AULA 5 - Sulfas e quinolonas 24-09

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24/09/2020
FARMACOLOGIA E TOXIOLOGIA - 2º SEMESTRE 2020
· SULFAS E QUINOLONAS:
· Sulfas
- Animais de produção: aves, bovinos, equinos
- Disponível como medicação via oral, tendo absorção gastrointestinal, portanto, de fácil administração, tendo ação em protozoários (infectam células entéricas - intestino)
- Excelente para animais com diarreia
- Grupo de compostos químicos com amplo espectro de ação (ação no TGI, respiratório, prostática, cutâneo, urinário)
- Sulfonamidas, sulfonamídicos ou simplesmente sulfas
- Antimicrobiano derivado do prontosil (corante azul), ou seja, as Sulfas vêm de uma substancia sintética.
- Descoberta da trimetoprima (antibiótico bacteriostarico) - faz sinergismo com as Sulfas, potencializando a ação delas, ocasionando ação bactericida.
· Mecanismo de Ação
- Sua ação é concentração dependente
- Concentrações terapêutica -> bacteriostática
- Altas concentrações -> bactericida - isso se torna um problema, pois os compostos derivados da sulfa são excretados pelos rins, em altas doses podem ocasionar toxicidade e lesão renal
- São sensíveis a sulfas bactérias que não conseguem utilizar ácido fólico no seu metabolismo (bactérias que conseguem metabolizar o ácido fólico, conseguem romper o anel da sulfa, desnaturando ela).
- Antagonismo competitivo -> SULFA VS PABA 
- Sulfas e PABA possuem radical comum, portanto, fazem competição farmacológica, com consequente antagonismo, ou seja, ou não vai ter ação antimicrobiana, ou não vai ter analgesia.
- Grupo derivados do PABA são utilizados analgésicos ou anestésicos locais, com ampla utilização na medicina veterinária.
- Evita-se uso concomitante
- SULFA VS PABA: Concentrações -> competição (quem está mais concentrado, vai ganhar essa competição)
· Vias de Administração
- São primariamente administradas por via oral
- Precisam de sais de sódio para ocorrer solubilidade (diluir na agua, para, ex., oferecer para frangos de corte)
- Aplicados topicamente
- Pus, sangue e produtos de degradação proteica ->diminuem ação, portanto, antes de aplicar a sulfa, realizar LIMPEZA DE FERIDA!!!!!
· Características farmacocinéticas
- Meia vida variável de acordo com a espécie (por exemplo, 1:30hrs para aves e 26hrs para bovinos)
- Aves absorvem rapidamente e bovinos em 26 horas
- Alta absorção intestinal – mas em diarreias líquidas ou quadros intestinais graves, sulfa é contraindicado, e vai ter pouca absorção, não adiantando nada sua aplicação.
- Absorção variadas por outras vias
- Se ligam em proteínas plasmáticas (ex. albumina) - sua penetração e distribuição intracelular acaba ficando dependente dessas proteínas, portanto, em animais desnutridos ou com qualquer problema de baixa proteinemia no organismo ou até problemas hepáticos vai acabar ficando intoxicado por não ocorrer a distribuição correta pelo organismo.
- As sulfas se distribuem amplamente por todos os tecidos do organismo
- As sulfas conseguem ultrapassar barreiras hematoencefálica e placentária, podendo apresentar níveis fetais semelhantes aos dos plasmáticos (principalmente no terço final da gestação como terapia, porém, na fase inicial pode gerar intoxicação fetal) -> possibilidade terapêutica. 
- Sulfonamidas são biotransformadas no fígado, por reações de acetilação e oxidação
- Eliminação renal -> filtração glomerular e secreção tubular (parte é filtrado e segue pelo glomérulo e outra parte é eliminado lá no final dos túbulos) – OU SEJA, contraindicado para pacientes com doenças renais.
- Pacientes com gastroenterite hemorrágica tem contraindicação a sulfas, pois esta desidratado, como as sulfas são eliminadas pelos rins, em desidratação, acabam ficando muito concentrada, acabando lesando gromerulo e túbulos renais, ocasionando insuficiência renal crônica. 
- Secreção -> leite e saliva (4 dias para eliminação completa depois da administração da última dose)
· Efeitos tóxicos e contraindicações
• Toxicidade aguda ou crônica
• Toxicidade aguda -> altas doses
• Aumento de salivação, diarreia, hiperpneia, excitação, fraqueza muscular e ataxia.
• Toxicidade crônica -> cristalúria sulfonamídica (metabolito da sulfa: sais organicos junto com células renais – túbulo, bexiga) – na urina fica como “areia”, pode causar irritação da bexiga, tampão na uretra, calculo
• São sais orgânicos -> solúveis em pH alcalino – acelera a eliminação da sulfa e compostos ativos (cuidado, pois é isso que faz a ação farmacológica, não pode acelerar muito a excreção), consequentemente diminui sua concentração plasmática. 
• Sulfas com núcleo pirimidínico – Ceratoconjutivite seca
• Reações raras: poliartrite e febre, anemia aplástica, trombocitopenia e eosinofilia
· Indicações
- Efetivos contra bactérias gram-positivas e algumas gram-negativas (como Enterobacteriaceae)
- Protozoários - principalmente Toxoplasma sp. e Coccidia (poucos antibióticos tem essa ação, sendo que a sulfa é uma dessas!)
- Infecções agudas
- Infecções crônicas -> debris celulares 
- Abcesso tem baixa indicação, pois ali tem muitos restos celulares
· Resistência bacteriana
- Aumento da capacidade do microrganismo de inativar o quimioterápico
- Caminho metabólico alternativo para a formação do ácido fólico
- Aumento da produção de PABA pelas bactérias – ficarem resistentes as sulfas
· TRIMETOPRIMA
- Descoberta em 1970
- Associação com sulfa potencializa -> Sinergismo
- Quando associado a sulfa, geram efeito bactericida em doses terapêuticas, portanto hoje não se utiliza sulfa sem trimetoprima para ações sistêmicas!!
- Derivado do Ácido tetrahidrofólico
· Trimetoprima + Sulfa
- Espectro de ação -> bactérias gram-positivas e gram-negativas
- Infecções dos sistemas respiratório, digestório e urinário -> ESPECTRO DE AÇÃO MAIOR
· Quinolonas
- Utilização em equinos, mas com foco em cães
- 1ª a 4ª geração, utilizada para infecções do trato urinario
- Antimicrobiano de ampla utilização
- Quinolonas de primeira geração (grande efeito toxico, portanto não foi muito utilizado, então entraram em desuso) -> ácido nalidíxico e ácido oxonílico
- Quinolonas de segunda geração (fluorquinolonas) -> enrofloxacino, orbifloxacino, difloxacino e marbofloxacino
- Quinolonas de terceora geração -> levofloxacino esparfloxacino e moxifloxacino -> uso na medicina humana, AMPLO EFEITO TOXICO
- Quinolonas de quarta geração -> trovafloxacino -> USO HUMANO, de uso EXCLUSIVO hospitar, por ter amplo efeito toxico, necrose hepática, portanto, precisa de acompanhamento medico durante todo tratamento.
· Estrutura química e classificação
• A base estrutural das quinolonas é o anel 4-quinolona
- Quimioterapicos, pois foram sintetizados e produzidos em laboratório 
- Cada geração, os efeitos bactericidas foram melhorados, porém, o efeito toxico acabou sendo aumentado também.
· Felinos
- Efeitos colaterais estão diretamente associadas a doses altas por períodos longos e contínuos.
- Degeneração da retina -> cegueira bilateral – ficam muito concentradas na retina, causando intoxicação
- Enrofloxacino -> SEMPRE DILUIR, ex. 0,2 ml de enro + 0,2 ml de soro fisiológico, para deixar o menos oleoso possível, tentando evitar a necrose tegumentar.
- Animais com alteração renal
- Animais idoso – dificuldade de metabolização de medicações, portanto, acaba ficando alta concentração no plasma, facilitando os efeitos colateriais!
- Injetável -> necrose cutânea
- Dose máxima diária ->5 mg/kg/dia – 5 CID (uma vez ao dia- dose máxima) ou 2,5 BID (duas vezes ao dia, somando nas aplicações 5mg ao dia), doses maiores que isso VÃO causar efeitos colaterais indesejados!!!
· Interação medicamentosa
- Atua no sistema microssomal P450 -> metabolização hepática
- Toxicidade grave
· Indicação e Uso
- Quinolonas de segunda geração -> amplo uso
- Atua em bactérias gram-positivas e gram negativas, Mycoplasma e Chlamydia
- Capacidade de adentrar os leucócitos, as fluorquinolonas são ativas contra patógenos intracelulares como Brucella e Mycoplasma (BOA AÇÃO EM PARASITAS INTRACELULARES, INCLUINDO INTRALEUCOCITARIOS)
- Medicina Veterinária -> enrofloxacino (de escolha primaria para trato genito-urinario),o norfloxacino e o ciprofloxacino -> pelo menos 10-14 dias, para minimizar resistência bacteriana!
- Empregadas no combate a infecções do sistema urinário – cistite, pielonetrite, de forma geral, as bactérias do trato urinário são sensíveis a quinolonas!
- Prostatites, Pneumonia, Osteoartrites e Meningoencefalites – tem a indicação de uso de enrofloxacina, mas dar preferência para uso primário de amoxicilina (amplo espectro de ação)
· Resistência bacteriana
- Ausência de resistência das quinolonas pelos plasmídeos (transfecção de material genético)
- Mutações de genes que codificam a DNA girase e topoisomerase – se uma bactéria fica resistente a uma quinolona, fica resistente a todas, pois elas possuem o mesmo mecanismo de ação!
- Resistência -> reação cruzada com as diferentes quinolonas.