etnia tem apenas 3 ou 4 dessas mutações 
• As diversas mutações só podem determinar 2 tipos de gene β-talassêmico: 
o Um gene totalmente incapaz de produzir cadeia β → gene β0 
o Gene que produz pequenas quantidades de cadeia β, mas inferior ao normal → gene β+ 
▪ Há subtipos dentro do gene β+ que produzem mais ou menos cadeia beta 
• O gene β+ mediterrâneo produz menos cadeia beta do que o gene β+ africano 
 
 
 
 
 
 
❖ Genótipos possíveis de encontrar são: 
• β/β → pessoa normal 
• β0/β0 e β+/β+ → homozigotos 
o Homozigotos do gene β0 não produzem nenhuma cadeia beta → β-talassemia major, muito 
grave e letal 
o Homozigotos para o gene β+ costumam gerar a talassemia intermedia → moderadamente 
grave mas não depende de transfusão 
• β0/ β+ → duplo heterozigoto 
o Produzem muito pouco cadeia beta 
• β0/ β e β+/β → heterozigotos 
o Apresentam a β-talassemia minor ou “traço” → um gene produz cadeia beta normalmente e 
o outro não produz ou produz menos, são geralmente assintomáticos 
o Raramente, genótipo β0/β pode cursar com uma β-talassemia intermédia “branda” → e o 
genótipo β+/β+pode se apresentar com β-talassemia major “menos grave” 
 
FISIOPATOLOGIA 
• Quando cadeia β está em quantidade diminuída ou ausente nas células eritroides, há 2 consequências: 
o Baixa na síntese de Hb → promovendo microcitose, hipocromia e anemia 
o Sobram cadeias α no citoplasma do eritroblasto → cadeias α livres são insolúveis, e precipitam 
no citoplasma da célula 
▪ Seu efeito tóxico gera destruição dos eritroblastos na própria MO → eritropoiese ineficaz 
• Na β-talassemia major, só 15-30% dos eritroblastos escapam da destruição medular 
• Os poucos que sobrevivem originam hemácias “defeituosas” → além de microcíticas e hipocrômicas, elas 
contêm corpúsculos de inclusão (remanescentes de cadeia α) 
o Isso as torna suscetíveis aos macrófagos do baço, levando a hemólise extravascular crônica. 
 Anemia é consequência ao mesmo tempo da diminuição síntese de Hb, eritropoiese ineficaz e hemólise 
 Eritropoiese ineficaz acaba estimulando a absorção intestinal de ferro, levando à hemocromatose, 
mesmo na ausência da reposição inadvertida de sulfato ferroso 
 
QUADRO CLÍNICO E LABORATÓRIO 
Beta-Talassemia Major (Anemia de Cooley) 
• O tipo mais clássico se desenvolve no homozigoto para gene β0 → pode ocorrer com β0/β+ e β+/β+ 
mediterrâneo, mas menos frequente 
o A ausência completa (ou quase) de cadeia β permite formação de qtd expressiva de complexos 
de cadeia α que irão provocar a destruição celular. 
• Como até os 3-6 meses a Hb predominante é a HbF (α2γ2), não há 
necessidade de cadeia β → a partir dessa faixa etária, a doença se instala 
com anemia grave (Hg 3,0-5,0 g/dl) e icterícia. 
• O ritmo acelerado de destruição de células eritroides na MO e periferia 
estimula a proliferação e maturação dos eritroblastos → há grande expansão 
da MO (mais do que em outra anemia) 
o Leva às clássicas deformidades ósseas → proeminência dos maxilares 
(“fácies de esquilo”) 
▪ Aumento da arcada dentária superior, com separação dos 
dentes e bossa frontal. 
 
 
❖ Enquanto as reservas metabólicas são utilizadas para expansão eritrocitária, outras funções como 
crescimento, desenvolvimento e resposta imunológica ficam prejudicadas 
 Baixa estatura, além de disfunção endócrina, inanição e suscetibilidade a infecções. 
• Pela hemólise crônica, as crianças estão sujeitas à litíase biliar (cálculos de bilirrubinato de cálcio) e 
úlceras maleolares 
• Hepatoesplenomegalia é clássico, decorrente da hemólise crônica (hiperplasia reticuloendotelial) 
o E eritropoiese extramedular → o intenso estímulo à hiperplasia dos eritroblastos faz com que o 
baço e fígado retomem a produção de células eritroides 
 
 RX de crânio pode revelar os aspectos clássicos da expansão medular → adelgaçamento da cortical, 
alargamento da cavidade medular e a imagem de “cabelos na extremidade”. 
• RX de mão → adelgaçamento cortical, com expansão dos espaços entre as trabéculas ósseas. 
 
❖ Crianças que recebem hemotransfusão esporádica continuam mantendo os efeitos deletérios da 
hiperplasia eritroide exagerada → acabam falecendo de complicações na 1a década de vida 
o Déficit de crescimento e desenvolvimento, deformidades ósseas e infecções recorrentes. 
• Com a terapia com hipertransfusão regular (objetivo Hb 11-13 g/dl), as complicações podem ser 
evitadas, permitindo crescimento adequado e qualidade de vida razoável, pelo menos até 15-17 anos 
 Porém, transfusões repetidas durante longos anos levam à sobrecarga de ferro no organismo 
(hemocromatose transfusional) → pcte já acumula ferro pelo aumento da absorção 
o O ferro se acumula em diversos órgãos e tecidos, provocando morte de células e disfunção 
orgânica → principalmente fígado, sistema endócrino, pele, coração 
▪ O quadro clínico é marcado por agravamento da hepatoesplenomegalia, coloração 
“bronzeada” da pele, hipogonadismo, diabetes mellitus e ICC refratária 
• Com o início precoce da terapia quelante de ferro, a sobrevida média pode chegar aos 31 anos. 
 
LABORATÓRIO 
 Anemia grave → microcítica (VCM 48-72 Fl) e hipocrômica (CHCM: 23-32 g/dl). 
• Hemograma pode apresentar leucocitose neutrofílica, com plaquetometria está normal. 
o Reticulocitose com índice de 5-15% 
• Alterações de hemólise extravascular estão presentes → hiperbilirrubinemia indireta, aumento do LDH, 
diminuição da haptoglobina 
 
 Esfregaço do sangue periférico → intensa anisopoiquilocitose, com predomínio de hemácias 
microcíticas e hipocrômicas e de hemácias em alvo (leptócitos).o Fragilidade osmótica das hemácias em alvo está menor, porque sua superfície é maior 
proporcionalmente ao seu volume. 
• Eritroblastose é marcante, decorrente da hiperplasia eritroide exagerada 
o Eritroblastos na periferia correspondem a > 10% da contagem leucocitária, ou mais de 200/mm3 
→ eventualmente pode ter a contagem extrema de 50.000-100.000 eritroblastos por mm3 
• Hematoscopia também pode revelar hemácias com pontilhado basofílico. 
 
Beta-Talassemia Intermédia 
• É quadro mais brando, porque os pctes tem produção intermediária de cadeia β pelos seus eritroblastos. 
• Diagnóstico frequentemente feito na adolescência ou fase adulta 
• São indivíduos cronicamente anêmicos → Hb entre 6-9g/dl e hematócrito entre 18-27% 
o Com deformidades ósseas características, icterícia intermitente, episódios de litíase biliar 
recorrente e esplenomegalia moderada. 
• O crescimento, desenvolvimento e fertilidade estão preservados. 
 
• Absorção de ferro intestinal também está aumentada (3-10x), por mecanismo semelhante → sinais e 
sintomas da hemossiderose só aparecem após os 30 anos. 
• Achados dos índices hematimétricos e na hematoscopia do sangue periférico são idênticos → o que as 
diferencia é o grau de anemia. 
 
Beta-Talassemia Minor 
• Considerada entidade benigna → também chamada de traço talassêmico 
• São pacientes heterozigotos para gene β+ (β+/β) ou para gene β0 (β0 /β). 
• Se 2 indivíduos com talassemia minor tiverem prole 
o 25% de chance te ter filhos genotipicamente normais (β/β) 
o 50% chance de filho nascer com “traço talassêmico” (β0 β+/β). 
o 25% chance de terem 1 filho com β-talassemia major (β+ /β+ ou β0 /β+) ou intermédia (β0/β0) 
▪ Risco de talassemia major está presente se ambos os pais forem heterozigotos para gene 
β0 ou 1 dos pais tiver gene β0 e o outro tiver o gene β+ 
▪ O risco de talassemia intermédia ocorre quando ambos os pais têm o gene β+ 
 Paciente é assintomático, e diagnóstico é feito acidentalmente no seu hemograma 
• Alguns tem anemia discreta (Hg > 10 g/dl), outros não apresentam anemia 
o Grandes marcadores da doença são a microcitose (VCM 60-75 fL) e hipocromia (HCM 18-21pg) 
• Sangue periférico contém hemácias em alvo e pontilhado basofílico. 
 
DIAGNÓSTICO 
• Exame padrão-ouro é a ELETROFORESE DE Hb → quantifica proporcionalmente os tipos de Hb nas 
hemácias do pcte 
o O normal de um adulto é → 97% HbA1, 2% HbA2 e 1% HbF 
• Como há menos ou não há cadeias β, as Hbs formadas por outras cadeias não-α sobressaem (HbA2 e 
HbF) → valores de HbA2 entre 3,5 a 8% são característicos. 
o O % de HbF depende do grau de deficiência da cadeia β → na major pode ultrapassar 90%, 
enquanto na minor pode ser normal ou levemente aumentado 
 
TRATAMENTO 
Beta-Talassemia Major 
• Tratamento baseado na Hipertransfusão Crônica → controla a hiperplasia eritroide desordenada, por 
retirar o estímulo anêmico à produção renal de EPO 
• Além disso, está se fornecendo hemácias com Hb normal ao pcte, justamente o que está faltando 
o 5-10 ml/kg a cada 3-5 semanas → objetivo manter Hb média de 12 g/dl e mínima de 10 g/dl. 
• Com esse tratamento, as crianças recuperam o crescimento e desenvolvimento, se diminui o risco de 
infecções e controla a hepatoesplenomegalia. 
• Reposição de ácido fólico 1 mg/dia é rotineira. 
• Esplenectomia é recomendável sempre que as necessidades de transfusão aumentarem mais de 50% 
em 1 ano ou ultrapassem 200 ml/kg/ano 
o Toda criança candidata deve ter pelo menos 6-7 anos de idade e deve ser imunizada (antes da 
cirurgia) para pneumococo, hemófilo tipo B e meningococo. 
 
❖ Tratamento para hemocromatose secundária (transfusional) com deferoxamina → quelante parenteral 
• Adm por via SC, infundida em 12h, com dose variando de 1,5-2,5 g/dia, 5x/semana 
o Há preferência pelo deferasirox (20-30 mg/kg/ dia) → VO, com os mesmos benefícios 
• Avaliação da sobrecarga de ferro e a resposta à terapêutica deve ser feita por dosagens seriadas da 
ferritina, ferro sérico, saturação da transferrina e quantificação de ferro no parênquima hepático 
 
o A ferritina sérica deve permanecer < 1.000 ng/ml. 
• Eventos adversos incluem alterações visuais, tinido e disfunção renal → reversíveis com a suspensão 
 
❖ Transplante halogênico de medula (células-tronco) tem ótimos resultados se indicada corretamente. 
• Crianças sem hepatomegalia e fibrose periportal, com boa adesão à terapia quelante de ferro → possuem 
chance de sobrevida longa livre de doença (“cura”) > 90%. 
• Aquelas que apresentam hepatomegalia ou fibrose periportal → taxa cai para 80%. 
• As que têm hepatomegalia e fibrose periportal → chance passa a ser < 50% e transplante não é indicado. 
 
Beta-Talassemia Intermédia e Minor 
❖ Talassemia intermédia → pctes devem ser acompanhados para avaliação contínua de seus sintomas, 
função cardíaca e sinais de sobrecarga de ferro. 
o Hemotransfusões indicadas para os sintomáticos e para aqueles com sinais de IC. 
• A reposição de ácido fólico 1 mg/dia está indicada. 
• Mesmo sem transfusões, muitos pacientes evoluem com hemocromatose por aumento da absorção 
intestinal de ferro 
o Terapia quelante de ferro indicada quando ferritina sérica > 1.000 ng/ml 
▪ Pode-se tentar quelante oral (deferiprona [Ferriprox]) ou a própria deferoxamina. 
❖ Talassemia minor → não exige tratamento, só orientação e aconselhamento genético 
• Se for possível, deve-se estudar mutações do casal, para ver chances do filho ter talassemia major 
 
Alfa-Talassemia 
• O gene da α-talassemia tem alta concentração em localidades no sudeste da Ásia e na China, e em 
populações originárias da costa oeste da África (negros) 
• Também encontrada esporadicamente na Índia, Oriente Médio, Itália, Grécia e nordeste da Europa 
o Nos demais países a doença é rara 
 
MECANISMOS GENÉTICOS 
• Há 4 genes da cadeia α de globina, dispostos no cromossomo 16 → 2 alelos em cada braço cromossomial 
• Decorre de deleção de 1 ou + genes α, ao contrário das betas, que decorrem de mutações pontuais 
 Genótipos 
o αα/αα → normal 
o αα/α_ (1 deleção) → carreador assintomático 
o αα/_ _ (2 deleções) → alfatalassemia minor (heterozigoto α0); 
o α_/α_ (2 deleções) → alfatalassemia minor (homozigoto α+); 
o α_/_ _ (3 deleções) → doença da HbH 
o _ _/_ _ (4 deleções) → hidropsia fetal 
 
❖ O alelo α0, representado por _ _, é a deleção de ambos os genes α de um braço cromossomial. 
• O alelo α+, representado por α_, é a deleção de apenas 1 gene α de um braço cromossomial. 
o Os sintomas da doença só se manifestam com 3 ou 4 deleções. 
• Um casal com alfatalassemia minor, dependendo do genótipo, pode ou não ter filho com hidropsia fetal 
→ casal heterozigoto α0 (αα/_ _) tem 25% chance 
o Casal homozigoto α+ (α_/α_) nunca terá um filho com esta doença. 
• Nos EUA negros americanos têm prevalência de 15% do gene da α-talassemia, mas a doença manifesta 
é raríssima → porque os que têm α-talassemia minor são homozigotos α+ 
 
 
FISIOPATOLOGIA E CLÍNICA 
Hidropsia Fetal 
• Ausência completa de cadeias α é incompatível com vida extrauterina → natimorto ou nascimento de 
bebê com hidropsia fetal, rapidamente fatal. 
• A única cadeia que substitui a cadeia α é a ξ (da Hb embrionária), ativa só até a vida fetal → nesse 
momento, é essencial a síntese de cadeias α, para produzir HbF (α2γ2) 
• Sem nenhuma cadeia α, as cadeias gama se juntam, formando tetrâmeros γ4, denominados Hb de Bart 
 Essa Hb é muito ávida por O2, não entregando ele para tecidos do feto 
▪ Anemia grave com hepatoesplenomegalia secundária a eritropoiese extramedular. 
▪ Insuficiência cardíaca congestiva, hipoalbuminemia → edema generalizado (hidropsia) 
 
Doença da Hemoglobina H 
• A ausência de 3 genes permite o nascimento da criança sem maiores problemas, mas já com anemia 
• A sobra de cadeias beta não possui o efeito tóxico grave das cadeias alfa livres → formação de tetrâmeros 
de cadeia β → HbH 
o Pode se precipitar nas hemácias → aparece noesfregaço sanguíneo, corado pelo azul brilhante 
de cresil, como um pontilhado eritrocítico. 
• Quadro clínico se desenvolve como uma talassemia intermédia → hemólise extravascular e moderada 
eritropoiese ineficaz 
o Anemia moderada com microcitose, hipocromia, e fragmentação das hemácias → apresentam 
esplenomegalia 
• Pacientes chegam à fase adulta sem necessidade de hemotransfusões ou esplenectomia, apenas se 
anemia grave. 
 
Alfatalassemia Minor 
• São pacientes assintomáticos, mas com microcitose e hipocromia no hemograma. 
o Valor médio do VCM 72fl → do HCM 31 g/dl. 
• Diagnóstico é suspeitado com exames de check-up 
• Principal preocupação é saber o genótipo e possibilidade de filhos com hidropsia fetal ou doença da HbH. 
 
DIAGNÓSTICO 
• Eletroforese de Hb pode confirmar o diagnóstico de casos de hidropsia fetal → mostra Hb Bart e ausência 
completa de HbA 
• Também diagnóstico a Doença da HbH → % de HbH detectado varia entre 5-40% 
o A HbA2 e a HbF estão proporcionalmente normais ou diminuídas 
• A α-Talassemia minor é de mais difícil diagnóstico 
o Indivíduos com microcitose entre 70-80 fL, sem anemia, com lab do ferro normal e eletroforese 
de Hb normal → provavelmente possuem α-talassemia minor 
▪ O diagnóstico deve ser confirmado por estudo genético. 
• Diagnóstico precoce da hidropsia fetal já é possível a partir da 10a semana de gestação, através de 
biópsia do vilo coriônico com realização de teste genético no material coletado 
 
TRATAMENTO 
• Só á indicado na doença da HbH, semelhante ao da b-talassemia intermedia 
 Indicações de hemotransfusão, quelação de ferro e esplenectomia 
• A reposição de ácido fólico 1 mg VO/dia está sempre indicada. 
 
 
LEUCOPENIA E LEUCOCITOSE 
• A contagem periférica normal de glóbulos brancos varia entre 4.500/μL e 10.000/ μL, com média de 
7.500/μL → é composta de neutrófilos, linfócitos, monócitos, basófilos e eosinófilos 
• Neutrófilos representam 60% dos leucócitos periféricos → a alteração na CGB normalmente reflete na 
elevação ou redução da contagem absoluta de neutrófilos 
 LEUCOCITOSE → CGB elevado  LEUCOPENIA → CGB baixo 
 
Dinâmica Neutrofílica Normal 
• Os neutrófilos se originam de células progenitoras multipotentes na MO que também dão origem aos 
eritrócitos, megacariócitos, eosinófilos, basófilos e monócitos 
o Os precursores de neutrófilos na medula amadurecem em 6 a 10 dias para formar um pool de 
armazenamento de neutrófilos maduros 
• A população medular constitui cerca de 95% do total da massa de granulócitos do corpo → 20% de 
precursores de neutrófilos, 75% de bastonetes maduros e neutrófilos 
• O pool de neutrófilos circulantes representa apenas 5% do total de neutrófilos do corpo → e pouco mais 
da metade são aderentes, em dado momento, ao endotélio vascular e baço → marginação 
o Neutrófilos marginais são posicionados para liberação imediata na circulação durante momentos 
de estresse 
▪ Os neutrófilos remanescentes circulam livremente no sangue, onde podem sobreviver por 
6 a 12 horas → ou migram para os tecidos, onde podem sobreviver por 1 a 4 dias 
❖ A neutrofilia ocorre como resultado do aumento da produção medular, do aumento da liberação de 
neutrófilos do grupo de armazenamento, ou da mobilização de neutrófilos do grupo marginal 
• A neutropenia pode resultar da diminuição da produção, aumento na marginação com ou sem sequestro 
pelo baço, ou do aumento da destruição das células periféricas 
 
Neutrofilia 
• Aumento do número de neutrófilos circulantes > 7,5 x 109/L. 
• A maioria dos casos de neutrofilia é reacional ou secundários a um processo inflamatório → infecção, 
inflamação crônica, estresse, drogas, neoplasia não hematológica, estimulação da medula... 
o As causas primárias podem ser congênitas → neutrofilia hereditária, síndrome de Down e 
deficiência de adesão leucocitária (LAD) 
▪ Ou adquiridas → leucemia mieloide crônica e outras doenças mieloproliferativas 
 
 
 
Causas Secundárias 
INFECÇÃO 
• Muitas infecções bacterianas agudas se apresentam com leucocitose discreta com 
"desvio a esquerda" → circulação de células mieloides imaturas 
o Relacionado com liberação maior de bastonetes, mas em casos de estresse 
grave se observam metamielócitos e ate células anteriores 
• A leucocitose ocorre em horas da infecção devido à liberação de neutrófilos da MO e dos marginais. 
o Esfregaço de sangue demonstra granulação tóxica, corpúsculo de Döhle e vacúolos 
citoplasmáticos. 
• Certas infecções (Clostridium difficile, TB) causam elevação > 30.000/μL → 1 a cada 4 pctes podem ter 
uma reação leucemoide > 50.000/μL com acentuado desvio à esq 
 
INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
• Resulta de aumento na produção de leucócitos (neutrófilos e monócitos) em oposição à alteração na 
distribuição de neutrófilos 
o Grupos de neutrófilos maduros são depletados com inflamação e o setor mieloide da MO se 
expande para aumentar a produção neutrofílica. 
▪ Muitas citocinas, como o (TNF-α), CSF de granulócitos, CSF de granulócitos-macrófagos, 
proteína inflamatória do macrófago, IL-1, 6 e 8 estão envolvidos nessa estimulação 
• Condições particularmente associadas → artrite reumatoide juvenil, artrite reumatoide, doença de 
Crohn, colite ulcerativa, infecção granulomatosa e hepatite crônica 
o Elevação na contagem mais moderadas do que as observadas na inflamação aguda ou infecção. 
 
❖ TABAGISMO 
• Pode causar leucocitose e neutrofilia em 25-50% dos fumantes crônicos 
• Pode persistir por 5 anos depois do abandono do cigarro. 
 
❖ ESTRESSE 
• Após minutos de exercício, cirurgia ou estresse, podemos notar elevação de neutrófilos circulantes 
• Presume-se que seja efeito das catecolaminas sobre neutrófilos marginais → causa liberação destes 
o Alguns casos podem ser prevenidos pelo pré-tto com antagonistas β-adrenérgicos (propanolol) 
▪ A neutrofilia por exercício não melhora com o uso de propranolol → sugerindo que ocorra 
pelo fluxo e perturbação mecânica dos neutrófilos no pulmão. 
 
INDUZIDA POR MEDICAMENTOS 
• Corticosteroides são os + associados 
• Outros incluem os β-agonistas e o lítio → lítio 
causa neutrofilia pela maior produção endógena 
de fatores estimulantes de colônia 
• Tratamento com G-CSF ou GM-CSF também 
resulta em neutrofilia → é o efeito desejado, mas 
pode ser bastante pronunciada se não 
adequadamente monitorada. 
 
ESTÍMULO DA MEDULA 
• A destruição periférica de hemácias e plaquetas 
(anemia hemolítica e PTT) pode estimular a MO 
e refletir em leucocitose. 
• A recuperação das contagens celulares após 
supressão da MO pode resultar em leucocitose 
rebote que pode durar por várias semanas. 
 
 
 
MALIGNIDADES NÃO HEMATOLÓGICAS 
• A leucocitose pode ser vista em uma série de 
malignidades não hematológicas 
• Alguns tumores (pulmão, língua, rins, bexiga) 
parecem secretar G-CSF como fator de 
crescimento hematopoético ectópico 
o Outros (estômago, mama), com 
metástases ósseas e da MO, podem 
ocasionar reação leucoeritroblástica → 
leucocitose com desvio, trombocitose e 
anormalidades eritroides 
• A presença de entidades não hematopoéticas 
invadindo a medula é denominada mielofitise 
 
Causas Primárias 
NEUTROFILIA HEREDITÁRIA 
• Doença genética autossômica dominante 
• Caracterizada por contagem elevada de 
leucócitos de 20.000 a 100.000/μL com 
esplenomegalia e alargamento da diploe 
(tecido esponjoso) do crânio. 
• Neutrófilos nesta doença parecem funcionar 
normalmente → pctes não têm risco maior de 
infecção 
 
NEUTROFILIA IDIOPÁTICA CRÔNICA 
• Condição marcada por leucocitose na faixa de 
11.000 a 40.000/µL com biópsia normal da 
medula 
• Em uma série de 20 anos de 
acompanhamento, os pacientes não possuíam 
nenhuma consequência por esta contagem 
elevada de leucócitos. 
 
PÓS-ESPLENECTOMIA 
• Pacientes desenvolvem leucocitose após a 
esplenectomia → pode ser de longa duração, 
em função da perda de importante local de 
marginação neutrofílica.• Isso não tem importância clínica 
 
URTICÁRIA FAMILIAR AO FRIO 
• Caracterizada pela presença de febre, 
leucocitose, urticária, eritema, conjuntivite e 
dor à palpação da pele e músculo na exposição 
ao frio 
o A erupção é composta pelo infiltrado 
neutrofílico. 
• A síndrome parece estar relacionada à 
diminuição dos níveis do inibidor de C1-
esterase → associada a mutações no gene 
CIAS1 ou cromossomo 1q
 
ANOMALIA DE PELGER-HUËT 
• Causada por mutação no gene do receptor da lâmina B 
o Se manifesta com neutrófilos maduros de cromatina condensada e aglomerada com núcleo 
bilobulado → esses neutrófilos funcionam normalmente. 
• Vários fármacos podem reversivelmente induzir uma pseudo-APH → colchicina, sulfonamidas, 
ibuprofeno, taxoides e valproato 
• Deficiência de vit B12 ou folato pode aumentar a lobulação nuclear de neutrófilos em pctes com APH, 
prejudicando o diagnóstico → reposição vitamínica reverte o processo. 
 
SÍNDROME DE DOWN 
• Até 10% pctes com síndrome de Down desenvolvem doença mieloproliferativa transitória → relacionada 
à leucocitose de sangue periférico, com blastos e acúmulo de megacarioblastos no sangue, fígado e MO. 
• Atribuível à aquisição de mutações no gene GATA1, que codifica um fator de transcrição chave para 
regulação hematopoiética 
o Leva à perda de expressão GATA-1 normal e a expressão de uma proteína truncada GATA-1 
▪ São mutações adquiridas na vida fetal. 
• Se resolve espontaneamente na maioria, mas pode progredir p leucemia megacarioblástica em 23-30% 
→ a progressão requer presumivelmente novos eventos genéticos 
 
DEFICIÊNCIA DA ADESÃO LEUCOCITÁRIA 
• É uma anormalidade da adesão leucocitária como reflexo da perda de moléculas de adesão da superfície 
 DAL I se deve à ausência ou redução acentuada na cadeia comum β de integrinas β2 → resulta em perda 
da expressão de leucócito associado à função antígeno 1, o receptor C3bi e GP150;95 
o Isso resulta em uma falha em ingerir e matar micro-organismos opsonizados por C3bi. 
 Na LAD II, neutrófilos não possuem sialil-Lewis X → ligante para L-selectina das células endoteliais. 
• Pacientes apresentam leucocitose, defeitos de ativação de neutrófilos dependente de estímulo, infecções 
recorrentes e separação tardia do cordão umbilical. 
o Neutrófilos parecem morfologicamente normais, mas apresentam defeitos na quimiotaxia, 
adesão e fagocitose. 
 
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA E OUTROS DISTÚRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS 
• Principais distúrbios hematológicos primários adquiridos associados a neutrofilia → caracterizados pela 
expansão clonal de precursores mieloides 
o E aumento da liberação de células mieloides imaturas e maduras para sangue periférico. 
• Em contraste com uma reação leucemoide, a LMC é caracterizada pela presença de anormalidades de 
outras linhagens de células sanguíneas e pela presença de anormalidades específicas. 
o O esfregaço de sangue periférico na LMC demonstra números aumentados em todas as células 
das séries neutrofílica 
 
Reação Leucemoide 
• É leucocitose reacional excessiva, caracterizada pela presença de células imaturas no sangue periférico. 
costumam ser bastante intensa em crianças. 
o Condições associadas → infecções graves ou crônicas, hemólise intensa e CA metastático. 
• Alterações granulocíticas ajudam na diferenciação entre reação leucemoide e leucemia mieloide crônica 
 
Reação Leucoeritroblástica 
• Caracteriza-se pela presença de eritroblastos e precursores granulocíticos no sangue. 
• Causado por infiltração metastática da MO ou por certos distúrbios sanguíneos benignos ou neoplásicos 
→ mielofibrose primária, leucemia mieloide, mieloma, linfoma, TB miliar, hemólise severa... 
 
Manifestações Clínicas e Diagnóstico 
• Leucocitose adquirida é mais comumente o resultado de uma infecção ou inflamação 
o Deve ser vista como um sinal de um sistema hematopoético saudável, respondendo a estresse 
externo. 
o A avaliação da medula óssea é, portanto, raramente indicada. 
• Persistência de leucocitose na ausência de sinais de inflamação, infecção, neoplasias não hematológicas 
e drogas → deve ser avaliada p doença mieloproliferativa primária ou neoplasia hematológica 
o Particularmente quando há evidência de uma reação leucoeritroblástica. 
• LMC e PV podem ser excluídas por diagnóstico molecular no sangue periférico 
o Exame da MO é indicado, para avaliar quanto à infiltração da MO por infecção, tumor ou fibrose 
o Deve incluir culturas para tuberculose e infecção fúngica, citogenética e citometria de fluxo 
 
Leucocitose Decorrente de Expansão de Outras Linhas Celulares 
Monocitose 
• Definida por contagem de monócitos absolutas > 500/µL 
• Geralmente ocorre em inflamação crônica resultante de infecções como TB, sífilis, endocardite bacteriana 
subaguda → além de doença autoimune ou por doença granulomatosa e sarcoidose 
• Também pode ser observada em estados pré-leucêmicos → neoplasias como leucemia não linfocítica 
mielomonocítica aguda e leucemia monocítica, histiocitose, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin... 
• Pode ser observada no quadro de neutropenia crônica, após a esplenectomia, e no contexto de 
recuperação de supressão da medula 
 
Linfocitose 
• Definida por contagem absoluta de linfócitos > 5.000/µL. 
• As causas mais comuns são as infecções virais, como vírus Epstein-Barr e vírus da hepatite. 
o Pertussis e doença da arranhadura do gato em função do Bartonella henselae (bactérias) podem 
causar impressionante linfocitose. 
• Outras infecções são a toxoplasmose e a babesiose. 
• Reações de hipersensibilidade a drogas ou doença do soro também se associam a linfocitose. 
• Transtornos primários que causam uma linfocitose incluem leucemia linfocítica crônica e linfocitose 
monoclonal de células B 
 
Eosinofilia 
• Definida por contagem de eosinófilos absolutos > 400/µL. 
• Eosinófilos proliferam sob a influência da IL-5 e tem papel na fagocitose e modulação da toxicidade 
decorrente da degranulação do mastócito em reações de hipersensibilidade. 
o Mais frequente no contexto de reações a drogas, alergia, atopia e asma 
• Uma variedade de infecções, particularmente infecções parasíticas e fúngicas, podem ser associadas 
• Também pode ser resultado de condições inflamatórias e autoimunes, como vasculite Churg-Strauss. 
o Doença ateroembólica e insuficiência da adrenal também podem causar eosinofilia. 
• Há vários cânceres associados à expansão politípica de eosinófilos, como linfomas e tumores sólidos → 
distúrbios clonais de eosinófilos ocorrem no contexto de algumas leucemias. 
• Finalmente, há um grupo heterogêneo de distúrbios denominados síndromes hipereosinofílicas 
o Uma fusão de genes FIP1L1-PDGFRA confirmou que alguns desses são distúrbios clonais 
primários de eosinófilos 
 
Neutropenia 
• Pode ser reflexo de baixos números de neutrófilos circulantes com reserva neutrofílica baixa ou normal. 
o Risco de infecção é dependente do tamanho do grupo de armazenamento de neutrófilos. 
• É definida por uma contagem absoluta de neutrófilos < 1.500/µL → mas pctes com contagens abaixo 
deste número podem ter diferentes riscos de infecção dependendo da causa da neutropenia 
• Neutropenia pode ser seletiva ou parte de pancitopenia global 
 
Causas Primárias 
NEUTROPENIA ÉTNICA BENIGNA 
• A faixa de normalidade da contagem de neutrófilos é geneticamente determinada e pode ser variável 
o Vários grupos raciais e étnicos foram observados com proporção alta dos membros que são 
neutropênicos em comparação com as faixas normais publicadas 
 
• Polimorfismos de um nucleotídeo no gene para o receptor antígeno de quimiocina Duffy (DARC) 
demonstraram estar associados à raça 
o Esse polimorfismo gera a perda de sua expressão e esta associada a NEB 
o 98% pessoas oriundas da África Oriental tem esse polimorfismo 
 Parece ter sido selecionada na evolução devido a maior resistência à malária → Plasmodium usa DARC 
como receptor para adentrarnos eritrócitos 
o A perda da sua expressão causaria diretamente o estado da neutropenia étnica benigna 
❖ Há também a condição de neutropenia familiar benigna hereditária autossômica dominante → 
caracterizada por contagens de neutrófilos de 800 a 1.400/µL 
• Ambas as neutropenias não têm sido associadas a nenhum risco elevado de infecção 
 
NEUTROPENIA CONGÊNITA SEVERA 
• É uma doença autossômica recessiva com contagens de neutrófilos < 500/µL → apresentando-se no 
período neonatal com infecções bacterianas recorrentes 
o Essas infecções podem ocorrer logo nos primeiros meses de vida e muitas vezes incluem onfalite 
e abscessos perirretais. 
• Maioria dos casos é causada por mutações no gene que codifica a elastase do neutrófilo 
• Muitas vezes há um aumento em outras linhagens de células mieloides, incluindo monócitos e eosinófilos. 
• A biópsia de medula óssea revela uma "parada de maturação" em pctes de NSC com ausência de 
elementos neutrófilos maduros. 
• G-CSF produz respostas clinicas, embora possa favorecer evolução para fibrose da MO e LMA 
 
❖ A NCS pode seguir os padrões de herança autossômica dominante e recessiva ligada ao cromossomo X 
e tem sido demonstrada em associação às mutações em uma variedade de genes 
• Elastase de neutrófilos (ELANE) é uma serina protease sintetizada em altos níveis no estágio de 
promielocítico da maturação neutrofílica, e é acondicionada em grânulos primários 
o O acúmulo de elastase mutantes no retículo endoplasmático ativa a resposta de uma proteína 
desdobrada (hax-1), levando à apoptose 
▪ É a proteína implicada nos casos originais autossômicos recessivos de NSC descritos 
• A proteína da síndrome de Wiskott-Aldrich (WASP) regula a polimerização da actina em células 
hematopoéticas → sua deficiência resulta na síndrome de Wiskott-Aldrich 
o Caracterizada por pequenas plaquetas em baixo número, infecções sinopulmonares e eczema 
▪ Outro fenótipo de mutação WASP é a trombocitopenia ligada ao X e neutropenia. 
• Mutações numa subunidade da glicose-6-fosfatase são causas recentemente descobertas → perda dessa 
enzima leva a apoptose 
 
NEUTROPENIA CÍCLICA 
• Síndrome rara que cursa com neutropenia grave < 200/µL, com periodicidade de 3-4 semanas 
o Monócitos tendem a aumentar à medida que neutrófilos diminuem. 
• O distúrbio pode ser herdado, predominante, ou esporádico → mutação no gene da elastase do neutrófilo 
é condição determinante em alguns casos 
• Esses períodos de neutropenia podem ser marcados por febre recorrente, feridas na boca e infecções da 
pele, do trato respiratório superior e orelhas. 
o O diagnóstico pode ser estabelecido por sequenciamento do gene da elastase neutrofílica. 
• Ela é tratada com sucesso com G-CSF e não está associada a maior risco de transformação leucêmica. 
 
 
 
 
 
 
Causas Secundárias 
NEUTROPENIA RELACIONADA À INFECÇÃO 
• Várias infecções virais podem causar neutropenia transitória → normalmente se resolve à medida que a 
viremia desaparece 
o Varicela, sarampo, rubéola, hepatite A e B, VEB, influenza, parvovírus e CMV 
• O HIV e a AIDS podem causar leucopenia e neutropenia em decorrência de aumento do sequestro 
secundário a esplenomegalia → e através de destruição imunomediada por anticorpos antineutrofílicos 
• Inúmeras infecções atípicas como Mycobacterium tuberculosis, erliquiose, riquétsias, tularemia, 
brucelose e infecções estafilocócicas podem causar neutropenia moderada 
• Qualquer infecção ocasionando sepse grave pode causar neutropenia → geralmente pelo consumo da 
reserva neutrofílica medular 
o Há também aumento da marginação de neutrófilos pela ativação do SC 
▪ Vista tipicamente em RN e idosos, e não em indivíduos com medula saudável e madura 
 
NEUTROPENIA INDUZIDA POR DROGA E NEUTROPENIA DEVIDO À LESÃO MEDULAR 
• Neutropenia induzida por droga é a causa mais comum de neutropenia 
• Mecanismo ocorre predominantemente dentro do compartimento medular → mas certas drogas se 
associam a maior destruição ou remoção dos neutrófilos periféricos 
o Muitas drogas podem ocasionar supressão medular direta e dose-dependente, enquanto outras 
estimulam uma destruição imunomediada 
• Geralmente a neutropenia ocorre 1 a 2 semanas após a exposição à droga → recuperação começa em 
poucos dias após a interrupção da administração 
o Em casos atípicos pode ocorrer muito depois do início da utilização da droga, e outros podem 
estar associados a maiores intervalos para a recuperação da contagem de neutrófilos 
• A radiação pode ocasionar lesão medular, levando insuficiência medular aguda ou crônica 
 
NEUTROPENIA IMUNE 
• Infecção e drogas causam uma destruição imunomediada de neutrófilos → mas pode também ocorrer 
como fenômeno isolado ou como manifestação de doença autoimune sistêmica subjacente 
 
❖ Neutropenia Autoimune Primária → doença de crianças < 4 anos, media de 6 a 12 meses 
• Tto é restrito aos antibióticos profiláticos, com G-CSF reservado para episódios de infecção aguda 
o 95% dos pacientes têm remissão espontânea em 2 anos 
• Quase todos possuem anticorpos antineutrófilos dirigidos contra antígenos derivados do receptor de 
FcγIIIb → mediam a destruição de neutrófilos por sequestro no baço, ou lise por complemento 
 
❖ Neutropenia Autoimune Secundária → doença de adultos e pode ser vista em associação a 
hipertireoidismo, granulomatose de Wegener, artrite reumatoide e LES 
 
❖ Síndrome de Felty → associação à artrite reumatoide de longa duração 
• Caracterizada por esplenomegalia e neutropenia profunda 
o Tanto a síndrome de Felty quanto a síndrome de grandes linfócitos granulares estão associadas 
a proliferação de linfócitos granulares grandes, com fenótipo de superfície característico 
 
NEUTROPENIA RELACIONADA AO AUMENTO DA MARGINAÇÃO E HIPERESPLENISMO 
• A ativação do complemento pode resultar em neutropenia aguda e crônica → resultado do aumento da 
marginação do grupo de neutrófilos circulantes 
o Pois a C5a torna os neutrófilos mais aderentes e propensos a agregação nos vasos pulmonares 
• Observado em pacientes queimados e reações transfusionais. 
 
 
 
NEUTROPENIA POR DEFICIÊNCIA DE NUTRICIONAL 
• Deficiências de vitaminas e minerais → particularmente B12, folato e cobre → associados à neutropenia 
o Resultam em mielopoiese ineficaz, interrupção da maturação e alterações megaloblásticas com 
dissincronia núcleo-citoplasmática 
• O achado característico no contexto de anemia megaloblástica é a hipersegmentação de neutrófilos 
 
Características Clínicas 
• A neutropenia se torna evidente quando resulta em infecção → risco substancialmente maior quando < 
500/microL, apesar de < 1000 já ter risco 
• Dada a falta de neutrófilos, os sinais e sintomas da infecção podem estar atenuados 
o Pneumonia pode ser presente com mínimo infiltrado no RX, ou ITU com apenas leve piúria. 
o Febre em qualquer pcte neutropênico deve ser considerada emergência → pronta coleta de 
culturas e administração da terapia antibiótica empírica 
 
❖ Quando a febre, infecção ou sepse e neutropenia se apresentam concomitantemente e pela primeira 
vez, pode ser difícil determinar se a neutropenia é anterior ou resultado da infecção 
o Esfregaço de sangue periférico pode ser útil → elevação de bastonetes e evidência de granulação 
tóxica sugerem a última 
• Neutropenia severa é particularmente associada a infecções da boca e da garganta. 
o Úlceras dolorosas e frequentemente intratáveis podem ocorrer nesses locais, na pele e no ânus. 
 
 A neutropenia induzida por droga é a causa mais comum de neutropenia adquirida → história cuidadosa 
de todas as exposições a fármacos e toxinas é recomendada. 
o Deve haver avaliação cuidadosa para condições inflamatórias e malignas subjacentes como o 
fator precipitante da neutropenia. 
o Deve-se prestar atenção para a pele, ossos, anexos e as unhas porque anormalidades podem 
apontar para uma das síndromes de neutropenia congênita 
• Hemograma completo, esfregaçoe níveis de vitamina B12 e folato também devem ser realizados. 
 
❖ Quando a neutropenia não é grave e está associada à anemia e à trombocitopenia, deve-se considerar 
a possibilidade de hiperesplenismo. 
• Em muitos casos, diagnóstico pode ser feito pelo achado de esplenomegalia palpável. 
o Em obesos, exame de imagem deve ser usado para avaliar o tamanho do baço. 
 
 Exame da MO é útil em pctes com neutropenia crônica, sem histórico de infecção ou exposição a droga, 
deficiência evidente de folato ou B12 
• Também para determinação da magnitude do dano à granulopoese – se há baixa dos neutrófilos 
maduros circulantes e da MO, com permanência de promielócitos e mielócitos 
o Exame de MO por aspiração e biópsia também servem para excluir as possibilidades alternativas 
de leucemia, mielodisplasia ou outro processo infiltrativo 
 
Tratamento 
• O manuseio da neutropenia depende da etiologia, gravidade e presença/ausência de febre ou infecção. 
• Neutropenia febril é uma emergência → pctes avaliados com coleta de culturas prontamente, antibióticos 
devem ser administrados em 30 a 60 minutos da apresentação 
o Pronta adm de combinação de antibióticos antipseudomonas resultou em um benefício clínico 
o Estudos têm mostrado que monoterapia com cefalosporina 3ª ou 4ª geração pode ser suficiente 
o A adição de um segundo agente antipseudomona, vancomicina ou agente antifúngico é 
justificada em pacientes considerados de risco 
 
• Pacientes com neutropenia imunomediada são tratados com terapia imunossupressora → 
corticosteroides, globulina antitimocítica, ciclosporina, ou uma combinação destes 
o Objetiva principalmente o tratamento da doença autoimune subjacente 
o Pacientes em geral respondem bem ao G-CSF → congênita tambem 
• Pacientes com neutropenia crônica tem infecções recidivantes → tratamento rigoroso com antibióticos, 
antifúngicos e antivirais adequados são essenciais. 
o Antibacterianos profiláticos (cotrimoxazol oral ou ciprofloxacina e agentes antifúngicos) podem 
ser importantes para menor incidência e gravidade das infecções. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FATORES DE CRESCIMENTO MIELOIDES 
• Estimulam a proliferação e a diferenciação ao interagirem com receptores específicos presentes nas 
células progenitoras mieloides 
• À semelhança do receptor de eritropoietina, esses receptores são membros da família JAK-STAT 
 
Fator de Estimulação das Colônias de Granulócitos-Macrófagos 
SARGRAMOSTIM 
• GM-CSF recombinante humano 
• Glicoproteína produzida em leveduras 
• Trata-se de um fator de crescimento multipotencial → estimula a proliferação e diferenciação das células 
progenitoras granulociticas imaturas e na fase final de maturação 
 
❖ Utilizado para encurtar o período de neutropenia e reduzir a morbidade em pctes submetidos a quimio 
• Estimula a mielopoiese em pctes com neutropenia cíclica, mielodisplasia, anemia aplásica/associada a 
AIDS, neutropenia grave após transplante de CT 
o Aumenta G-CSF, aumentando a contagem de neutrófilos e encurtando o período do ciclo 
▪ Impedindo infecções bacterianas recorrentes 
 
Fator de Estimulação das Colônias de Granulócitos 
FILGRASTIM 
• C-CSF humano recombinante 
• Derivada de uma glicoproteína produzida pela E coli 
• Aumenta a produção de neutrófilos e potencializa as funções fagocíticas e citotóxicas dos neutrófilos 
o Tambem tem capacidade de mobilizar as células-tronco hematopoiéticas aumentando a 
concentração do sangue periférico 
 
❖ Utilizada no tratamento da neutropenia grave pós transplante de células tronco e quimioterapia 
o Em pctes com mielodisplasia ou aplasias também 
• Encurta o tempo da neutropenia → diminui a morbidade secundaria a infecções 
o Diminui a frequência de internações por neutropenia febril 
 
 Ambos só funcionam se houver realmente neutropenia, com uma doença medula