PROVA DE BIOQUÍMICA 2 (BCM2)

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CASO 1.
Adolescente, sexo feminino, 12 anos de idade, previamente saudável e com
adequado desenvolvimento psicomotor, foi encaminhada a consulta com
endocrinologista pediatra após resultado incidental de hiperglicemia em jejum.
Presentes durante a consulta, os pais relatam que não há histórico familiar de
diabetes, mas que ficaram preocupados quando a filha apresentou glicemia em
jejum elevada. Questionados sobre os resultados laboratoriais, os pais
informaram que os resultados foram constatados através de um glicosímetro de
um colega diabético, quando sua filha quis, por mera curiosidade, fazer o teste.
Ao exame físico, paciente se encontrava em bom estado geral. Normotensa.
Afebril. Pulso normocárdico. Eupneico. Estatura, peso e IMC compatíveis com a
idade. Para que pudesse realizar uma investigação mais aprofundada, o médico
solicita alguns exames laboratoriais, cujos resultados estão ilustrados na figura.
Com base nos resultados dos exames, o pediatra descartou a possibilidade de
diabetes mellitus tipo 1 e, em princípio, não ficou convencido de que se tratava
de um quadro de diabetes mellitus tipo 2. Por outro lado, o pediatra suspeitando
estar diante de uma condição de origem genética, razão pela qual solicitou o
sequenciamento completo de um gene que codifica para uma importante
enzima relacionada ao metabolismo de carboidratos, sendo que os resultados
constataram, de fato, a presença de uma mutação pontual c.1099G>A (GUG →
AUG), em heterozigose. Tal mutação acarreta a substituição de uma Valina por
uma Metionina na posição 367 da estrutura primária da enzima em questão.
Após o diagnóstico, o médico prescreveu terapia medicamentosa com
glibenclamida, o que garantiu um excelente controle glicêmico.
PERGUNTA 1.1. Considerando os resultados dos exames laboratoriais, bem
como as informações presentes no caso clínico, qual o tipo de diabetes
apresentado por esta paciente? Em sua resposta, inclua: i. o nome da enzima
deficiente nesta paciente; ii. em qual(ais) célula(s) esta enzima é expressa e; iii.
de que maneira esta deficiência enzimática interfere no metabolismo de
carboidratos destas células, justificando o quadro clínico apresentado por esta
paciente.
PERGUNTA 1.2. Considerando o caso clínico apresentado acima, o médico
pediatra optou por receitar o uso de glibenclamida, um composto que bloqueia
canais de potássio sensíveis a ATP de células β pancreáticas. Explique, de
acordo com seu mecanismo de ação, por que a glibenclamida resultou em um
efeito terapêutico adequado ao tipo de diabetes desta paciente.
CASO 2. Homem, 28 anos, dá entrada no serviço de urgência trazido pelos
amigos, inconsciente às 06:15, com história de que estava em festa “open bar”
desde as 18:00 do dia anterior e que “acabou de desmaiar”. Informante refere
que última ingestão alimentar tinha sido às 17:00, desde então só estava
ingerindo as mais variadas bebidas alcoólicas. Não tinha história de
comorbidades e nem de uso de medicações concomitantes. Ao exame físico,
paciente eutrófico (sem obesidade e sem desnutrição), pálido, sem resposta ao
chamado verbal e ao estímulo doloroso, pulsos finos e sudorese fría. Foi feita
dosagem de glicemia, com resultado de 40 mg/dL (valor de referência da
normalidade: 70-99 mg/dL). O plantonista prescreveu monitorização dos sinais
vitais, lavagem gástrica, hidratação endovenosa com soro glicosado, e tiamina
intramuscular.
PERGUNTA 2.1. Qual alteração metabólica é responsável pelo quadro clínico
apresentado pelo paciente? Identifique a via metabólica comprometida e
explique o mecanismo fisiopatológico que levou o paciente a esta alteração
metabólica.
PERGUNTA 2.2. Descreva as razões que explicam as alterações de pH
observadas na gasometria arterial.
CASO 3. Paciente, sexo feminino, 24 anos. No primeiro ano de vida, foi
internada devido a quadro de febre, vômitos, taquipneia, acidose metabólica
(acidose lática) e hipoglicemia em jejum. Ao exame físico apresentou pressão
arterial regular, peso e estatura abaixo do normal para idade e hepatomegalia.
Naquele momento foi iniciada investigação do caso, e a hipótese de
glicogenose tipo Ia (doença de Von Gierke) foi posteriormente confirmada
mediante biópsia hepática. Foi iniciado tratamento dietético, com reposição de
carboidratos (amido de milho) desde a infância, apresentando melhora da
hipoglicemia.
PERGUNTA 3.1. Qual enzima está deficiente nessa paciente? Correlacione a
deficiência dessa enzima com a hipoglicemia em jejum observada na paciente,
citando as vias metabólicas afetadas.
PERGUNTA 3.2. Em condições fisiológicas, a via metabólica envolvida nessa
patologia estaria ativa nos períodos entre as refeições (jejum) por meio de
sinalização hormonal. Explique como funciona esse mecanismo regulatório
específico.
CASO 4. Homem, 65 anos, relata uma história de 2 meses de tosse seca
persistente e perda de peso não intencional de aproximadamente 4,5 kg. O
paciente nega febre, dispneia, faringite, rinorreia, dor torácica e hemoptise. Sua
história médica pregressa é significativa em relação a doença pulmonar
obstrutiva crônica e hipertensão. Não possui histórico familiar de câncer. Ele
fumou 1 maço de cigarros por dia durante 40 anos, mas parou de fumar há 5
anos. No exame físico, não foi detectada adenopatia palpável e os murmúrios
vesiculares estavam reduzidos globalmente de forma uniforme, sem sibilos
focais ou estertores. Foi diagnosticado com carcinoma pulmonar de pequenas
células (CPCP) (Modificado do BMJ). Para o surgimento de uma neoplasia há
um acúmulo de mutações promovendo proliferação celular descontrolada e
inibição de morte celular. Para adquirir essas características, algumas proteínas
estão expressas em excesso e outras estão em falta. Uma análise molecular
desse carcinoma identificou diversos genes mutados, entre eles o gene myc
que encontra-se superexpresso e também o gene P53 cuja expressão se
encontra diminuída. O oncologista iniciou o tratamento com o quimioterápico
etoposídeo, um fármaco que atua na enzima topoisomerase II.
PERGUNTA 4.1. Qual etapa do dogma central da biologia molecular atua o
quimioterápico utilizado? Como ele interfere no mecanismo normal da célula?
Explique utilizando a função da enzima alvo.
PERGUNTA 4.2. Você é um pesquisador e deseja desenvolver um RNA de
interferência (RNAi) para esse carcinoma de pequenas células. Qual dos dois
genes descritos no caso clínico seria o alvo dessa terapia? Justifique sua
escolha explicando como o RNAi atua.
CASO 5.
Identificação:
Paciente, sexo feminino, 70 anos, prendas domésticas, separada, católica,
natural do Paraná e procedente de E. Matarazzo- São Paulo-SP
Queixa e Duração:
Ferimento em perna direita há 10 dias.
História da Moléstia Atual:
Paciente informou que há 10 dias foi mordida por seu cachorro, sendo que os
ferimentos se concentraram em membro inferior direito, mais precisamente em
coxa. Declarou que foi levada ao serviço de Pronto Atendimento do convênio
médico 3 horas após o ocorrido, e neste, além de limpeza de ferimentos,
recebeu vacina antitetânica. Além disso, foram prescritos antibiótico
(amoxicilina e clavulanato de potássio) bem como sintomáticos para o quadro
álgico. Relata que apesar do uso correto das medicações, não tem percebido
melhora do quadro e diz que sua coxa está dura e que as lesões continuam
abertas. Negou febre no período.
Antecedentes pessoais:
- Infarto Agudo do Miocárdio, há 5 anos
- Dislipidemia há 5 anos, tratada com atorvastatina
- Diabetes Mellitus tipo 2 há 8 anos, tratada com metformina -Hipertensão
Arterial Sistêmica, há 20 anos, tratada com valsartana e hidroclorotiazida
Hábitos e vícios:
Negou tabagismo e etilismo.
PERGUNTA 5.1. A DM2 é uma doença multifatorial e a regulação gênica sobre
essa doença tem sido intensamente pesquisada. Um dos achados é que fatores
ambientais podem levar à uma metilação do gene para um fator transcricional
da síntese de insulina (Pdx1/IPF-1). Nesse caso, haverá produção desse fator
transcricional? Justifique sua resposta e inclua a explicação sobre a
modificaçãono DNA descrita.
PERGUNTA 5.2. A dificuldade de cicatrização relatada pela paciente é uma
das complicações do diabetes e está relacionada a um prejuízo da
angiogênese nesses pacientes que, em casos mais graves, pode levar às
amputações. O fator de crescimento endotelial (VEGF) é uma importante
proteína de sinalização envolvida na angiogênese. Diversas isoformas dessa
proteína são produzidas a partir do gene VEGF e incluem: VEGF165, que é
pró-angiogênica e VEGF165b, de atividade antagônica, que inibe VEGF165
(imagem).
Como é denominado o mecanismo que produz as isoformas do VEGF ilustrado
na imagem? Qual a etapa do controle da expressão gênica ele acontece?
Justifique explicando o mecanismo.