RESUMO CAIO METABO (7) metabolismo dos aminoácidos

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PROBLEMA 4 
VISÃO GERAL 
 
 - Em animais, os aminoácidos sofrem 
degradação oxidativa em três 
circunstâncias metabólicas diferentes: 
 1) Durante a síntese e a degradação 
normais de proteínas celulares, AAs que 
não são necessários para biossíntese de 
novas proteínas sofrem degradação. 
 2) Dieta rica em proteínas: 
necessidade do organismo é excedida e os 
AAs sofrem degradação, já que não podem 
ser armazenados. 
 3) Jejum ou diabetes melito não 
controlado, quando carboidratos estão 
indisponíveis ou são utilizados de modo 
inadequado, as proteínas celulares são 
utilizadas como combustível. 
 - Em todas essas condições 
metabólicas, os AAs perdem seu grupo 
amino para formar α-cetoácidos, os 
“esqueletos de carbono” dos AAs. 
 - Os a-cetoácidos sofrem oxidação 
(CO2/H2O) ou fornecem unidades de 3 e 4 
carbonos que podem ser convertidas em 
glicose (gliconeogênese). 
 - Assim como no catabolismo dos carboidratos e dos ácidos graxos, os processos de degradação de AAs 
convergem para vias catabólicas centrais, com os esqueletos de carbono da maioria dos AAs encontrando uma 
via para o ciclo do ácido cítrico. 
 - Característica importante que difere a degradação dos AAs de outros processos catabólicos: todos os 
AAs contêm um grupo amino, e as vias para a degradação dos aminoácidos incluem, portanto, uma etapa 
fundamental, na qual o grupo α-amino é separado do esqueleto de carbono e desviado para as vias do 
metabolismo do grupo amino. 
 
 
 
 
DESTINOS METABÓLICOS DOS GRUPOS AMINO 
 - A maior parte dos AAs é metabolizada no fígado. Parte da amônia gerada nesse processo é reciclada 
e utilizada em uma variedade de vias biossintéticas; o excesso é excretado diretamente ou convertido em 
ureia ou ácido úrico para excreção, dependendo do organismo. 
 - O excesso de amônia produzido em tecidos extra-hepáticos é enviado ao fígado (na forma de grupos 
amino) para conversão em sua forma de excreção. 
 - Quatro AAs desempenham papéis centrais no metabolismo do nitrogênio: glutamato, glutamina, 
alanina e aspartato. 
 - Esses AAs em especial são aqueles mais facilmente convertidos em intermediários do ciclo do ácido 
cítrico: glutamato e glutamina são convertidos em α-cetoglutarato, alanina em piruvato e aspartato em 
oxaloacetato. Glutamato e glutamina atuam como uma espécie de ponto de encontro para os grupos amino. 
 - No citosol dos hepatócitos, os grupos amino da maior parte dos AAs são transferidos para o 
α-cetoglutarato, formando glutamato, que entra na mitocôndria e perde seu grupo amino para formar NH4+. 
 - O excesso de amônia produzido na maior parte dos demais tecidos é convertido no nitrogênio amídico 
da glutamina, que circula até chegar ao fígado, entrando na mitocôndria hepática. Glutamina, glutamato ou 
ambos estão presentes na maior parte dos tecidos em concentrações maiores que os demais AAs. 
 - No músculo esquelético, os grupos amino que excedem as necessidades geralmente são transferidos 
ao piruvato para formar alanina, transportando o grupo amino para o fígado. O aspartato participa dos 
processos metabólicos que ocorrem tão logo os grupos amino sejam entregues no fígado. 
TRANSPORTE DE AAs PARA O INTERIOR DAS CÉLULAS 
 - As concentrações de aminoácidos 
livres nos fluidos extracelulares são mais 
baixas que aquelas dentro das células do 
organismo. Esse gradiente de 
concentração é mantido por sistemas de 
transporte ativo, impulsionados pela 
hidrólise do ATP, necessários para o 
movimento dos aminoácidos do espaço 
extracelular para dentro das células. 
 - O intestino delgado e os túbulos 
proximais dos rins apresentam sistemas de 
transporte em comum para a captação de 
aminoácidos; portanto, um defeito em 
qualquer desses sistemas resulta na 
incapacidade de absorver determinados 
AAs pelo intestino e pelos túbulos renais. 
 - Sistema de transporte de cistina, 
ornitina, arginina e lisina. Na doença 
herdada cistinúria, esse sistema de 
carreador apresenta-se deficiente, 
resultando no aparecimento de todos os 4 
AAs na urina. Expressa-se clinicamente 
pela precipitação de cistina, formando 
pedras renais que bloqueiam o trato 
urinário. 
 
 
TRANSAMINAÇÃO 
 
 - Chegando ao fígado, a primeira etapa no catabolismo da 
maioria dos AAs é a remoção de seus grupos α-amino, 
realizada por enzimas denominadas aminotransferases ou 
transaminases. Nessas reações de transaminação, o grupo 
α-amino é transferido para o carbono α do α-cetoglutarato, 
liberando o correspondente α-cetoácido, análogo do 
aminoácido. 
 - Não ocorre desaminação efetiva nessas reações, pois o 
α-cetoglutarato torna-se aminado enquanto o α-aminoácido é 
desaminado. O efeito das reações de transaminação é coletar 
grupos amino de diferentes aminoácidos, na forma de 
glutamato. O glutamato então funciona como doador de 
grupos amino para vias biossintéticas ou para vias de excreção, 
que levam à eliminação de produtos de excreção nitrogenados. 
 - Essas enzimas são encontradas no citosol e na 
mitocôndria das células em todo o organismo – especialmente 
aquelas do fígado, rins, intestino e músculo. 
 - As reações catalisadas pelas aminotransferases são livremente reversíveis, tendo uma constante de 
equilíbrio de cerca de 1,0 (ΔG’ ~ 0 kJ/mol). 
 - Especificidade das aminotransferases: Cada aminotransferase é específica para um ou, no máximo, 
uns poucos doadores de grupos amino, sendo designadas a partir do doador específico do grupo amino (já 
que o aceptor do grupo amino é quase sempre o α-cetoglutarato). As duas reações mais importantes de 
aminotransferases são catalisadas pela alanina-aminotransferase (ALT) e aspartato-aminotransferase (AST). 
 
 - Alanina-aminotransferase (ALT): Catalisa a transferência do grupo amino da alanina para o 
α-cetoglutarato, resultando na formação de piruvato e glutamato. 
 - A reação é facilmente reversível, no entanto, durante o catabolismo de 
AAs, a enzima funciona na direção de síntese de glutamato. Assim, o 
glutamato atua, efetivamente, como um “coletor” de nitrogênio. 
 - Aspartato-aminotransferase (AST): Durante o catabolismo dos 
aminoácidos, a AST transfere grupos amino do glutamato para o oxalacetato, 
formando aspartato. 
 - Essa enzima é a aminotransferase mais ativa na maioria dos 
tecidos de mamíferos, evidenciando a importância da transaminação entre 
glutamato e aspartato. O aspartato funciona como a segunda fonte de grupo 
amino no ciclo da ureia. 
 
 
 - Mecanismo de ação das aminotransferases: Todas as aminotransferases apresentam o mesmo grupo 
prostético e o mesmo mecanismo de reação. O grupo prostético é o piridoxal-fosfato (PLP), a forma de 
coenzima da piridoxina (vitamina B6). 
 
- O PLP funciona como carreador intermediário de grupos amino, no 
sítio ativo das aminotransferases. Ele sofre transformações 
reversíveis entre sua forma aldeídica, o piridoxal-fosfato, que pode 
aceitar um grupo amino, e sua forma aminada, a piridoxamina-
fosfato, que pode doar seu grupo amino para um α-cetoácido. 
- Geralmente, o piridoxal-fosfato encontra-se ligado covalentemente 
ao sítio ativo da enzima por meio de uma ligação aldimina (base de 
Schiff) com o grupo amino de um resíduo específico de lisina. 
 
 
 
- Equilíbrio das reações: Livremente reversíveis, permitindo que a 
reação funcione em ambos os sentidos: degradação do AA pela 
remoção do grupo α-amino (Ex.: após o consumo de uma refeição rica 
em proteínas) e biossíntese pela adição de grupos amino a esqueletos 
carbonados de α-cetoácidos (Ex.: quando o suprimento de AAs a 
partir da dieta não for adequado para satisfazer as necessidades de 
síntese das células). 
- Valor diagnóstico das aminotransferases plasmáticas: As 
aminotransferases são, normalmente, enzimas intracelulares, de 
modo que os baixos níveis observados no plasma representam a 
liberação de conteúdos celulares durante a renovação celular normal. 
 - Os níveis plasmáticos de AST (TGO) e ALT (TGP) estão elevados 
em quase todas as doenças hepáticas,mas estão especialmente altos 
em condições que causam ampla necrose celular, como hepatite viral 
grave, hepatite isquêmica ou intoxicação pelo paracetamol 
(acetaminofeno). ** A ALT é mais específica que a AST para doenças hepáticas, mas esta última é mais sensível, 
pois o fígado contém maiores quantidades de AST. 
 - Faixa normal: ALT = 7-41 U/L /// AST = 12-38 U/L 
 - As aminotransferases podem estar elevadas em doenças não hepáticas, como infarto do miocárdio, 
doenças musculares e pancreatite aguda. 
 
 
 
 
 
 
 
 
GLUTAMATO-DESIDROGENASE 
 
 - Os grupos amino de muitos α-aminoácidos são coletados, 
no fígado, na forma do grupo amino de moléculas de glutamato. 
Esses grupos amino devem ser removidos do glutamato e 
preparados para excreção. Nos hepatócitos, o glutamato é 
transportado do citosol para a mitocôndria, onde sofre 
desaminação oxidativa, catalisada pela glutamato-
desidrogenase. Nos mamíferos, essa enzima está presente na 
matriz mitocondrial. 
 - Essas reações ocorrem principalmente no fígado e no rim. 
Elas fornecem α-cetoácidos, que podem entrar nas vias centrais 
do metabolismo energético, e amônia, fonte de nitrogênio na 
síntese de ureia. 
 * A glutamato-desidrogenase é específica para glutamato, 
e não se conhecem desidrogenases análogas para outros AAs. 
 - Assim, a ação sequencial da transaminação com a 
subsequente desaminação oxidativa desse glutamato 
(transaminação + desaminação oxidativa = transdesaminação), 
regenerando α-cetoglutarato, fornece uma via por meio da qual 
os grupos amino da maioria dos AAs convergem para dois únicos 
compostos: NH4+ e aspartato. 
 - Coenzimas: A glutamato-desidrogenase é a única enzima 
que utiliza NAD+ ou NADP+ como aceptor de equivalentes 
redutores. O NAD+ é utilizado principalmente na desaminação 
oxidativa. Por sua vez, o NADPH é utilizado na aminação redutora. 
 - Sentido das reações: Depende das concentrações 
relativas de glutamato, α-cetoglutarato e amônia e da razão entre 
coenzimas oxidadas e reduzidas. Após refeição contendo 
proteína, os níveis de glutamato no fígado estão elevados, e a 
reação ocorre no sentido da degradação de AAs e da formação 
de amônia. A reação também pode ser utilizada para sintetizar AAs a partir dos α-cetoácidos correspondentes. 
 - Reguladores alostéricos: GTP é inibidor alostérico da glutamato-desidrogenase, ao passo que ADP é 
ativador dessa enzima. Desse modo, quando os níveis energéticos estão baixos na célula, a degradação dos 
aminoácidos pela glutamato-desidrogenase está aumentada, facilitando a produção de energia a partir dos 
esqueletos carbonados derivados dos aminoácidos. 
 ** Os D-AAs não são utilizados na síntese de proteínas de mamíferos, mas podem ser metabolizados. 
A D-aminoácido-oxidase (DAO) é uma enzima peroxissomal dependente de FAD que catalisa a desaminação 
oxidativa desses isômeros de aminoácidos, produzindo α-cetoácidos, amônia e peróxido de hidrogênio. 
CICLO DA UREIA 
 - A ureia é a principal forma de eliminação dos grupos amino oriundos dos aminoácidos e perfaz cerca 
de 90% dos componentes nitrogenados da urina. 
 - Um átomo de nitrogênio da molécula de ureia é fornecido por NH4+ livre, e o outro nitrogênio é 
fornecido pelo aspartato. 
 - O glutamato é o precursor imediato tanto do nitrogênio da amônia (desaminação oxidativa pela 
glutamato-desidrogenase) quanto do nitrogênio do aspartato (por transaminação do oxalacetato pela AST) 
 - O fígado também recebe parte da amônia pela veia porta, sendo essa amônia produzida no intestino 
pela oxidação bacteriana de aminoácidos. 
 - O carbono e o oxigênio da ureia são derivados do CO2. A ureia é produzida pelo fígado e então 
transportada pelo sangue até os rins, para ser excretada na urina. 
 - As sínteses de carbamoil-fosfato e citrulina ocorrem dentro da mitocôndria hepática, ao passo que as 
demais enzimas do ciclo estão localizadas no citosol. 
 
 
FORMAÇÃO DO CARBAMOIL-FOSFATO 
 - O NH4+ presente na mitocôndria hepática é utilizado imediatamente, juntamente com o CO2 (como 
HCO3-) produzido pela respiração mitocondrial, para formar carbamoil-fosfato na matriz. Essa reação, 
catalisada pela enzima carbamoil-fosfato-sintetase 1, é impulsionada pela clivagem de 2 moléculas de ATP. 
 - No final, o átomo de nitrogênio originário dessa amônia torna-se um dos nitrogênios da ureia. 
 - A carbamoil-fosfato-sintetase 1 requer N-acetil-glutamato como ativador alostérico. 
 * A carbamoil-fosfato-sintetase 2 participa na biossíntese das pirimidinas. Ela não necessita de 
N-acetil-glutamato, utiliza glutamina como fonte de nitrogênio e a reação ocorre no citosol. 
 - O carbamoil-fosfato, que funciona como doador ativado de grupos carbamoila, entra no ciclo da ureia. 
 
 
 
FORMAÇÃO DA CITRULINA 
 - A porção carbamoila do carbamoil-fosfato é transferida para a ornitina pela ornitina 
transcarbamoilase (OTC) ao mesmo tempo em que é hidrolisada a ligação fosfato de alta energia do substrato, 
sendo o fosfato liberado como Pi e formando citrulina. 
 - A ornitina e a citrulina são AAs básicos que participam do ciclo da ureia, movendo-se através da 
membrana mitocondrial interna via um cotransportador. A ornitina é sintetizada a partir do glutamato, em 
uma via com cinco etapas. 
 - Esses aminoácidos não são incorporados nas proteínas celulares, pois não há códons para eles. 
 - A ornitina desempenha um papel que se assemelha àquele do oxaloacetato no ciclo do ácido cítrico, 
aceitando material a cada volta do ciclo da ureia. 
 - A citrulina produzida passa da mitocôndria para o citosol. 
 
 
 
SÍNTESE DO ARGININO-SUCCINATO 
 - Os próximos dois passos trazem o segundo grupo amino que será incorporado na ureia. A fonte é o 
aspartato produzido na mitocôndria por transaminação e transportado para o citosol. 
 - O grupo carbonila da citrulina condensa com o grupo amino do aspartato, numa reação catalisada 
pela arginino-ssuccinato-sintetase, para formar arginino-ssuccinato. 
 - A formação do arginino-ssuccinato é possibilitada pela clivagem do ATP (3ª e último consumido) em 
AMP e pirofosfato (PPi). 
 
 
 
CLIVAGEM DO ARGININO-SUCCINATO 
 - O arginino-ssuccinato é clivado pela arginino-ssuccinato liase (ou arginino-succinase), produzindo 
arginina e fumarato. 
 - A arginina formada nessa reação serve como precursor imediato da ureia. O fumarato produzido no 
ciclo da ureia é hidratado, gerando malato, fornecendo um elo de ligação com diversas vias metabólicas 
(Malato pode ser transportado para mitocôndria e entrar no ciclo de Krebs, sendo oxidado a oxaloacetato, 
que entra na gliconeogênese. Além disso, o oxaloacetato pode ser convertido em aspartato via transaminação 
e entrar no ciclo da ureia. Essas reações constituem a lançadeira aspartato-arginino-succinato). 
 
 
 
CLIVAGEM DA ARGININA 
 - A arginase cliva a arginina em ornitina e ureia. 
 - Essa enzima ocorre quase exclusivamente no fígado. Dessa forma, enquanto outros tecidos (como o 
rim) podem sintetizar arginina por meio dessas reações, apenas o fígado pode clivar a arginina e, na sequência, 
sintetizar a ureia. 
 
 - Destino da ureia: Depois de sair do fígado por difusão, a ureia é transportada no sangue até os rins, 
onde é filtrada e excretada na urina. 
 - Parte da ureia difunde do sangue para o intestino, onde é clivada em CO2 e NH3 pela urease 
bacteriana. Essa amônia é parcialmente perdida nas fezes e parcialmente reabsorvida para o sangue. 
 * Em pacientes com insuficiência renal, os níveis de ureia no plasma aumentam, promovendo maior 
transferência de ureia do sangue para o intestino. A ação da urease intestinal sobre essa ureia torna-se uma 
fonte clinicamente importante de amônia, contribuindo para a hiperamonemia frequentemente observada 
nesses pacientes. 
 * Administração oral de neomicina reduz o número de bactérias intestinais responsáveis pela produção 
de NH3. 
 
 
 
 
 - Estequiometria geral: 2 moléculas de ATP são necessárias na formação do carbamoil-fosfato e 1 ATP 
para produzir arginino-succinato– este último ATP sendo clivado em AMP e PPi, que é hidrolisado em 2 Pi. 
2 NH4+ (glutamato/aspartato) + HCO3- (CO2) + 3 ATP + H2O → ureia + fumarato + 2 ADP + AMP + 4 Pi 
 - O glutamato é o precursor imediato de ambos os nitrogênios, o da amônia (por desaminação 
oxidativa, catalisada pela glutamato-desidrogenase) e o do aspartato (por transaminação a partir do 
oxalacetato, catalisada pela AST). 
 - O fumarato é convertido em malato e este transportado para dentro da mitocôndria. Dentro da 
matriz, NADH é gerado na reação da malato-desidrogenase. Cada molécula de NADH pode gerar até 2,5 ATP 
durante a respiração mitocondrial, reduzindo muito o custo energético geral da síntese de ureia. 
 - Regulação: A longo prazo, a regulação se dá pela síntese das enzimas envolvidas, desde a formação 
do carbamoil-fosfato. (Ex.: são sintetizadas em taxas 
mais altas em animais em jejum e em animais com dietas 
de alto conteúdo proteico). 
 - Curto prazo: O N-acetil-glutamato é um ativador 
essencial da carbamoil-fosfato-sintetase1, o passo 
limitante da velocidade para o ciclo da ureia. 
 - O N-acetil-glutamato é sintetizado a partir da 
acetil-CoA e do glutamato pela N-acetil-glutamato-
sintase, em uma reação ativada pela arginina. 
 - Assim, a concentração intra-hepática de N-acetil- 
glutamato aumenta após a ingestão de uma refeição rica 
em proteína, que fornece tanto o substrato (glutamato) 
quanto o regulador da síntese de N-acetil-glutamato 
(arginina). Isso leva ao aumento na velocidade de síntese 
de ureia. 
 
 
 
 
 
 
METABOLISMO DA AMÔNIA 
 - A amônia é produzida por todos os tecidos durante o metabolismo de uma variedade de compostos 
e é eliminada principalmente pela formação de ureia no fígado. 
 - O nível de amônia no sangue, no entanto, deve ser mantido muito baixo, pois mesmo concentrações 
ligeiramente aumentadas (hiperamonemia) são tóxicas para o sistema nervoso central (SNC). 
 
 
 
FONTES DE AMÔNIA 
 - Os aminoácidos são, quantitativamente, a mais importante fonte de amônia. O excesso de 
aminoácidos viaja ao fígado e sofre transdesaminação (transaminação + desaminação oxidativa), produzindo 
amônia. 
 - Glutamina: Os rins produzem amônia a partir da glutamina (pela ação da glutaminase renal) e da 
glutamato-desidrogenase. A maior parte dessa amônia é excretada na urina como NH4 +, o que fornece um 
mecanismo importante para a manutenção do balanço acidobásico do organismo, pela excreção de prótons. 
 - A amônia é também obtida pela hidrólise da glutamina pela glutaminase intestinal. As células 
da mucosa intestinal obtêm glutamina a partir do sangue ou da digestão de proteína da dieta. 
 - Ação bacteriana no intestino: A amônia é produzida a partir da ureia por ação da urease bacteriana 
no lúmen intestinal. Essa amônia é absorvida pelo intestino, atinge a veia porta e é quase quantitativamente 
removida pelo fígado, pela conversão em ureia. 
 - Aminas: As aminas obtidas da dieta e as monoamidas utilizadas como hormônios ou 
neurotransmissores podem produzir amônia por ação da aminoxidase. 
 - Purinas/Pirimidinas: No catabolismo das purinas e das pirimidinas, os grupos amino ligados aos anéis 
são liberados como amônia. 
 
 
 
TRANSPORTE DA AMÔNIA NA CIRCULAÇÃO 
 - Ureia: A formação de ureia no fígado é, quantitativamente, a via mais importante de eliminação da 
amônia. A ureia circula no sangue, do fígado para os rins, onde passa pela filtração glomerular. 
 - Glutamina: Essa amida do ácido glutâmico fornece uma forma de armazenamento e de transporte 
não tóxicos para a amônia. 
 - A amônia livre produzida nos tecidos combina-se com o 
glutamato, produzindo glutamina, pela ação da glutamina-
sintetase. Essa reação requer ATP e ocorre em duas etapas. 
 - Inicialmente, o glutamato e o ATP reagem para formar 
ADP e um intermediário glutamil-fosfato, que então reage 
com a amônia, produzindo glutamina e fosfato inorgânico. 
 - Essa formação ocorre principalmente no músculo e no 
fígado, mas também é importante no sistema nervoso central, 
sendo o principal mecanismo de remoção da amônia no 
encéfalo. 
 - A glutamina é encontrada no plasma em concentrações 
mais altas que outros aminoácidos. Também serve como fonte 
de grupos amino em várias reações biossintéticas. 
 - A glutamina que excede as necessidades de biossíntese é 
transportada pelo sangue para o intestino, o fígado e os rins, 
para ser processada. O nitrogênio amídico é liberado como íon 
amônio na mitocôndria, onde a enzima glutaminase converte 
glutamina em glutamato e NH4+. 
 - O NH4+ do intestino e dos rins é transportado no sangue 
para o fígado. No fígado, a amônia de todas essas fontes é 
utilizada na síntese da ureia. 
 - O glutamato pode ser processado pela glutamato-
desidrogenase (liberando mais amônia e esqueletos de 
carbono para combustível) ou pode entrar em reações de 
transaminação para a biossíntese de AAs e para outros 
processos. 
 - Ciclo da glicose-alanina: 
 
 
 - No músculo e em alguns outros tecidos que 
degradam aminoácidos como combustível, os 
grupos amino são coletados na forma de glutamato, 
por transaminação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- O glutamato pode ser convertido em glutamina 
para transporte ao fígado, como descrito 
anteriormente, ou pode transferir seu grupo α-
amino para o piruvato, produto da glicólise 
muscular facilmente disponível, pela ação da 
alanina-aminotransferase. A alanina assim 
produzida passa para o sangue e segue para o 
fígado. 
 - No citosol dos hepatócitos, a alanina-aminotransferase transfere o grupo amino da alanina para o 
α-cetoglutarato, formando piruvato e glutamato. O glutamato então entra na mitocôndria, onde a reação da 
glutamato-desidrogenase libera NH4+, ou sofre transaminação com o oxaloacetato para formar aspartato, 
outro doador de nitrogênio para a síntese de ureia. 
 - Hiperamonemia: A capacidade do ciclo hepático da ureia excede as velocidades normais de produção 
de amônia, e os níveis de amônia sérica são normalmente baixos (5 a 35 μmol/L). 
 - No entanto, quando a função hepática está comprometida, devido a defeitos genéticos no ciclo da 
ureia ou doença hepática, os níveis sanguíneos de amônia podem elevar-se acima de 1.000 μmol/L. 
 - Sintomas de intoxicação por amônia: tremores, discurso inarticulado, sonolência, vômito, edema 
cerebral e visão borrada. 
 - A remoção do excesso de amônica no cérebro requer a aminação redutora do α-cetoglutarato a 
glutamato (inverso da degradação) e a conversão de glutamato em glutamina (via mais importante no cérebro) 
 - Os estágios finais da intoxicação são caracterizados por indução de um estado de coma, acompanhado 
por edema cerebral (aumento no conteúdo de água do cérebro) e aumento da pressão intracraniana. 
 - ↑ NH4+ → ↑ glutamina → soluto osmoticamente ativo → astrócitos (céls de nutriente e suporte dos 
neurônios) captam mais água (para manter o equilíbrio osmótico) → edema das células e do cérebro → coma. 
 - Glutamato e seu derivado (y-aminobutirato, GABA) são importantes neurotransmissores. Assim, a 
depleção do glutamato pela reação da glutamina-sintase pode ter efeitos adicionais no cérebro. 
 - Adquirida: doenças hepáticas (hepatite viral, hepatotoxinas, como o álcool). Cirrose hepática pode 
resultar na formação de circulação colateral ao redor do fígado, fazendo com que o sangue da circulação porta 
seja lançado diretamente na circulação sistêmica e não tenha acesso ao fígado, aumento os níveis de amônia 
circulante. 
 
 
 
 - Genética: deficiência de ornitina-transcarbamoilase é a mais comum. Em todos os casos, a falha em 
sintetizar ureia leva à hiperamonemia durante as primeiras semanas após o nascimento. 
 - O tratamento inclui a limitação de proteína na dieta, na presença de calorias em quantidade suficiente 
para prevenir o catabolismo. 
 - A administração de compostos que se ligam covalentemente a aminoácidos, produzindo moléculas 
com nitrogênio que são excretadas na urina, tem aumentado a sobrevida dos pacientes. 
 - A administração cuidadosana dieta dos ácidos aromáticos benzoato ou fenilbutirato pode ajudar a 
diminuir os níveis de amônia no sangue. 
 - O benzoato é convertido em benzoil-CoA, que se combina com a glicina, formando hipurato. A glicina 
utilizada nessa reação deve ser regenerada, e a amônia é captada pela reação da glicina-sintase. 
 - O fenilbutirato é convertido em fenilacetato pela β-oxidação. O fenilacetato é então convertido em 
fenilacetil-CoA, que se combina com a glutamina, formando fenilacetilglutamina. A resultante remoção de 
glutamina desencadeia um aumento em sua síntese pela glutamina-sintetase, em uma reação que capta 
amônia. 
 - Tanto o hipurato quanto a fenilacetilglutamina são compostos não tóxicos e são excretados na urina. 
 - A deficiência de N-acetilglutamato-sintase resulta na ausência do ativador normal para a carbamoil- 
fosfato-sintetase 1. Essa condição pode ser tratada pela administração de carbamoil-glutamato, um análogo 
do N-acetilglutamato, que ativa efetivamente a carbamoil-fosfato-sintetase 1. 
 - A suplementação da dieta com arginina é útil no tratamento de deficiências de ornitina-
transcarbamoilase, arginino-succinato-sintetase e de arginino-succinase. 
 - Nos raros casos de deficiência de arginase, a arginina, 
substrato da enzima defeituosa, deve ser suprimida da dieta.