Melantonina e Neuroproteção

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DOI 10.14684/SHEWC.13.2013.87-91 
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XIII Safety, Health and Environment World Congress 
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PROPRIEDADES DA MELATONINA COMO FATOR DE NEUROPROTEÇÃO 
EM DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS 
 
Marcelle Bastos Pacheco1, Marcia Silva de Oliveira2, Lidianne Bezerra Rodrigues3, Karine Paixão 
Rocha4 
 
 
 
1 Marcelle Bastos Pacheco, Student of Biomedicine of the Faculty Anhanguera Educacional. QS 01 Street 212 Lotes 11/13/15, 70310-500, Águas Claras. 
Brasília/DF, Brazil, cellita@rocketmail.com 
2 Marcia Silva de Oliveira, Full Professor of the Faculty Anhanguera Educacional. QS 01 Street 212 Lotes 11/13/15, 70310-500, Águas Claras. Brasília/DF, 
Brazil. Full Researcher of the Center for Studies in Education and Health Promotion, University of Brasilia – NESPROM/UnB. Campus Universitário 
Darcy Ribeiro s/n, set 07, room 34, 70.910-900, Asa Norte. Brasília/DF, Brazil, professora_df@hotmail.com 
3 Lidianne Bezerra Rodrigues, Student of Biomedicine of the Faculty Anhanguera Educacional. QS 01 Street 212 Lotes 11/13/15, 70310-500, Águas Claras. 
Brasília/DF, Brazil, liliqynha_linda@hotmail.com 
4 Karine Paixão Rocha, Student of Biomedicine of the Faculty Anhanguera Educacional. QS 01 Street 212 Lotes 11/13/15, 70310-500, Águas Claras. 
Brasília/DF, Brazil, kellpaixao@yahoo.com.br 
Abstract  The pineal gland synthesizes melatonin which 
is classified as non-steroidal hormone in the pinealocytes, 
when receives stimuli from the retina and is released in the 
brain ventricles is carried by cerebrospinal fluid throughout 
the central nervous system, providing neuroprotective 
resulting from their antiapoptotic properties, antioxidant 
and stimulant of antioxidants enzymes. Some studies show 
that melatonin levels decay with againg and it is precisely at 
this stage of life that arise neurodegenerative pathologies. 
 
Index Terms  Alzheimer’s disease, melatonin, 
neurodegenerative disease, neuroprotective, Parkinson’s 
disease. 
INTRODUÇÃO 
A glândula pineal recebeu este nome devido a sua 
semelhança com uma pinha. A sua origem é na região 
periventricular dorsal do terceiro ventrículo, se localizando 
na região epitalâmica [7]. Muitos estudos estão destacando a 
importância da glândula pineal e da melatonina, pelo 
hormônio aparentemente atuar em quase todos os sistemas 
fisiológicos [1]. 
A melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) é 
classificada como hormônio não esteroide, sintetizada por 
meio do triptofano e recebe o nome de indolamina. Seu 
precursor é a serotonina (5-HT), que está presente em 
grandes concentrações na glândula pineal. Possui 
propriedades lipossolúveis e desta forma é transportada nos 
líquidos corporais como plasma e líquido cefalorraquidiano 
(LCR), ligado a proteínas como a albumina [23]. 
A sua produção ocorre por estimulo de ambientes 
escuros, em um processo que as células ganglionares da 
retina captam informações do ambiente externo e às enviam 
por meio da via retino-hipotalâmica, projetando-as nos 
núcleos supraquiasmático (NSQ) e paraventriculares do 
hipotálamo, em seguida a informação vai para a medula 
espinhal nos neurônios pré-ganglionares simpáticos que vão 
dirigir seus axônios até os gânglios cervicais superiores, para 
que através dos seus nervos coronários e ramos carotídeos 
que emergem maciçamente na glândula pineal possam levar 
a mensagem e permitir que o organismo por meio deste 
mecanismo possa regular o seu ciclo circadiano e a síntese 
de melatonina [1]. 
Com o avanço da idade os níveis de melatonina decaem 
progressivamente, variando de um individuo para outro, essa 
redução pode ter várias causas: deterioração progressiva do 
sistema nervoso central (SNC), dificuldade na transmissão 
neuronal para a pineal (comumente observada em doenças 
neurodegenerativas) e calcificação da glândula pineal, porém 
não é apenas no envelhecimento que ela decai, também 
ocorre em patologias neurológicas, condições estressantes, 
doenças cardiovasculares, câncer, distúrbios endócrinos e 
metabólicos [14]. 
Sugerindo assim, que a melatonina desempenha um 
papel fundamental na homeostasia do organismo. As 
propriedades que lhe conferem este título são as de 
antioxidante e anti-apoptótico [10]. 
Lima [19] e Amado [2] demonstraram a importância da 
melatonina no tratamento coadjuvante da epilepsia, como 
um fator neuroprotetor preventivo de crises. Tudo indica que 
níveis diminuídos de melatonina estão ligados ao surgimento 
de doenças neurodegenerativas e a busca pelo 
desenvolvimento de drogas que controlem a apoptose 
inadequada e que aumentem os meios de sobrevivência da 
célula possa ser um passo importante no tratamento e melhor 
prognóstico dos pacientes [28]. 
A doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de 
demência no mundo, com uma prevalência de 60% a 80% 
dos casos. As características da doença incluem mudança de 
comportamento e perda progressiva das funções cognitivas, 
principalmente da memória [25]. O seu predomínio aumenta 
com o envelhecimento, dessa forma a idade consiste no 
maior fator de risco do transtorno [4]. 
Na DA especialmente em comparação com outros tipos 
de doenças senis os níveis de melatonina estão bem mais 
diminuídos em relação a indivíduos saudáveis, este e outros 
indícios nos levam a ideia de que este hormônio poderia 
 
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servir de estratégia terapêutica na DA, pela patologia 
apresentar também disfunção do relógio circadiano e 
processos inflamatórios [14]. 
Em cultura de células em processo de neurodegeneração 
foi detectada neurogênese no giro denteado do hipocampo, 
com o uso associado de proteína quinase c e indolaminas, 
induzindo alterações no citoesqueleto; a administração de 
melatonina também ocasionou melhoria das funções 
cognitivas [17]. 
Barbosa [5] define a doença de Parkinson (DP) como 
uma doença neurodegenerativa, que atinge principalmente o 
sistema motor, mas que também pode ter manifestações no 
sistema nervoso autônomo, alterações do sono, memória e 
depressão. Acomete geralmente indivíduos com 
aproximadamente 60 anos de idade, porém existem casos de 
parkinsonismo de inicio precoce quando se manifesta antes 
dos 40 anos. 
A etiologia ainda é incerta, mas suspeitam que fatores 
genéticos, estresse oxidativo, anormalidades mitocondriais, 
neurotoxinas ambientais e excitotoxicidade estão 
envolvidos. Tudo indica que a melatonina pode atuar na 
prevenção ou monitoramento da DP, contudo estudos 
demonstraram contrariedade na eficácia do hormônio e por 
este motivo à necessidade de uma maior investigação em 
relação ao assunto. 
METODOLOGIA 
Este estudo é uma revisão bibliográfica de caráter 
exploratório e qualitativo a respeito das propriedades 
neuroprotetoras da melatonina e as possibilidades do seu uso 
nas doenças neurodegenerativas. A pesquisa foi realizada 
por meio de sites da internet como Google Acadêmico, 
Bireme, Scielo e Portal de Periódicos da CAPES. Os artigos 
foram escolhidos de acordo com o período de publicação, 
que foi de 1998 a 2012. As palavras-chave utilizadas foram: 
glândula pineal, melatonina, doenças neurodegenerativas, 
doença de Alzheimer, doença de Parkinson, neuroproteção. 
GLÂNDULA PINEAL 
O primeiro a descrever a glândula pineal foi o anatomista 
Herophilos (280 a.C.) de Alexandria, que designou a pineal 
o papel de válvula controladora do fluxo de informações. 
Posteriormente Galen (129-200 d.C.) lhe atribuiu uma 
função similar a linfática, estas duas teorias perduraram até o 
século XVII, até que um filosofo chamado René Descartes 
(1596-1650) mencionou a pineal como a sede da alma. 
Depois desse momento, muitos médicos associaram a sua 
calcificação a doenças psiquiátricas [15]. 
Descartes influenciou a doutrina neuropsicofisiológica, 
na qual é defendida a ideia de que a alma tem a capacidade 
de gerir o corpo humano a partir de umasede física, no caso 
seria a glândula pineal. Semelhante à filosofia hindu, aonde 
se acredita que o homem possui um terceiro olho, um órgão 
místico localizado na altura do sexto chakra (Ajna), que 
seria a ligação com a vida espiritual [21]. 
A origem embriológica da pineal se dá no divertículo 
evaginado do teto do terceiro ventrículo e na fase 
embrionária acontece a sua diferenciação que resulta nos 
pinealócitos, células especializadas com função secretora 
[11]. 
Localiza-se atrás do terceiro ventrículo, no centro do 
cérebro em uma região denominada epitalâmica. Mede 
aproximadamente 8x4 mm e pesa em média de 0,1 a 0,18 
gramas. É quase inteiramente revestida pela membrana pia 
mater [15]. 
O corpo pineal é extremamente irrigado, superado 
apenas pelos rins. Os seus capilares apresentam fenestrações, 
que os difere dos outros capilares cerebrais e justifica a 
ausência da barreira hematoencefalica na glândula. Inervada 
por fibras simpáticas pós-ganglionares, essenciais na 
regulação da síntese da melatonina, que são originadas no 
gânglio cervical superior tendo acesso através do plexo 
carotídeo [22]. 
Na microscopia da glândula encontramos tecido 
conjuntivo, nervos e vasos. Basicamente temos dois tipos de 
células, os pinealócitos e os astrócitos , e o arranjo folicular 
pode ter como característica espaços largos. Os pinealócitos 
são corados como a mesma propriedade das outras células 
nervosas. O citoplasma tem poucos grânulos, que 
armazenam a serotonina, para em seguida ser transformada 
em melatonina. Os pinealóctios contêm fitas sinápticas, 
organelas atuantes na função secretora, classificadas em 
bastão e esférico que acreditam ter ação na regulação do 
ciclo circadiano [11]. 
A funcionalidade da glândula pineal ainda não foi 
totalmente definida, a descoberta mais importante foi 
atribuída a Lener em 1958 quando isolou a melatonina, 
hormônio mais importante da glândula [22]. 
MELATONINA 
O hormônio melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) é 
produzido principalmente na glândula pineal, mas também 
pode ser sintetizado em outros pontos do organismo, alguns 
exemplos são o corpo da íris, a retina, os linfócitos, a 
glândula lacrimal, o trato gastrointestinal e o intestino grosso 
[23]. 
A melatonina é um hormônio não esteroide, classificada 
como indolamina, por ser sintetizada a partir do triptofano, 
posteriormente convertido em serotonina, para então ser N-
acetilada e O-metilada [1]. 
Apresenta baixo peso molecular (PM= 232,28) e a 
propriedade de ser anfifílica, difundindo-se em meios 
hidrofílicos e lipofílicos, por conter em sua estrutura o 
grupamento metoxi no carbono 5 e o acil ligado ao 
grupamento amina [10]. Por este motivo a melatonina pode 
agir tanto sobre os receptores existentes na membrana como 
no interior das células, participando de processos 
bioquímicos. Podem ultrapassar com facilidade todos os 
tipos de membrana, contando com a barreira 
hematoencefálica e a placenta [27]. 
 
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Os sítios de ligação da melatonina são o MT1 e MT2, 
ambos acoplados a proteína G e o MT3 a enzima quinona 
redutase 2 (QR2), o primeiro grupo de receptores são 
principalmente localizados nos NSQ e vasos cardíacos, o 
segundo grupo pode ser encontrado na retina, cerebelo, 
NSQ, rim, vasos cardíacos, ovário e em uma variedade de 
células cancerosas, já o terceiro grupo de receptores estão 
presentes no fígado, baço, rins, coração, tecido adiposo 
marrom, músculo esquelético, pulmão e cérebro, em que a 
enzima QR2 participa da detoxificação do corpo [8]. 
Síntese de Melatonina 
Na produção pineal, ocorre uma captação de informações 
oriundas do ambiente externo, pelas células presentes na 
retina que emitem via retino-hipotalâmica o sinal ao NSQ 
localizado no hipotálamo. Na fase clara do dia temos uma 
apassivação da atividade simpática e a diminuição da síntese 
de melatonina enquanto na fase escura há uma liberação da 
noradrenalina (NA) resultante da intensificação simpática 
[2]. 
A NA pode ativar dois tipos de adrenoceptores, situados 
nos pinealócitos, os α1 e β1, geralmente só os receptores β1 
são ativados, mas se a intensidade da atividade simpática for 
elevada pode acontecer dos α1 também serem acionados 
[12]. 
A biossíntese da melatonina começa na conversão do 
triptofano a 5-hidroxitriptofano (5-HTP), pela enzima 
triptofano hidroxilase, em seguida a 5-hidroxitriptofano 
descarboxilase vai retirar o grupamento alfa-carboxil 
terminal do 5-HTP gerando assim a serotonina (5-
hidroxitriptamina), a transferência do grupo acetil derivado 
da acetil-CoA para a 5-HT, reação catalizada pela N-
acetiltransferase, vai dar origem a N-acetilserotonina (NAS) 
transformada em melatonina, contando com a enzima 
hidroxindol-o-metiltransferase que tem função catalizadora 
[23]. 
A síntese extrapineal da melatonina, ou seja, fora da 
pineal, tem como atributo a não obrigatoriedade do controle 
rítmico, e a atuação autócrina e parácrina. A retina produz 
ritmicamente, dependente da dopamina liberada pelas 
células amácrinas, mas tem ação local enquanto a produção 
pelas células do sistema gastrointestinal tem relevante 
importância nos níveis plasmáticos e não apresentam 
dependência rítmica, pelo que parece recebem influência da 
ingestão de alimentos, pois animais pinealectomizados 
submetidos à restrição alimentar não alcançaram níveis 
diurnos de melatonina e os que foram alimentados obtiveram 
níveis diários detectáveis [12]. 
 Função Neuroprotetora 
A função neuroprotetora é devido a sua ação contra os 
radicais livres ou agentes oxidantes, redução dos mediadores 
de inflamação e a apoptose inadequada [19]. 
Durante a produção de adenosina trifosfato (ATP) a 
mitocôndria gera espécies reativas de oxigênio (EROs) e 
espécies reativas de nitrogênio (ERNs) que juntas formam o 
que se conhece como radicais livres, contudo em alguns 
casos não vão receber esta denominação. Os principais 
radicais livres EROs são: o radical hidroxil (OH), radical 
superóxido (O2-), radical hidroperoxil (OH2), radical alcoxil 
(RO) e o radical peroxil (RO2) e os ERNs: os radicais 
monóxido de nitrogênio (NO) e dióxido de nitrogênio (NO2) 
[27]. 
Apesar de a respiração aeróbia ser fundamental para o 
organismo, os radicais livres gerados contêm propriedades 
tóxicas que prejudicam tecidos e células [26]. 
Os radicais livres atacam proteínas ocasionando 
modificações enzimáticas e proteólise. Causam mutações 
nas bases nitrogenadas do DNA, promovem também a 
lipoperoxidação por interferir na configuração dos ácidos 
graxos e os produtos dessa reação levam ao envelhecimento 
celular por rigidez celular e pouca eficiência da membrana. 
As membranas biológicas também têm seus lipídeos 
quimicamente alterados e a fosfodiesterase acionada, como 
resultado a membrana se rompe [27]. 
Na apoptose ou morte programada da célula o hormônio 
age tanto na via extrínseca nos receptores de morte como na 
via intrínseca atuando na eliminação de radicais livres, 
regula negativamente o óxido nítrico sintetase e pode 
aumentar a síntese de enzimas que também são 
antioxidativas como a glutationa peroxidase [9]. 
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS 
Definidas como patologias em que há uma perda progressiva 
de neurônios, são associadas à substância cinzenta, mas em 
um segundo momento podem também envolver substância 
branca. É relevante destacar que este tipo de patologia afeta 
grupos específicos de neurônios, o que vem a deixar os 
outros grupos ilesos [24]. 
Quando ocorre algum tipo de dano celular que pode ter 
caráter microbiológico, químico, físico ou imunológico é 
desencadeado um processo denominado inflamação. No 
SNC a inflamação está ligada a doenças neurodegenerativas 
como DA e DP. Este processo de defesa envolve as células 
da micróglia além de neutrófilos e macrófagos que vão usar 
seus elementos neurotóxicos na tentativa de conter a 
invasão, prejudicando os neurônios [20].Geralmente tem a presença de grupamentos proteicos, 
aonde os mais frequentes são os grupamentos amorfos e 
amilóides este último tem como particularidade fibrilas com 
folhas β paralelas empilhadas, que podem iniciar o processo 
inflamatório [3]. 
A atuação da melatonina reduz a ativação da microglia, 
de uma grande variedade de citocinas pró-inflamatórias e 
também a síntese do óxido nítrico, amenizando os 
mecanismos da inflamação [16]. E ainda inibe a enzima 
cicloxigenase tipo 2, consequentemente diminuindo o 
processo inflamatório [8]. 
Além dos processos inflamatórios estudos recentes 
revelam que a neurodegeneração pode se iniciar por meio do 
 
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estresse oxidativo, por causa da elevada demanda de O2 pelo 
cérebro, que utiliza em média 20% de toda a demanda, 
devido ao alto consumo de ATP pelos neurônios. Esta 
situação intensifica a formação das EROs e 
consequentemente expõe os neurônios a situações de intenso 
estresse oxidativo [6]. 
Doença de Alzheimer 
Descrita como doença degenerativa que afeta principalmente 
a função cognitiva e a memória, também altera a conduta, a 
personalidade e a capacidade de executar tarefas cotidianas 
[17]. Epidemiologicamente é uma doença relativa ao 
envelhecimento, aonde o principal fator de risco é a idade, 
assim como a influência das alterações genéticas [4]. 
Na década de 80 aconteceu uma importante descoberta 
para a fisiopatologia da doença, as placas senis eram 
compostas por agregados de peptídeo beta-amilóide (Aβ), 
que posteriormente vão gerar um acumulo de cinases e 
fosfatases contribuindo para uma hiperfosforização da 
proteína Tau, originando os emaranhados neurofibrilares 
[16]. 
Os processos inflamatórios estão inteiramente 
relacionados à DA, decorrentes das placas senis e 
emaranhados neuroibrilares, que pode-se enumerar as 
evidências: 1) o uso de anti-inflamatórios não-esteróides 
diminuem a chance de desenvolvimento da DA; 2) em 
exames post mortem feitos com cérebro de pessoas que 
apresentavam a DA, apontaram grande quantidade de 
mediadores inflamatórios, aumento da microglia, assim 
como monócitos e linfócitos; 3) a análise dos fluidos 
biológicos de pacientes com a patologia mostra elevado 
nível de quimiocinas, citocinas, entre outros mediadores da 
inflamação [25]. 
A propriedade antioxidante é a principal aliada no 
tratamento da DA, pois agem reduzindo a toxicidade dos 
radicais livres, o que atenua a hiperfosforilação da proteína 
Tau. Em camundongos transgênicos a melatonina aumentou 
o nível de aprendizagem, assim como a memória [28]. 
Hoppe [16] concluiu que a toxicidade desencadeada 
pelo peptídeo que contém o fragmento com 11 aminoácidos 
(do 25 ao 35) do Aβ, de 42 aminoácidos, é reduzida com a 
utilização da melatonina, que vem a diminuir a fosforização 
da proteína tau, isso porque provavelmente evita a ativação 
da enzima glicogênio sintase cinase-3 beta. A melatonina 
também se mostrou eficaz na prevenção da neuroinflamação, 
quando evita a ativação glial, por meio da redução dos níveis 
do fator de necrose tumoral alfa e da interleucina-6. 
Doença de Parkinson 
Doença crônica e progressiva, encontrada com frequência na 
população, em média 100 a 150 casos por 100.000 
habitantes. Geralmente tem inicio por volta dos 60 anos de 
idade, porém pode ocorrer em pessoas mais jovens. Ainda 
não existe certeza com relação à etiologia da DP, apesar de 
suspeitar-se de fatores genéticos, estresse oxidativo, 
excitotoxicidade, anomalias mitocondriais e neurotoxinas 
ambientais. Há perda de forma progressiva de neurônios, 
situados no mesencéfalo, que não pode ser revertida e 
ocasiona uma queda na síntese da dopamina, fundamental 
para controlar os movimentos do corpo [5]. 
Capitelli [8] induziu a DP em modelo animal por meio 
da neurotoxina MPTP (1-metil-4-fenil -1,2,3,6-
tetraidropiridina), para analisar a ação da melatonina e 
concluiu que o hormônio apresentou função neuroprotetora 
nas primeiras 24 horas, mas sete dias após o procedimento 
revelou-se não eficaz contra o dano cognitivo. 
Na literatura existem relatos do efeito neuroprotetor da 
melatonina na DP, pela regulação do ritmo circadiano 
pertinente a dopamina e o por seu papel neuroprotetor contra 
a oxidação do neurotransmissor dopamina [13]. 
OUTRAS DOENÇAS COM AÇÃO POTENCIAL DA 
MELATONINA 
A doença de Huntington (DH) é autossômica dominante de 
expressão neurodegenerativa, costuma atingir 
principalmente os membros inferiores e a face, em um 
quadro de movimentos involuntários anormais. A DH pode 
estar ligada a perda progressiva das funções cognitivas e 
distúrbios de ordem psiquiátrica [18]. O estresse oxidativo é 
evidenciado na etiologia da doença, sugerindo a necessidade 
de esforços voltados para estratégias terapêuticas que 
estimulem as defesas antioxidantes [28]. 
A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) trata-se de uma 
doença degenerativa dos neurônios motores do córtex 
primário motor, medula espinhal e tronco cerebral. Esclerose 
lateral é uma referência ao enrijecimento das vias anteriores 
e laterais corticoespinhais em que os neurônios degenerados 
transformam-se em gliose e amiotrófica a atrofia das fibras 
musculares. Desse modo a pessoa com ELA vai 
desenvolvendo uma paralisia muscular progressiva [29]. 
Atualmente o Riluzol, um antagonista de receptores do 
glutamato, é a escolha de tratamento para a ELA, porém ele 
só prolonga a expectativa de vida do paciente. A melatonina 
entra como uma aposta para controlar o estresse oxidativo, 
um dos pilares do surgimento da doença, juntamente com o 
efeito neurotóxico do glutamato. Estudos relataram que a 
administração de altas doses do hormônio retarda a 
progressão da doença in vivo, aumentando a sobrevida [28]. 
CONSIDERAÇÕES FINAIS 
As doenças neurodegenerativas são patologias cada vez mais 
frequentes na população, devido ao aumento da expectativa 
de vida, ainda que nem sempre elas estejam relacionadas ao 
envelhecimento. 
A respeito dos estudos utilizando melatonina em 
doenças neurodegenerativa pode-se destacar a doença de 
Alzheimer, devido às propriedades do hormônio, atuarem 
tanto no processo oxidativo como no inflamatório, o que 
supostamente aumenta a sua eficácia. 
 
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Apesar dos estudos sobre o tema terem se intensificado, 
ainda são necessários mais esforços, para comprovar a 
eficiência da sua utilização e aperfeiçoar as estratégicas 
terapêuticas com o intuito de progredir com relação ao 
desenvolvimento de drogas capazes de retomar as funções 
perdidas. 
Existem claras evidências de que a melatonina confere 
ao SNC uma neuroproteção, enquanto seu nível se mantém 
alto o indivíduo não está propenso a desenvolver a patologia, 
porém o seu declínio é comumente observado nas doenças 
neurodegenerativas. Ao que tudo indica a melatonina 
poderia vir a ser utilizada como um marcador biológico, que 
precede a degeneração neuronal. 
O profissional biomédico é de grande relevância nos 
estudos a respeito da melatonina por atuar nas pesquisas 
envolvendo o papel da melatonina na fisiologia, bioquímica 
e imunologia humana, assim como na dosagem clínica do 
hormônio. 
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