TUTORIAL 4 (Tumor benigno vs Tumor maligno + HPV)

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TUTORIAL 4 → PROLIFERAÇÃO CELULAR
OBJ. 1 → Diferenciar os mecanismos da proliferação celular normal e anormal e benigna e maligna.
→ Câncer → 2ª principal causa de morte nos EUA (Perde somente para as doenças cardiovasculares).
· Ainda mais agoniante que a mortalidade associada é o sofrimento físico e emocional infligido pelas neoplasias. 
→ Importante salientar que → O câncer não é uma doença, mas muitas desordens que compartilham uma profunda desregulação de crescimento.
· Alguns cânceres, como os linfomas de Hodgkin, são altamente curáveis, enquanto outros, como o câncer do pâncreas, são praticamente sempre fatais. 
· A única esperança para o controle do câncer é aprender mais sobre sua patogenia, e largos passos foram dados na compreensão da base molecular do câncer.
→ Antes de discutirmos as características das células cancerosas e os mecanismos da carcinogênese, é relevante resumir as características fundamentais e compartilhadas dos cânceres: 
· Câncer é uma desordem genética → Causada por mutações do DNA que (maioria) → São adquiridas espontaneamente ou induzidas por agressões do ambiente.
→ Cânceres geralmente mostram alterações epigenéticas → Ex.: Aumento focal da metilação de DNA e alterações nas modificações da histona → Predispõem mutações adquiridas em genes que regulam essas alterações. 
→ Essas alterações genéticas e epigenéticas alteram a expressão ou função de genes-chave que regulam os processos celulares fundamentais, como crescimento, sobrevida e senescência. 
As alterações genéticas são hereditárias e passadas para as células-filhas na divisão celular → Como resultado, as células que ancoram essas alterações estão sujeitas à seleção darwiniana → Assim, as células de câncer competem entre si, numa "seleção natural" → Quando as células sensíveis a uma medicação morrem, outras células tumorais que são resistentes ocupam seu lugar e se multiplicam.
→ Ou seja: tumores não são estáticos → Eles sofrem mutações pelo mesmo princípio de seleção natural que levou à evolução dos seres vivos.
· Acúmulo de mutações dá origem a uma série de propriedades → Chamadas características do câncer → Incluem: 
1. Autossuficiência nos sinais de crescimento → O crescimento dos cânceres se torna autônomo e não é regulado por indícios fisiológicos.
2. Ausência de resposta aos sinais inibidores de crescimento que controlam as proliferações celulares não neoplásicas, como a hiperplasia.
3. Evasão da morte celular → Permite que as células cancerosas sobrevivam sob condições que induzem apoptose em células normais.
4. Potencial replicativo ilimitado → Células cancerosas são imortais.
5. Desenvolvimento da angiogênese para sustentar o crescimento das células cancerosas.
6. Capacidade de invadir tecidos locais e disseminar-se para locais distantes.
7. Reprogramação das vias metabólicas → Especificamente, uma alteração para a glicólise aeróbica, mesmo quando há abundante oxigênio.
8. Capacidade de escapar do sistema imune. 
→ As alterações genéticas que dão origem a essas características dos cânceres são sustentadas e permitidas pelo desenvolvimento de instabilidade genômica.
NOMENCLATURA
→ Neoplasia → Significa “novo crescimento”.
→ Diz-se que células neoplásicas são transformadas porque continuam a se replicar, aparentemente “desatentas” às influências regulatórias que controlam o crescimento celular normal. 
→ Neoplasias → Desfrutam de certo grau de autonomia e tendem a aumentar de tamanho independentemente de seu ambiente local. 
· Mas essa autonomia não é completa → Algumas neoplasias requerem suporte endócrino.
· Tais dependências algumas vezes podem ser exploradas terapeuticamente.
· Todas as neoplasias dependem do hospedeiro para sua nutrição e suprimento sanguíneo. 
→ Uso médico comum → Neoplasia é referida como tumor, e o estudo dos tumores é chamado de oncologia.
→ Entre os tumores, a divisão de neoplasias em categorias benigna e maligna baseia-se no julgamento do comportamento clínico potencial de um tumor. 
· Tumor benigno → Quando suas características micro e macroscópicas são consideradas relativamente inocentes → Indicando que o tumor permanecerá localizado, e é tratável com a remoção cirúrgica.
→ Geralmente o pct sobrevive. 
OBS: Eventualmente, os tumores benignos podem produzir mais do que massas localizadas e, algumas vezes, são responsáveis por doença grave. 
· Tumores malignos → Coletivamente referidos como cânceres (Vem do latim “caranguejo” → Porque eles aderem a qualquer parte onde se agarram e de maneira obstinada, semelhante ao comportamento do caranguejo). 
→ Termo maligno → Aplica-se a uma neoplasia indicando que a lesão pode invadir e destruir estruturas adjacentes e disseminar-se para locais distantes (metástases) para causar morte.
OBS: Nem todos os cânceres prosseguem em um curso tão mortal → Os mais agressivos também são alguns dos mais curáveis, mas a designação maligno constitui uma bandeira vermelha. 
→ Todos os tumores, benignos e malignos, têm 2 componentes básicos:
1) Parênquima → Constituído por células neoplásicas ou transformadas → Determina principalmente comportamento biológico da neoplasia, e é desse componente que deriva o seu nome.
2) Estroma → Constituído por tecido conectivo, vasos sanguíneos e células inflamatórias derivadas do hospedeiro → O estroma é crucial para o crescimento da neoplasia, uma vez que contém o suprimento sanguíneo e dá suporte ao crescimento das células parenquimatosas.
→ Embora o comportamento biológico dos tumores reflita principalmente o comportamento das células parenquimatosas, existe uma percepção crescente de que as células estromais e as neoplásicas mantêm uma “conversação” em mão dupla que influencia o crescimento do tumor.
· Tumores benignos
→ Em geral, a designação dos tumores benignos é feita acrescentando-se o sufixo -oma ao tipo celular do qual eles surgem.
· Ex.: Tumor benigno que surge em tecido fibroso → Fibroma.
· Ex.: Tumor benigno cartilaginoso → Condroma. 
→ A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é mais complexa → Eles são classificados, algumas vezes, com base em seu padrão microscópico e, em outras ocasiões, com base em seu padrão macroscópico. Outros são classificados por suas células de origem. 
· Ex.: Termo adenoma → Aplicado geralmente a neoplasias benignas epiteliais, que produzem padrões glandulares, e a neoplasias derivadas de glândulas, mas que não mostram necessariamente padrões glandulares. 
· Uma neoplasia epitelial benigna que surge das células tubulares renais e cresce em padrões do tipo glandular é denominada adenoma, como também é uma massa de células epiteliais benignas que não produz padrões glandulares, mas tem sua origem no córtex suprarrenal. 
· Tumores malignos
→ A nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente a dos tumores benignos, com certos acréscimos e exceções. 
· Neoplasias malignas que surgem em tecidos mesenquimais “sólidos” ou seus derivados → Chamadas de sarcomas.
· Neoplasias que surgem nas células mesenquimais sanguíneas → Chamadas de leucemias ou linfomas.
· Sarcomas → Designados pelo tipo celular de que são compostos, que é presumivelmente sua célula de origem. 
· Câncer com origem no tecido fibroso → É um fibrossarcoma.
· Neoplasia maligna composta por condrócitos → É um condrossarcoma. 
→ Embora os epitélios do corpo derivem das 3 camadas germinativas → Neoplasias malignas das células epiteliais são chamadas de carcinomas, independentemente do tecido de origem. 
· Assim, uma neoplasia maligna que surge no epitélio tubular renal (mesoderma) é um carcinoma, da mesma forma que os cânceres que surgem na pele (ectoderma) e no epitélio do revestimento intestinal (endoderma). 
· Além disso, o mesoderma pode dar origem a carcinomas (epiteliais), sarcomas (mesenquimais) e tumores hematolinfoides (leucemias e linfomas). 
→ Carcinomas são ainda mais subdivididos: 
· Carcinomas que crescem em padrão glandular → Chamados de adenocarcinomas, enquanto aqueles que produzem células escamosas são chamados de carcinomas de células escamosas. 
· Algumas vezes, pode-se identificaro tecido ou órgão de origem → Ex.: Adenocarcinoma de células renais. 
· Outras vezes, o tumor mostra pouca ou nenhuma diferenciação → Deve ser chamado de carcinoma mal diferenciado ou indiferenciado. 
→ Células transformadas em uma neoplasia → Seja benigna ou maligna, quase sempre são assemelhadas, como se todas tivessem derivado de uma única progenitora, compatível com a origem monoclonal dos tumores.
· Em alguns casos incomuns, porém, as células tumorais sofrem diferenciação divergente, criando os chamados tumores mistos. 
· Neoplasias com mais de um tipo de célula, mas decorrentes de apenas uma camada germinativa → São denominadas “tumores mistos”.
· Melhor exemplo é o tumor misto de glândula salivar → Esses tumores têm componentes epiteliais óbvios dispersos pelo estroma fibromixoide, algumas vezes ancorando ilhas de cartilagem ou osso. 
· O fibroadenoma da mama feminina é outro tumor misto comum. 
· Esse tumor benigno contém uma mistura de elementos ductais proliferativos (adenoma) incrustados em um tecido fibroso frouxo (fibroma). 
· Embora somente o componente fibroso seja neoplásico, o termo fibroadenoma continua em uso comum. 
→ Teratoma → Tipo especial de tumor misto → Contém células maduras ou imaturas reconhecíveis ou tecidos representativos de mais de uma camada de células germinativas e, algumas vezes, de três. 
· Originam-se de células germinativas totipotentes (Ex.: Aquelas anormalmente presentes em restos embrionários) → Elas têm capacidade de se diferenciar em quaisquer tipos celulares no corpo adulto.
· Logo, não surpreende que possam dar origem a neoplasias que simulam, de maneira confusa, porções de osso, epitélio, músculo, gordura, nervo e outros tecidos. 
→ Nomes específicos das formas mais comuns de neoplasias são listados na tabela a seguir:
→ Pode-se notar algumas inconsistências flagrantes nessa nomenclatura.
· Ex.: São usados os termos linfoma, mesotelioma, melanoma e seminoma para neoplasias malignas. 
· Infelizmente para os estudantes, essas exceções estão firmemente arraigadas na terminologia médica. 
→ Há outros casos de terminologia confusa: 
· Hamartoma → São tumores benignos muito comuns, focais, de causa ainda não esclarecida, e que possuem a mesma composição dos tecidos que o cercam, com ambos crescendo na mesma proporção. Todavia, o hamartoma cresce de forma desorganizada. 
· Ex.: Exame histopatológico pode mostrar uma massa de células hepáticas maduras, mas desorganizadas, vasos sanguíneos e, possivelmente, ductos biliares dentro do fígado ou um nódulo no pulmão contendo ilhas de cartilagem, brônquios e vasos sanguíneos. 
· Os hamartomas são tradicionalmente considerados malformações desenvolvimentares, mas alguns estudos genéticos mostraram a presença de translocações adquiridas, sugerindo origem neoplásica. 
· Coristoma → Anomalia congênita que consiste em um resto heterotópico (locais diferentes) de células. 
· Ex.: Um pequeno nódulo de tecido pancreático normalmente organizado pode ser encontrado na submucosa do estômago, duodeno ou intestino delgado. 
· Esse resto heterotópico pode estar repleto de ilhotas de Langherans e glândulas exócrinas. 
· OBS: A designação -oma, conotando neoplasia, confere ao resto heterotópico uma gravidade além de sua usual pouca significância. 
→ Embora a terminologia das neoplasias lamentavelmente não seja simples, uma firme compreensão da nomenclatura é importante por ser a linguagem pela qual a natureza e a significância dos tumores são categorizadas.
ASPECTOS MORFOLÓGICOS
→ Os tumores podem ser císticos ou sólidos, podendo se apresentar em 4 tipos:
· Tumor nodular → Tumor forma massa expansiva que tende a ser esférica. Tumores benignos e malignos em órgãos compactos (Fígado, rins e pulmões).
· Tumor vegetante → Tumores benignos ou malignos que crescem em superfície (pele e mucosas). Massa de crescimento que pode assumir vários tipos e pode ulcerar-se precocemente.
· Tumor infiltrativo → Exclusivo dos tumores malignos. Ocorre infiltração maciça da região acometida, mas sem formar nódulos.
· Tumor ulcerado → Quase exclusivo de neoplasias malignas, sofre ulceração precoce. Lesão cresce infiltrando tecidos adjacentes e ulcera-se no centro, formando uma “cratera” → É a combinação de todas as formas anteriores.
CARACTERÍSTICAS DAS NEOPLASIAS BENIGNAS E MALIGNAS
→ Nada é mais importante para um paciente com tumor do que ouvir: “É benigno.” 
→ Em geral, os tumores benignos parecem ser geneticamente “simples”, abrigando menos mutações que os cânceres, e geneticamente estáveis, com poucas alterações no genótipo com o tempo. 
→ Na prática, a determinação de benigno versus maligno é efetuada com notável acurácia usando critérios clínicos e anatômicos bem estabelecidos, mas algumas neoplasias desafiam a fácil caracterização. 
→ Certas características podem indicar inocência e outras podem indicar malignidade. Tais problemas não são a regra, contudo, e há 4 características fundamentais pelas quais se podem distinguir tumores benignos e malignos: 
· Diferenciação e Anaplasia
→ Diferenciação → Refere-se à extensão com que as células neoplásicas se parecem com as células parenquimatosas normais correspondentes, tanto na morfologia, quanto na função.
· Quanto mais diferenciado, mais parecidos com o tecido original. 
· Assim, as neoplasias benignas tendem a ser caracterizadas por serem bem diferencias, enquanto as malignas são pouco ou não diferenciadas.
· Um lipoma é constituído por células adiposas maduras carregadas com vacúolos lipídicos, e um condroma é constituído por células de cartilagem maduras que sintetizam sua matriz cartilaginosa → Evidência de diferenciação funcional e morfológica. 
· Em tumores benignos bem diferenciados, normalmente as mitoses são raras e sua configuração é normal.
→ Neoplasias malignas caracterizam-se por ampla gama de diferenciações celulares parenquimatosas, desde as bem diferenciadas até as completamente indiferenciadas.
· Ex.: Adenocarcinomas bem diferenciados da tireoide podem conter folículos com aparência normal → Podendo ser difícil distinguir entre esses tumores e proliferações benignas. 
→ Entre os 2 extremos situam-se os tumores livremente referidos como moderadamente bem diferenciados. 
→ A quantidade de tecido conjuntivo estromal determina, porém, a consistência da neoplasia.
· Certos cânceres induzem um estroma fibroso abundante (desmoplasia), tornando-os duros → Tumores cirrosos. 
→ Diz-se que as neoplasias malignas compostas por células indiferenciadas → São anaplásicas.
· Falta de diferenciação ou anaplasia → Característica de malignidade. 
· Termo anaplasia → Significa literalmente “formação retrógrada” → Sugere desdiferenciação ou perda de diferenciação estrutural e funcional das células normais. 
· Estudos recentes também indicam que, em alguns casos, a desdiferenciação de células aparentemente maduras ocorre durante a carcinogênese.
· Alguns cânceres surgem de células-tronco nos tecidos → Nesses tumores, a falha na identificação, em vez de desdiferenciação de células especializadas, é a responsável por sua aparência indiferenciada. 
→ Anaplasia, portanto → Refere-se a perda de diferenciação e é um ponto fundamental para a transformação maligna. 
→ Ela caracteriza-se por:
· Pleomorfismo Celular → Variação de forma e tamanho das células e seus núcleos.
· Hipercromasia → Núcleos com coloração bem escura.
· Proporção Núcleo/Citoplasma → Pode chegar a 1:1 em vez do normal 1:4-1:6.
· Mitoses Abundantes → Indica a atividade proliferativa → São numerosas e distintamente atípicas → Múltiplos fusos anárquicos podem produzir figuras mitóticas tripolares ou quadripolares.
· Perda de Polaridade → Formação de massas tumorais que crescem de maneira desorganizada.
· Células Tumorais Gigantes → São consideravelmente maiores que suas vizinhas podem se formar e têm um núcleo enorme ou vários núcleos.
· Núcleos anaplásicos → São variáveis e têm tamanho e forma bizarros → A cromatina é grosseira e grumosa, e os nucléolos podem ter tamanho surpreendente. 
· Não deve ser confundida com as células gigantesde corpo estranhos ou as células de Langhans inflamatórias.
→ Quanto mais diferenciada é a célula tumoral, mais ela retém de forma completa as capacidades funcionais de suas contrapartes normais. 
· Neoplasias benignas e até cânceres bem diferenciados de glândulas endócrinas geralmente elaboram os hormônios característicos de sua origem. 
· Em outros casos, emergem funções imprevistas → Alguns cânceres podem elaborar proteínas fetais não produzidas por células comparáveis no adulto. 
· Ex.: Cânceres de origem não endócrina podem produzir os chamados hormônios ectópicos → Certos carcinomas pulmonares podem produzir ACTH, insulina, glucagon e outros. 
· Apesar das exceções, quanto mais depressa crescer e mais anaplásico for um tumor, menos probabilidade haverá de que tenha atividade funcional especializada. 
→ É relevante, na discussão da diferenciação e anaplasia, a displasia → Que se refere ao crescimento não neoplásico desordenado, com alto potencial de transformação em neoplasias malignas.
· É a perda de uniformidade de células individuais e em sua orientação arquitetural. 
· Células displásicas → Exibem considerável pleomorfismo, possuem núcleos hipercromáticos (anormalmente grandes para o tamanho da célula), nº de mitoses é mais abundante que o normal e em localizações anormais dentro do epitélio → Há considerável anarquia arquitetural. 
· Ex.: A maturação progressiva usual das células altas na camada basal para escamas achatadas na superfície pode se perder e ser substituída por uma desordenada mistura de células escuras que parecem basais.
→ Alterações displásicas acentuadas e em toda a espessura do epitélio → A lesão é referida como carcinoma in situ → Que é um estádio pré-invasivo de câncer. 
· Embora alterações displásicas geralmente sejam encontradas adjacentes aos focos de transformação maligna e estudos a longo prazo de fumantes mostrem que a displasia epitelial quase invariavelmente antecede o aparecimento do câncer → Mas, o termo displasia não é sinônimo de câncer.
· Taxa de crescimento
→ Muitos tumores benignos crescem lentamente, e a maioria dos cânceres cresce muito mais depressa → Disseminando-se, eventualmente, localmente e para sítios distantes (por metástase) e causando morte.
→ Há muitas exceções a essa generalização:
· Alguns tumores benignos crescem com mais facilidade do que alguns cânceres → Ex.: A taxa de crescimento dos leiomiomas (tumores benignos da musculatura lisa) do útero é influenciada pelos níveis circulantes de estrógenos. 
· Podem aumentar rapidamente de tamanho durante a gravidez e então cessar o crescimento, tornando-se em grande parte fibrocalcificados após a menopausa. 
· Outras influências, como a adequação de suprimento sanguíneo ou restrições de pressão → Também podem afetar a taxa de crescimento dos tumores benignos.
· Ex.: Adenomas da hipófise encerrados na sela túrcica encolhem-se subitamente. 
→ Apesar de não ser uma regra universal → É geralmente verdadeiro que muitos tumores benignos aumentam de tamanho lentamente no período de meses a anos, enquanto a taxa de crescimento dos tumores malignos normalmente é mais acelerada e correlaciona-se inversamente com o seu nível de diferenciação. 
· Isto é, tumores mal diferenciados tendem a crescer mais rapidamente do que os tumores bem diferenciados.
· Mas, inclusive entre os cânceres, há ampla variação na taxa de crescimento. 
· Alguns crescem lentamente → Levam anos e então entram em fase de crescimento rápido. 
· Outros crescem de forma relativamente lenta e uniforme → Em casos excepcionais, o crescimento pode chegar quase a parar → Mais raro ainda é quando alguns tumores necrosam e deixam apenas implantes metastáticos secundários.
· Apesar dessas raridades, a maioria dos cânceres aumenta progressivamente de tamanho com o tempo, alguns lentamente, outros rapidamente, mas a noção de que eles “são completamente inesperados” não é verdadeira. 
· Muitas linhas de evidência experimentais e clínicas documentam que a maioria dos cânceres, se não todos, leva anos e às vezes décadas para evoluir em lesões clinicamente manifestas. 
Células-tronco cancerosas e Linhagens celulares
→ Cânceres são imortais e têm ilimitada capacidade proliferativa → Indicando que, como os tecidos normais, eles também devem conter células com propriedades do “tipo tronco”. 
· Hipótese de célula-tronco cancerosa → Propõe que, em analogia com os tecidos normais, há um subgrupo especial de células dentro dos tumores tem capacidade para autorrenovação. 
· Conceito de células-tronco cancerosas → Várias implicações importantes:
· As células-tronco são essenciais para a persistência do tumor → Logo, se células forem eliminadas, o pct estaria “curado”.
· Elaborou-se a hipótese de que, como as células-tronco normais, as células-tronco cancerosas são resistentes às terapias convencionais, devido à sua baixa taxa de divisão celular e expressão de fatores, como o fator 1 de resistência a múltiplas drogas (MDR-1) → Reage contra os efeitos das drogas quimioterapêuticas. 
· Isso explicaria, por exemplo, o limitado sucesso das terapias atuais → Falha em matar as células-tronco malignas que estão na raiz do câncer. 
· Células-tronco cancerosas podem surgir de células-tronco teciduais normais ou de células mais diferenciadas (Que após a transformação, adquirem a propriedade de autorrenovação). 
· Ex.: Estudos de certas leucemias → Sugerem que ambas as possibilidades ocorrem → A leucemia mielógena crônica origina-se da contraparte maligna de uma célula-tronco hematopoética normal, enquanto certas leucemias mieloides (mielógenas) agudas são derivadas de precursoras mieloides mais diferenciadas que adquirem a capacidade anormal de autorrenovação. 
· A identificação das “células-tronco da leucemia” estimula a pesquisa sobre células-tronco em tumores sólidos.
· Invasão local
→ Neoplasia benigna → Permanece localizada em seu sítio de origem → Não tem capacidade de se infiltrar, invadir ou metastatizar-se para locais distantes, como as neoplasias malignas.
· Ex.: Adenomas apresentam lenta expansão → Logo, a maioria desenvolve uma cápsula fibrosa envoltória que os separa do tecido hospedeiro. 
· Essa cápsula provavelmente deriva do estroma do tecido hospedeiro → Já que as células parenquimatosas se atrofiam sob a pressão do tumor em expansão. 
** Adenoma folicular → O tumor é bem delimitado do tecido tireoidiano circunjacente por cápsula fibrosa de espessura variável → O tecido neoplásico é mais compacto que o tecido tireoidiano normal.
· Mas, nem todas as neoplasias são encapsuladas → Ex.: Leiomioma do útero → Nitidamente demarcado da musculatura lisa circundante por meio de uma zona de miométrio normal comprimido e atenuado, mas não há uma cápsula bem desenvolvida. 
· Apesar disso, existe um plano de clivagem bem definido em torno dessas lesões. 
· Alguns tumores benignos não são encapsulados nem nitidamente definidos → Essa falta de demarcação é especialmente provável de se observar em algumas neoplasias vasculares benignas da derme.
· Embora a encapsulação seja a regra nos tumores benignos, a falta de cápsula não significa que um tumor seja maligno. 
→ Cânceres → Crescem por meio de infiltração, invasão, destruição e penetração do tecido circundante → Não desenvolvem cápsulas bem definidas. 
· Há, porém, situações ocasionais em que um tumor maligno de crescimento lento parece ser enganosamente envolvido pelo estroma do tecido hospedeiro circundante.
· Nesses casos, o exame microscópico normalmente revela diminutos pedículos cancerosos que penetram a margem e infiltram as estruturas adjacentes. 
· O modo infiltrativo de crescimento torna necessária a remoção de ampla margem de tecido normal circunjacente, quando se tenta a excisão cirúrgica de um tumor maligno. 
· Patologistas cirúrgicos examinam cuidadosamente as margens dos tumores ressecados para assegurar que elas são margens livres de tumores.
→ Além do desenvolvimento de metástases, a invasividade local é a característica mais confiável que distingue os tumores malignos dos benignos.
· Metástase→ Metástases → São implantes secundários de um tumor → São descontínuas com o tumor primário e localizadas em tecidos remotos.
→ Mais do que qualquer outro atributo → A metástase identifica uma neoplasia como maligna.
· Mas, nem todos os cânceres têm capacidade equivalente de se metastatizar. 
· Em um extremo, estão os carcinomas de células basais da pele e a maioria dos tumores primários do SNC → Têm alta invasividade local, mas raramente se metastatizam. 
· No outro extremo estão os sarcomas osteogênicos (ósseos) → Normalmente se metastatizam para os pulmões no momento da descoberta inicial. 
→ Cerca de 30% dos pcts com tumores sólidos recém-diagnosticados → Se apresentam com metástases clinicamente evidentes. 
· E cerca de 20% adicionais iniciais têm metástases ocultas (escondidas) no momento do diagnóstico. 
→ Em geral, quanto mais anaplásica e maior a neoplasia primária → Mais provável será a disseminação metastática, mas, como na maioria das regras, há exceções. 
· Alguns cânceres extremamente pequenos metastatizam-se → Por outro lado, algumas lesões de aparência ameaçadora podem não fazer isso. 
→ A disseminação prejudica muito e pode dificultar a possibilidade de cura da doença → Logo, junto com a prevenção do câncer, nenhum progresso seria de maior benefício aos pcts do que a prevenção das metástases. 
→ Neoplasias malignas disseminam-se por uma de 3 vias:
1) Semeadura nas cavidades corporais → Ocorre quando as neoplasias invadem uma cavidade corporal natural. 
→ Modo de disseminação, particularmente característico dos cânceres de ovário → Que muitas vezes cobrem amplamente as superfícies peritoneais. 
· Literalmente, os implantes podem comprometer todas as superfícies peritoneais e, ainda assim, não invadir os tecidos subjacentes.
2) Disseminação linfática → É mais típica dos carcinomas.
→ Há numerosas interconexões entre os sistemas linfático e vascular → Assim, todas as formas de câncer podem se disseminar através de um ou ambos os sistemas. 
→ O padrão de envolvimento do linfonodo depende principalmente do local da neoplasia primária e das vias naturais de drenagem linfática local.
· Ex.: Carcinomas pulmonares → Surgem nas passagens respiratórias, metastatizam-se primeiro para os linfonodos bronquiais regionais e depois para os linfonodos traqueobronquiais e hilares → Em seguida, os linfonodos supraclaviculares e infraclaviculares podem ser semeados.
→ Em alguns casos, as células cancerosas parecem atravessar os canais linfáticos dentro dos linfonodos imediatamente próximos para serem capturadas em linfonodos subsequentes → Produzem as metástases saltadas. 
· As células podem atravessar todos os linfonodos, alcançando finalmente o compartimento vascular por meio do ducto torácico.
→ “Linfonodo-sentinela” → Primeiro linfonodo regional que recebe o fluxo linfático de um tumor primário.
· Pode ser identificado por injeção de corantes azuis ou radiotraçadores próximos do tumor. 
· Biópsia do linfonodo-sentinela → Permite a determinação da extensão da disseminação do tumor e pode ser usada para planejar o tratamento. 
OBS: Embora o aumento de tamanho dos linfonodos próximos de uma neoplasia primária deva causar preocupações quanto à disseminação metastática, nem sempre implica envolvimento canceroso.
· produtos necróticos da neoplasia e os antígenos tumorais com frequência evocam respostas imunológicas nos linfonodos → Como a hiperplasia dos folículos (linfadenite) e a proliferação de macrófagos nos seios subcapsulares (histiocitose sinusal). 
· Necessária a verificação histopatológica do tumor dentro de um linfonodo aumentado de tamanho. 
3) Disseminação hematogênica → Via favorecida para os sarcomas, mas os carcinomas também a utilizam. 
→ As artérias são penetradas menos prontamente que as veias → Com a invasão venosa, as células sanguíneas seguem o fluxo venoso drenando o local da neoplasia, com as células tumorais frequentemente parando no primeiro leito capilar que encontram. 
· A drenagem de toda a área portal flui para o fígado e todos os fluxos sanguíneos cavais fluem para os pulmões → Logo, o fígado e os pulmões são os locais secundários envolvidos com mais frequência na disseminação hematogênica.
→ Certos carcinomas têm propensão a crescer dentro das veias → Ex.: Carcinoma de células renais muitas vezes invade a veia renal para crescer de maneira serpenteante até a veia cava inferior, alcançando algumas vezes o lado direito do coração. 
· Tal crescimento intravenoso pode não ser acompanhado por disseminação ampla. 
→ Muitas observações sugerem que a localização anatômica de uma neoplasia e sua drenagem venosa não podem explicar totalmente as distribuições sistêmicas das metástases. 
· Ex.: Carcinomas broncogênicos tendem a envolver as suprarrenais e o cérebro, e os neuroblastomas disseminam-se para o fígado e para os ossos.
· Por outro lado, músculos esqueléticos, embora ricos em capilares, raramente são o local de depósitos secundários → Exibindo característica de residência tecido-específica.
→ Portanto, numerosas características dos tumores, normalmente permitem a diferenciação entre neoplasias benignas e malignas.
→ Resumindo:
OBJ. 2 → Compreender a etiopatogenia dos vírus que causam proliferações benignas (moluscos e verrugas) e malignas (câncer de colo de útero).
· Oncovírus
→ Grupo de vírus que são capazes de induzir transformação celular dentro do ciclo replicativo no interior da célula hospedeira → Podendo alterar o ciclo celular sendo um cofator que contribui no processo de oncogênese.
· Câncer → Doença multifatorial, ou seja, não depende só da presença do vírus, mas também de questões genéticas, hormonais, hábitos de vida, hábitos alimentares.
· Quando a célula é transformada ocorrem alterações chamadas de efeitos citopáticos → Geram na célula hospedeira uma série de processos. 
· Oncovírus causa alterações no ciclo celular e a própria replicação viral pode causar alterações celulares.
→ 20% dos cânceres humanos são associados cientificamente a vírus e por isso existem especializações da virologia que estudam vírus.
→ A maioria do oncovírus são de DNA e replicam no núcleo da célula hospedeira já que para alterar o ciclo celular estar no núcleo é muito importante. 
· Mas os vírus RNA também causam câncer como o HTLV que faz a transcriptase reversa e incorpora o genoma no núcleo. 
· Outro exemplo de RNA é o vírus da Hepatite C e mesmo não indo para o núcleo consegue realizar alterações celulares por meio de estresse celular.
→ Efeitos citopáticos → Ligados a alterações estruturais e genômicas → Isto é, qualquer alteração dentro do ciclo celular. 
· Oncovírus fazem alterações genômicas podendo levar a alterações permanentes que levam ao câncer.
· Efeito citopático x tropismo → Todo efeito citopático está diretamente relacionado ao tropismo viral → Isto é, o efeito será observado na célula que o vírus se replica. 
· Ex.: O HPV se replica nas células epiteliais e é lá que vão ser observadas as alterações. 
· Por vezes o efeito citopático é tão característico que vira método diagnóstico → Ex.: Quando há suspeita de raiva em um animal se colhe o tecido da cabeça e se analisam as células do SNC e se foram encontradas alterações celulares é feito o diagnóstico. 
→ Principal efeito citopático → Alteração do ciclo celular → Faz a célula ser tonar imortal e não conseguir se organizar para morrer nem ativar os genes protetores antitumorais perdendo a capacidade de entrar em apoptose. 
· A célula tumoral perde a capacidade de inibição por contato e começa a crescer descontroladamente → São contínuas, com crescimento desordenado e sem a capacidade de inibição por monocamada. 
· O tumor começa localizado, mas pode se desgarrar do foco e aderir novos tecidos (metástase).
· Vírus e outras infecções contribuem para uma proporção significativa de cânceres humanos
→ Câncer em humanos → Não é uma doença infecciosa, e a maioria dos cânceres humanos não tem nenhuma causa infecciosa. 
· Mas, uma proporção pequena, porém significativa (15%) de cânceres humanos, aparece por mecanismos queenvolvem a participação de vírus, bactérias e parasitas.
· Dessa forma, o câncer de colo do útero é associado ao papilomavírus, enquanto o câncer de fígado é muito frequente em locais do mundo onde as infecções virais por hepatite B são muito comuns. 
· Infecção crônica com o vírus da hepatite C (Infecta 170 milhões de pessoas no mundo) → Associado ao desenvolvimento de câncer no fígado.
→ Como mostrado na tabela a seguir, os principais responsáveis são os vírus de DNA.
→ Vírus tumorais de DNA → Geram câncer por uma rota direta → Interferem no controle
do ciclo celular e da apoptose. 
· Rememorando o ciclo “vital” do vírus → A maioria dos vírus de DNA usa a maquinaria de replicação do DNA celular para replicar seus genomas. 
· Para produzir numerosas partículas infecciosas virais dentro de uma única célula, o vírus de DNA tem de comandar a maquinaria celular e dirigi-la de maneira rígida → Quebrando as regras da replicação do DNA e em geral matando a célula no processo. 
· Todavia, alguns vírus de DNA (Oncovírus) → Têm uma 2º rota de carcinogênica → Eles conseguem propagar seus genomas como um passageiro calmo e bem comportado na célula hospedeira → Replicam-se em paralelo junto com o DNA da célula hospedeira (Integrando-se no genoma hospedeiro ou como um plasmídeo extracromossômico) no curso normal dos ciclos de divisão celular. 
· Esses vírus alternam entre 2 modos de existência (De acordo com as circunstâncias) → Podendo apresentar-se latentes (Sem causar dano algum por um longo período de tempo) ou proliferando em algumas células em um processo que mata a célula hospedeira e gera um grande número de partículas infecciosas.
· Nenhuma dessas condições transforma uma célula hospedeira em um tipo canceroso, nem há interesse do vírus em fazer isso.
· Porém, para os vírus com uma fase de latência, acidentes podem ocorrer e ativar algumas das proteínas virais (Usadas pelo vírus no seu processo replicativo para permitir a propagação do DNA viral independentemente do ciclo celular) → Esse tipo de acidente pode acionar uma proliferação persistente na própria célula hospedeira, levando ao câncer.
· Papiloma vírus humano (HPV)
→ As verrugas são proliferações epidérmicas benignas conhecidas desde a Antiguidade. Na Grécia e na Roma antiga, já se sabia que as verrugas anogenitais eram transmitidas sexualmente.
→ Recentemente, esses vírus adquiriram importância pela associação com certos tipos de câncer, sendo o do colo uterino o exemplo mais dramático.
Epidemiologia
→ A prevalência das verrugas na população geral é desconhecida → Estima-se uma incidência de 10% para crianças e adultos jovens. 
· Pico de incidência ocorre entre 12 e 16 anos de idade → Sendo 70% verrugas vulgares, 24% plantares e 3,5% planas, e assiste-se, atualmente, a uma incidência ascendente das lesões genitais. 
→ Há alta incidência de infecção por papilomavírus (HPV) em pessoas com depressão da imunidade celular. 
· 75% dos transplantados renais, apresentam verrugas 5 anos após o transplante e, em função do uso de imunossupressores, são de dificílimo tratamento.
Etiopatogenia
→ HPVs → Pequenos vírus DNA (50-55nm) pertencentes à família Papoviridae – gênero Papillomavirus. 
· Trata-se de vírus não envelopado, com simetria icosaédrica → Apresenta um genoma de aproximadamente 8.000 pares de base (8Kb) de DNA dupla fita e circular.
· Apesar do tamanho pequeno, sua biologia molecular é bastante complexa → DNA viral encontra-se associado a proteínas semelhantes a histonas, envoltas por 72 capsômeros constituídos por duas proteínas estruturais, L1 e L2. 
→ Esses vírus são capazes de infectar seres humanos e grande número de espécies animais (gatos, coelhos e primatas não humanos) → Mas, o homem é o hospedeiro mais extensivamente estudado.
→ HPVs → Altamente específicos por espécie e não há relato de exemplos de HPV de uma espécie causando infecção produtiva em outra espécie. 
→ São vírus que apresentam tropismo por células epiteliais → Causam infecções na pele e nas mucosas (genital, oral, laringe, esôfago) → Sua replicação ocorre no núcleo das células escamosas epiteliais.
→ O genoma viral está dividido em 3 regiões, de acordo com a sua localização e propriedades funcionais: 
· Regiões E (early) e L (late) → Denominadas ORFs (open read frames ou unidades de tradução).
· Região LCR (long control region).
→ Na região E encontram-se até oito genes (E1 a E8) → Responsáveis pela:
· Replicação do HPV (E1 e E2).
· Transcrição do DNA (E2).
· Maturação e liberação das partículas virais (E4).
· Transformação celular (E5, E6, E7).
· Imortalização (E6 e E7). 
→ Estes 2 últimos genes também codificam proteínas associadas à malignização de lesões.
· Tais proteínas estimulam a proliferação celular por interagir com as proteínas celulares p53 e pRb (Envolvidas no controle da proliferação celular e suprimir suas funções).
· Apenas as proteínas E6/E7 de HPVs de alto risco oncogênico são capazes de imortalizar queratinócitos humanos primários, mas não as proteínas análogas de HPVs de baixo risco oncogênico. 
→ Genes da região L (L1 e L2) codificam, respectivamente, as proteínas principal e secundária do capsídeo.
· Região tardia L1 ORF → A mais conservada entre os HPVs → O seu produto (proteína L1) → Representa 80% das proteínas do capsídeo viral, constituindo a proteína mais abundante e de alta imunogenicidade. 
→ Proteína L2 + L1 → Contribui para a incorporação do DNA viral dentro do vírion. 
→ Região LCR → Encontra-se entre L1 e E6 e possui entre 500 e 1.000 pares de bases. 
· Em geral, não é bem conservada entre os HPVs e está envolvida com a expressão gênica e com a replicação viral que ocorre no núcleo da célula do hospedeiro. 
→ O ciclo de vida do PV é diretamente relacionado ao programa de diferenciação celular da célula hospedeira. 
· O vírus infecta as células basais do epitélio que apresentam potencial de diferenciação. 
· As funções vegetativas virais, síntese do DNA e proteínas do capsídeo, bem como a montagem dos novos vírus, ocorrem exclusivamente nos queratinócitos diferenciados.
→ Os HPVs parecem permanecer no seu hospedeiro por longos períodos de vida.
· Uma grande variedade de tipos diferentes de HPVs pode ser detectada em sítios aleatórios de pele normal em humanos e animais → Reforça a ideia de que o ciclo de vida latente é uma característica frequentemente presente nesses vírus.
Classificação
→ HPVs → Constituem um grupo heterogêneo de vírus que se agrupam de acordo com critérios clínicos, patológicos ou moleculares. 
→ Há, até o momento, mais de 100 tipos, discriminados de acordo com o grau de homologia do DNA.
→ Os que compartilham mais de 50% de homologia e distinguem-se no padrão de endonuclease de restrição são diferenciados alfabeticamente, caracterizando os subtipos. 
→ Atualmente estão classificados em 5 gêneros (alfapapilomavírus, betapapilomavírus, gamapapilomavírus, mupapilomavírus e nupapilomavírus) com espécies intragêneros. 
→ Na medicina, os de maior significado pertencem ao gênero alfapapilomavírus → Que é dividido em tipos cutâneos (agentes das verrugas vulgares) e tipos mucosos, sendo estes subdivididos em termos de evolução para câncer de alto risco (HPV-16 e -18) e de baixo
risco (HPV-6 e -12). 
→ Os do gênero betapapilomavírus resultam em infecções assintomáticas em pessoas imunocompetentes e podem causar infecção quando associadas à imunodepressão.
· Ex.: Epidermodispasia verruciforme, hipogamaglobulinemia, em certas infecções etc.
→ Diferentes espécies virais dentro de um mesmo gênero dividem de 60% a 70% de similaridade. 
· Considera-se um novo tipo de HPV quando o seu genoma apresenta variações maiores que 10% nos genes L1, E6 e E7 e quando se comparam com qualquer tipo de HPV previamente conhecido.
→ Todos os tipos de HPV possuem tropismo por células do epitélio escamoso estratificado, mas há variações de afinidade com diferentes sítios anatômicos. 
· Ex.: HPV-1 é um tipo cutâneo com elevada taxa de replicação em epitélio queratinizado da região palmoplantar. 
· Ex.: HPV 16 → Tipo mucoso, com preferênciapor áreas genitais, e o HPV 11, também mucoso, se replica no epitélio genital e laríngeo.
· Essa classificação não é totalmente correta, pois tipos genitais de HPV podem ser detectados na pele e o contrário também é possível.
→ Receptor para entrada do HPV nas células epiteliais → Não foi ainda funcionalmente identificado. 
· No entanto uma proteína denominada integrina α-seis ß-quatro tem sido sugerida como uma forte candidata a receptor para HPV. 
· Existe uma crescente aceitação de que os proteoglicanos (heparan sulfato) atuam como receptores primários do HPV, mediando a anexação viral.
· Esses proteoglicanos interagem com a porção caboxi-terminal da proteína L1 do HPV.
→ A transmissão de HPV para uma pessoa não infectada ocorre pelo contato íntimo com alguém infectado ou por meio de queratinócitos descamados
OBS: Pequenas soluções de continuidade na pele são necessárias para a inoculação do HPV explicando as verrugas em áreas de trauma e o fenômeno de Koebner
→ Quanto mais antiga a lesão genital, menos contagiosa ela é.
Patogênese
→ Ciclo de vida produtivo dos HPV → Dependente da diferenciação celular.
· Infecção inicial por HPV → Ocorre nas steam cells → Localizadas nas camadas mais baixas do epitélio estratificado.
· As células da camada basal se dividem e, posteriormente, são conduzidas a um processo de diferenciação gerando células epiteliais maduras.
· Células de divisão transitória produzem células filhas que migram da camada basal, direcionando-se às camadas mais externas, diferenciando-se ao longo do trajeto.
→ Após a entrada do HPV na célula, o genoma viral se estabiliza na forma de elementos extracromossômicos no núcleo e o número de cópias virais aumenta para aproximadamente 50 por célula. 
· Ao se dividirem, essas células infectadas distribuem equitativamente o DNA viral entre as células filhas. 
· Uma das células filhas migra da camada basal e inicia o programa de diferenciação celular. 
· As demais células filhas continuam dividindo-se na camada basal e servem de reservatório de DNA viral para as posteriores divisões celulares.
→ Diferenças genômicas, entre os HPVs de alto e baixo risco oncogênicos → Auxiliam no entendimento das ações virais junto ao genoma da célula hospedeira e justificam as diferenças na capacidade transformante destes agentes. 
· De forma contrastante, a presença do genoma viral extracromossomal (epissomal) nos tumores benignos ou normalmente a forma linear (integrada) nos tumores malignos acaba por determinar um comportamento viral mais agressivo nas regiões infectadas de HPV.
→ A integração do genoma viral parece ocorrer ao acaso. 
→ Se, por um lado, não há sítio preferencial de integração no genoma, por outro, há uma grande especificidade no local de clivagem do DNA circular do vírus → Nos tumores malignos, essa integração do DNA viral ocorre devido à clivagem na região dos genes E1/E2 → com consequente interrupção do controle transcricional exercido pelo gene E2.
→ Genomas virais com mutações em E1 (Open Read Frame - ORF) induzem à perda da capacidade de manutenção do estado epissomal (latente) do HPV.
· Ocorre uma deficiência na replicação viral bem como na transcrição de genes de expressão tardia.
→ Após a infecção viral, os primeiros genes a se expressarem são os genes E1 e E2 → Cujos produtos estão envolvidos na replicação do genoma viral. 
→ E1 e E2 agem independentes quanto aos sítios de ligações na origem de replicação do papilomavírus. 
· Porém, poderá ocorrer a interação das proteínas E1-E2 formando um complexo multimérico que auxilia na replicação viral.
→ O produto do gene E1 → Uma fosfoproteína nuclear de 68 kDa com atividade ATPase e DNA helicase → Liga-se na origem de replicação do DNA viral → É essencial para a replicação do papilomavírus.
→ Proteína codificada pelo gene E2 → Fator que regula a transcrição dos oncogenes E6 e E7.
· A proteína E2 é composta de 3 domínios funcionais (A, B e C).
· Domínio A → Dividido em A1 e A2 → Se organizam em alfa hélice, estando localizados próximos à região N-terminal da molécula → Apresentam atividade voltada para a ativação transcricional de alguns genes.
· Domínio C → Localizado na região C-terminal → Essa região possibilita a interação de E2 com o DNA e facilita a dimerização da proteína E2. 
· Domínio B → Auxilia na estruturação da proteína E2, por interligar as regiões A e C.
→ Proteína de E2 → Se une ao DNA em forma de dímeros na região controladora do papilomavírus. 
· Além de atuar como um forte fator transcricional, recentemente, demonstrou-se que a transcrição é fortemente reprimida por essa proteína em células SW13 ou em queratinócitos humanos.
· Essa aparente discrepância na ação da proteína E2 no genoma viral é explicada pela distância encontrada entre as regiões de interação de E2 e o sítio promotor dos genes E6 e E7.
· Quando o sítio de união de E2 está a mais de 100 pares de base do sítio +1 (onde se inicia a transcrição) → Haverá a ativação das regiões promotoras dos genes E6 e E7. 
· Mas, quando a distância for menor → Ocorrerá a repressão da ativação dos promotores (TATA) de transcrição. 
· Repressão deve-se à interação da proteína E2 próxima aos sítios de transcrição aos quais os fatores estimuladores da transcrição se ligariam → Esse impedimento espacial inibe a expressão de genes atuantes na imortalização celular como é o caso de E6 e E7.
→ Proteína E6 de HPV de alto risco oncogênico → Associa-se à proteína p53, que regula a passagem pelas fases G1/S e G2/M. 
· E6 recruta as proteínas celulares, como é o caso das proteínas da família AP1 (E6-AP) que funcionam como uma ubiquitina ligase → Atuando no complexo p53, podendo impedir o efeito supressor da proteína no ciclo celular. 
· A formação desse complexo proteico resulta na ubiquitinação de p53 seguido por sua rápida degradação mediada por um complexo proteossômico.
· E6, além de reprimir a ação de p53, também tem como função a atividade de telomerase → Podendo associar com proteínas ligantes do cálcio ERC55, fatores de resposta do Interferon, IRF3, ou, até mesmo, associar a proteínas de integração viral.
→ Função principal do gene E7 dos HPV de alto risco → Desregular a maquinaria do ciclo celular da célula infectada principalmente pela indução da transição da fase Go/S. 
· Isso é efetuado através da ativação de vários genes celulares pela E7 e pela interação dessa proteína com as proteínas que regulam o ciclo celular.
· Proteína E7 dos HPV de alto risco oncogênico → Liga-se às proteínas da família pRb → Essa interação permite que E2F atue na ativação constitutiva dos fatores transcricionais → Leva à progressão do ciclo celular.
· E7 também forma complexos com ciclinas A e E, bem como provoca inativação de p21 e p27.
→ Genes E6 e E7 → Considerados os genes de maior poder de transformação do papilomavírus humano. 
· 3 tipos de evidências demonstram a importância do papel desses genes na manutenção do fenótipo de células alteradas: 
1) Esses genes possuem potencial de transformação in vitro.
2) Células infectadas com esses genes podem induzir à formação de tumores em ratos.
3) A inibição da expressão desses genes leva à reversão do fenótipo transformado.
→ Acredita-se que a expressão das proteínas E6 e E7 seja responsável pelo início e a manutenção do processo que culmina no câncer cervical.
Clínica
→ As lesões clínicas resultantes das infecções por HPV podem ser divididas em 2 categorias:
1) Cutâneas:
· Verrugas comuns ou vulgares.
· Verrugas filiformes.
· Verrugas planas.
· Verrugas plantares.
· Verrugas anogenital.
· Papulose bowenoide
2) Extracutâneas:
→ Ocorrem nas membranas mucosas e incluem:
· Verruga vulgar oral.
· Condiloma acuminado oral.
· Hiperplasia epitelial focal.
· Papilomatose oral florida.
· Papiloma nasal. 
· Papiloma conjuntival.
· Papilomatose laríngea.
· Verrugas da cérvice
· Verruga vulgar
→ São pápulas ceratósicas de superfície grosseira, isoladas ou agrupadas na superfície cutânea, medindo alguns milímetros de diâmetro, em número variável, situadas em qualquer região do corpo.
· Encontram-se, com maiorfrequência, no dorso das mãos, nos dedos e nos joelhos de crianças
OBS: As verrugas periungueais (verruca canthi) podem envolver o hiponíquio e o leito ungueal, levando à distrofia local da lâmina ungueal, constituindo problema de difícil terapêutica → É o tipo mais frequente.
→ As verrugas dos açougueiros, causadas pelo HPV-7, bem como pelos HPV tipos 1 e 4 das verrugas vulgares, são encontradas nas mãos e nos dedos de manipuladores de carne
→ As verrugas vulgares em regressão mostram-se dessecadas, e, histologicamente, os capilares na derme superior mostram-se trombosados sem participação do infiltrado inflamatório, caracterizando uma regressão com predomínio da imunidade humoral.
OBS: Por defeito de imunidade, podem, ainda, apresentar disseminação (Verrucose).
 
· Verruga filiforme
→ Trata-se de elementos filiformes, muito ceratósicos, em geral isolados, pouco numerosos, com maior frequência na face de pessoas adulta
→ A verruga digitiforme é uma variedade da filiforme e constitui a reunião de várias lesões, dando o aspecto de dígitos.
· Verruga plantar
→ São pápulas que, devido à sua localização, crescem de forma endofítica (internamente).
→ Em geral, são assimétricas e pouco numerosas, medindo de alguns milímetros a alguns centímetros.
· São dolorosas e podem impedir a marcha normal.
→ Mostram superfície ceratósica grosseira, com pontos negros correspondendo a capilares trombosados no topo das papilas e, por vezes, um anel periférico de espessamento da pele, sendo popularmente chamadas "olho de peixe''.
OBS: Quando múltiplas e superficiais verrugas coalescem, formando placas → Constituem a chamada verruga plantar tipo mosaico
OBS: Lesões isoladas profundas e endofíticas são chamadas de verruga plantar tipo mirmécia.
· Verruga plana
→ Constitui pápulas pouco salientes de superfície plana e lisa, com menos de 5 mm de diâmetro, muito numerosas, localizadas em geral na face e no dorso da mão de adolescentes
· Apresentam cor clara a castanho-escuro e, muitas vezes, mostram-se em arranjo linear pelo fenômeno isomórfico
OBS: As verrugas planas em regressão mostram sinais clínicos de inflamação e tomam-se pruriginosas, eritematosas e edematosas.
· Ao involuírem, halos despigmentados podem surgir ao redor das lesões.
· Nas demais lesões de verrugas planas, estas podem tornar-se inflamadas e involuir, indicando uma reação sistêmica.
· Verruga genital ou condiloma acuminado
→ Infecção causada por um DNA-vírus, não cultivável, pertencente
ao grupo papovavírus, também denominado HPV
· O HPV-6 é o que mais se relaciona com as lesões genitais e, portanto, com a transmissão venérea, seguido pelo HPV-11.
→ Está bem estabelecida a relação entre HPV e carcinoma espinocelular (CEC), sobretudo da cérvice uterina, em lesões de longa duração.
· As cepas HPV-16 e HPV-18 são as principais responsáveis, no entanto, também as cepas 31 e/ou 45 estão muito implicadas.
→ São lesões vegetantes, úmidas, isoladas ou agrupadas, com aspecto de couve-flor (condiloma acuminado), pápulas sésseis, ceratósicas, verruga vulgar-símile e, às vezes, de proporções gigantescas.
· São popularmente conhecidas como "crista de galo"
→ Localizam-se na área genital e perigenital, geralmente de pessoas adultas, com aspecto róseo.
· Pode haver acometimento da mucosa uretral, retal ou vaginal
OBS: Durante a gravidez, o condiloma acuminado tende a aumentar de volume e pode obstruir o canal do parto, podendo até causar a morte por sepse ou hemorragia.
· Por outro lado, as verrugas genitais podem regredir após o parto.
OBS: O condiloma acuminado é a doença sexualmente transmissível (DST) mais frequente e corresponde a mais de 10% dos casos
OBS: A aplicação de ácido acético (3 a 5% → Teste do ácido acético) nas mucosas vaginal e cervical e no pênis revela lesões inaparentes por ganharem coloração esbranquiçada.
· Papulose bowenoide
→ Caracteriza-se por múltiplas pápulas ou placas verrucosas, hipercrômicas ou eritematoacastanhadas, em média com 4 mm de diâmetro.
→ Localização preferencial na genitália externa, como pênis, vulva, região perianal, períneo e, eventualmente, região inguinal de adultos jovens sexualmente ativos.
· A etiologia está relacionada com o HPV, sobretudo do tipo 16.
→ A patologia, observam-se alterações citológicas típicas da doença de Bowen, em arquitetura que lembra a do condiloma acuminado.
OBS: Evolutivamente, as lesões podem involuir espontaneamente, persistir indefinidamente ou evoluir para doença de Bowen ou espinalioma.
· Hiperplasia epitelial focal (doença de Heck)
→ Papilomas verrucosos, na mucosa oral e na orofaringe, são também causados pelo HPV-13 e 32.
→ Apresentam-se como pápulas múltiplas, pequenas e confluentes nas mucosas labial, bucal, gengival e lingual.
· A maioria das lesões tem a mesma cor da mucosa adjacente.
· Epidermodisplasia verruciforme
→ Pode apresentar-se como máculas hipocrômicas, hiperpigmentadas e eritematosas
OBS: Em geral, couro cabeludo, palmas, plantas e mucosas são poupados.
· As lesões tendem a ser persistentes, refratárias e disseminadas.
→ Acredita-se ser uma doença multifatorial em que o agente viral, em especial o HPV-5, soma-se à predisposição genética e imunológica e a fatores ambientais, como o sol, levando à expressão clínica da doença.
→ De 30 a 60% dos pacientes desenvolvem alterações malignas, inicialmente nas áreas expostas, sendo responsável a radiação ultravioleta B (UVB).
· Evolução e prognóstico
OBS: As verrugas podem involuir espontaneamente dentro de meses ou persistir por anos.
· A involução decorre de mecanismo imunitário.
· As verrugas vulgares em crianças mostram regressão espontânea em dois terços dos casos em um período de 2 anos.
· Molusco contagioso causado por poxvírus
→ É uma infecção viral contagiosa relativamente comum nas crianças. 
· São pequenas pápulas da cor da pele, com umbilicação central (depressão patológica em formato similar ao do umbigo) muitas vezes confundida com verrugas vulgares.
· Mais comum de ocorrer em pessoas já com o sistema imunológico propício, e muitas vezes enfraquecido, como no caso de soropositivos, e em crianças, especialmente as que têm a pele seca, e alérgicas, como na dermatite atópica.
→ Dermatose produzida pelo maior vírus que se conhece e que pertence ao grupo Poxvirus, um parente da varíola.
→ O vírus do molusco contagioso (MCV) apresenta 4 subtipos distintos, sendo o MCV1 de longe o mais prevalente e o MCV2 o mais frequente em adultos, e, na maioria das vezes,
é transmitido sexualmente.
→ As lesões são constituídas por pápulas cônicas, com certo brilho, translúcidas, medindo, em média, 5 mm, podendo haver lesões "gigantes"; elas apresentam umbilicação central característica.
· Nem sempre são numerosas e localizam-se preferencialmente no tronco, podendo, contudo, ocorrer em qualquer parte da pele e, excepcionalmente, em mucosas.
· São lesões autoinoculáveis, que surgem principalmente nas áreas de trauma, provavelmente de coçadura. 
· Provocam o aparecimento de lesões lineares e recebem o nome de fenômeno de Koebner.
· A coceira, nem sempre frequente, mas presente, ou outra irritação, acaba levando o vírus a se espalhar para outras partes do corpo.
· Em adultos, é comum que essas lesões sejam observadas nos genitais, abdômen e parte interna das coxas, daí serem consideradas por alguns autores também como doença sexualmente transmissível.
→ As lesões persistem por meses ou anos e acabam por desaparecer → Podem involuir precocemente pela instalação de hipersensibilidade celular, o que se expressa clinicamente por eritema, descamação, infiltração e, por vezes, prurido (aspecto
eczematoso).
→ As inclusões são intracitoplasmáticas e conhecida com o nome de corpos de Handerson-Patterson.
· São constituídas de formações que lembram tijolos compostos por agregados de vírus; até agora, o vírus
→ É uma doença tipicamente de crianças, porém pode ser considerada também uma doença eventualmente transmissível por contato sexual.
OBJ. 3 → Refletir sobre a posição do médico diante das crendices populares relacionadas ao tratamentodas doenças.
→ O câncer por ser uma doença ainda repleta de desconhecimentos continua por alguns sendo mitificada, sendo essa uma das maneiras de lidar com questões ainda não tão esclarecidas, complexas. 
→ Alguns aspectos referentes ao mito e ao câncer de mama foram constatados pelos discursos das referidas mulheres como: a crença no caráter punitivo da doença, fruto da vontade de Deus; a ideia de que o doente de câncer é um “quase morto” ou de que o câncer é contagioso; a recorrência como um fator intensamente presente.
→ Os enfrentamentos diante do olhar social influenciam a maneira de lidar com o adoecimento além de poder ser uma via para a retificação a partir do conhecimento, da mudança de atitude, da desmistificação, pois verificamos nos discursos destas mulheres que ao iniciarem seus tratamentos, a maneira como este foi conduzido influenciou a forma como o sujeito passou a lidar com a doença.
→ Desta forma, se por um lado toda intensa mistificação que envolve o câncer, bem como seus diferentes estigmas, influenciam a forma de enfrentamento e o prognóstico da doença, por outro, quando ocorre uma ação no sentido de uma desmistificação, possivelmente se enfrenta de maneira mais positiva esse adoecimento.
→ E isso somente pode se despersonificar a partir do (re) conhecimento sobre esta experiência, informações que venham esclarecer sobre os sintomas, as perdas, as limitações, mas também sobre o tratamento, os novos hábitos, o acompanhamento, as possibilidades de reordenar a vida e lidar com a doença de maneira a garantir a integridade e o “menor sofrimento” possível para o indivíduo atingido. 
→ Mesmo que em relação ao câncer ainda hoje existem alguns pontos obscuros, que a ciência tem buscado esclarecer, uma nova realidade se instala para o paciente e para os demais envolvidos a partir do: reconhecer-se doente, dos conhecimentos sobre o sujeito e sua relação com a doença e as particularidades que a ela se remetem.
→ Os mitos aqui revelados ou outros mais estão presentes porque ainda existe um caminho a ser trilhado, descobertas a serem feitas, tentativas, transformações, e este fazer ecoar a voz ou escutar a mulher com câncer de mama, permeia este caminho, não somente como tentativa, mais ainda como concretude, existência, significado. 
→ No discurso de uma, tantas vozes, tantas formações discursivas, mas também tantas incompletudes... Estes são “primeiros passos”, pequenos passos, mas de uma grande questão.