Farmacologia de Anestésicos Gerais e Locais

Prévia do material em texto

CENTRO DE EDUCAÇÃO E SAÚDE – CAMPUS CUITÉ
CURSO DE BACHARELADO EM FARMÁCIA
DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA I
FICHAMENTO: FARMÁCOS ANESTESICOS GERAIS E LOCAIS
DISCENTE: VITÓRIA PEREIRA CARDOSO DE LIMA - 517120648
	
Capítulos 41 e 43: Agentes Anestésicos gerais e Anestésicos locais e outros fármacos que afetam os canais de sódio. 
Fonte bibliográfica: Farmacologia Rang e Dale Farmacologia Básica e Clínica
RANG, H.G.; RITTER, J.M.; FLOWER, R.J.; HENDERSON, G. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. 1937 p. ISBN 9788535283433.
 
1. AGENTES ANESTÉSICOS GERAIS
1.1. CONSIDERAÇÕES GERAIS: A anestesia geral procura proporcionar uma anestesia equilibrada que garanta amnésia, analgesia e relaxamento. Os anestésicos gerais são administrados de modo sistemático e exercem os seus principais efeitos no sistema nervoso central, ao contrário dos anestésicos locais.
1.2. INTRODUÇÃO: Em 1800, Humphrey Davy foi a primeira pessoa a produzir oxido nitroso, observando que o fármaco causava euforia, analgesia e perda da consciência. O uso do óxido nitroso, rotulado como “gás hilariante”, tornou-se entretenimento popular e chegou ao conhecimento de um dentista americano, que teve seu próprio dente extraído sob efeito do gás. Alguns anos depois, James Simpson, professor de Obstetrícia na Universidade de Edimburgo, usou pela primeira vez clorofórmio para aliviar a dor do parto.
1.3. MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ANESTÉSICOS: Os anestésicos não pertencem a uma classe química reconhecível. Atualmente, sabemos muito mais sobre como os diferentes anestésicos interagem com as proteínas da membrana neural e chegamos a conclusão de que existem inúmeros mecanismos dos quais a anestesia pode ser produzida e que diferentes anestésicos funcionam por meio de diferentes mecanismos.
1.3.1. SOLUBILIDADE LIPÍDICA: Overton e Meyer mostraram a relação entre a potência anestésica e a solubilidade lipídica em um grupo diverso de compostos orgânicos simples e não reativos, testados por sua capacidade de imobilizar girinos. Isso formulou a teoria de Meyer em 1937, que diz: “A narcose começa quando qualquer substância indiferente quimicamente alcança determinada concentração molar nos lipídeos da célula”. Os estudos de Overton-Meyer não mostraram qualquer mecanismo em particular, mas mostrou que a anestesia resulta da alteração da função da membrana. Não é explicado como a simples introdução de uma molécula estranha inerte na dupla camada lipídica pode causar tal distúrbio funcional, por isso os estudos se desviaram dos lipídeos para as proteínas. A correlação da potência com a solubilidade lipídica é explicada pela ligação das moléculas do anestésico aos bolsões hidrofóbicos dentro de alvos proteicos específicos na membrana.
1.3.2. EFEITOS NOS CANAIS IÔNICOS: Para a maioria dos anestésicos, não existem antagonistas competitivos conhecidos, por isso, para que um efeito seja relevante nas ações anestésica ou analgésica desses agentes, ele precisa ocorrer em concentrações terapeuticamente relevantes.
· Canais iônicos cys-loop operados por ligantes: Praticamente todos os anestésicos potencializam a ação do GABA sobre receptores GABAa. Os receptores de GABAa são canais ativados por ligantes de Cl-, formado por até 5 subunidades. Os anestésicos podem ligar-se aos balões hidrofóbicos dentro de diferentes subunidades do receptor GABA.
· Canais de K+ com domínio de dois poros são moduladores da excitabilidade neuronal. Os canais que possuem as subunidades TREK1, TREK2, TASK1, TASK3 ou TRESK podem ser ativados por baixas concentrações de anestésicos gasosos e voláteis, reduzindo a excitabilidade da membrana. Os canais de K+ com dois poros não são afetados pelos anestésicos intravenosos.
· Receptores NMDA: São ativados por glutamato e são um importante local de ação para os anestésicos como o Xenônio e a Cetamina, os quais atuam para diminuir as respostas mediadas por esses receptores. O Xenônio os inibe por meio da competição com a glicina pelo seu ponto regulatório, enquanto a cetamina bloqueia o poro do canal.
· Outros canais iônicos: Os anestésicos desencadeiam ações nos canais de K+ mediados por nucleotídeos cíclicos e nos canais Katp. Alguns desses fármacos inibem subunidades dos canais de Na+ ativados por voltagem; a inibição dos canais de Na+ présinápticos aumentam a inibição da liberação do transmissor nas sinapses excitatórias.
1.3.3. EFEITOS NO SISTEMA NERVOSO: A nível celular se tem o aumento da inibição tônica, redução da excitabilidade e inibição da transmissão sináptica excitatória; Sobre a condução axonal, os efeitos, são mínimos. As regiões do cérebro nas quais os anestésicos agem são a formação reticular mesencefálica, os núcleos de distribuição sensitivos talâmicos e partes do córtex; A inibição dessas regiões tem como resultado a inconsciência, relaxamento muscular e analgesia. Os anestésicos voláteis causam inibição a nível medular, produzindo perda das respostas reflexas aos estímulos dolorosos. Os anestésicos, mesmo em baixas concentrações, causam amnésia de curto prazo, pois interferem na funcionalidade do hipocampo. Com o aumento da concentração do anestésico, gradativamente, todas as funções cerebrais são afetadas e comprometidas, assim, não se pode apontar um local-alvo crítico no cérebro para ser considerado o encarregado por todos os acontecimentos da anestesia. Essa concentração elevada causa inibição profunda, na qual a ausência de respiração artificial, leva à morte por insuficiência respiratória. 
1.3.4. EFEITOS NOS SISTEMAS CARDIOVASCULAR E RESPIRATÓRIO: Há a diminuição da contratilidade cardíaca, porém seus efeitos sobre o débito cardíaco e a pressão sanguínea oscilam pelas ações simultâneas do sistema nervoso simpático e do músculo liso vascular. Com exceção do óxido nitroso, cetamina e xenônio, todos os anestésicos deprimem a respiração e aumentam a Pco2 arterial. Alguns anestésicos inalatórios são pungentes e tendem a causar tosse, laringoespasmo e broncoespasmo, sendo assim não são utilizados para a indução da anestesia, mas somente para sua manutenção. A margem entre a anestesia cirúrgica e a depressão respiratória e circulatória potencialmente fatal é bastante estreita, exigindo ajuste do nível de suas doses.
1.4. AGENTES ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS: Atuam de maneira rápida, produzindo inconsciência em 20 segundos, assim que o fármaco chega ao cérebro a partir do local da injeção. Esses fármacos são utilizados para indução da anestesia. Com o propofol, a recuperação é mais rápida, devido à sua rápida metabolização. Embora os intravenosos não sejam adequados para a manutenção da anestesia, por sua eliminação do corpo ser lenta comparada aos inalatórios, o propofol pode ser utilizado como infusão contínua. Nessas circunstâncias, pode ser coadministrado um opioide de curta duração (alfentanilo ou remifentanilo) para induzir analgesia.
1.4.1. PROPOFOL: Tem rápida indução e recuperação, é rapidamente metabolizado, pode ser usado como infusão contínua. Causa dor no local da administração (por sua forma oleosa) e pode levar a depressão cardiovascular e respiratória. É contraindicado para crianças. Substituiu o tiopental e, atualmente, se tem o fospropofol, um derivado, que é menos doloroso (Devido sua forma aquosa) quando injetado é rapidamente convertido em propofol no organismo, através de fosfatases alcalinas. A síndrome de perfusão do propofol se da quando este fármaco é administrado durante um período prolongado para manter a sedação; Se caracteriza pela grave acidose metabólica, necrose da musculatura esquelética, hipercalemia, lipemia, hepatomegalia, falência renal, arritmia e colapso cardiovascular.
1.4.2. TIOPENTAL: Por ser altamente lipossolúvel, leva a uma rápida indução; Porém se acumula no organismo, levando à recuperação lenta (ressaca), por isso é amplamente substituído pelo propofol. Causa dor no local da injeção e tem risco de precipitar a porfiria (distúrbio resultante do acúmulo de determinadas substâncias químicas relacionadas às proteínas deglóbulos vermelhos) em pacientes suscetíveis. Pode causar, ainda, depressão cardiovascular e respiratória. É utilizado no tratamento do estado de mal epiléptico e na diminuição da pressão intracraniana em pacientes com as vias aéreas monitorizadas. Em casos de má nutrição e doença hepática ou renal a dose é, reduzida e atinge eficácia máxima sem causar prejuízos ou toxicidade ao paciente. Se aplicado no entorno, em vez de no interior da veia, ou dentro de uma artéria, causa dor, necrose tecidual local e ulceração ou espasmo arterial grave, resultando em gangrena.
1.4.3. ETOMIDATO: Indução lenta, é preferível ao tiopental por possuir ampla margem entre a dose anestésica e a dose necessária para produzir depressão cardiovascular e respiratória, ter metabolização rápida e não causa efeito de ressaca prolongado; Menor incidência de hipotensão quando comparado ao propofol e o tiopental. Efeitos excitatórios durante a indução e recuperação (movimentos involuntários durante a indução, náuseas e vômitos pós-operatórios e dor no local da injeção). Contraindicado para pacientes com risco de insuficiência suprarrenal, como na sepse; e preferível, ao tiopental, no caso de pacientes com risco de insuficiência circulatória.
1.4.4. CETAMINA: Indução lenta, produz boa analgesia e amnésia com baixa depressão respiratória, porém causa anestesia dissociativa. Assim como, efeitos psicotomiméticos (alucinações, delírio e comportamento irracional), náuseas, vômitos, salivação e aumento da pressão intracraniana (contraindicado para pacientes com pressão intracraniana elevada ou risco de isquemia cerebral) no pós-operatório. Durante a indução e recuperação podem ocorrer movimentos involuntários e experiências sensoriais. É utilizada no tratamento agudo da depressão e como analgésico. Pode ser administrada por via intramuscular, se não for viável a via intravenosa. Se utilizada com um benzodiazepínico, pode ser administrada para procedimentos pediátricos menores.
1.4.5. MIDAZOLAM: É um benzodiazepínico, popularmente conhecido como diazepam, e possui a indução mais lenta de todas, quando comparado aos outros anestésicos, porém, causa pequena depressão respiratória ou cardiovascular. É utilizado, também, como sedativo pré-operatório em procedimentos como a endoscopia e pode ser administrado em combinação com um analgésico. Em casos de superdosagem, o quadro pode ser revertido pelo flumazenil.
1.5. ANESTÉSICOS INALATÓRIOS: Éter, clorofórmio, tricloroetileno, ciclopropano, metoxiflurano e enflurano são alguns dos analgésicos inalatórios que foram substituídos pelo isoflurano, sevoflurano e desflurano, que possuem propriedades farmacocinéticas aprimoradas, menos efeitos adversos e não são inflamáveis. O óxido nitroso e o halotano são amplamente utilizados.
1.5.1. ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS: A característica mais importante de um anestésico inalatório é a velocidade com a qual a concentração sanguínea arterial segue-se às alterações da pressão parcial do fármaco na mistura gasosa inspirada. É ideal que a concentração sanguínea ocorra o mais rápido possível; A concentração sanguínea deve cair rapidamente a um nível subanestésico, quando a administração for interrompida. Esses anestésicos são pequenas moléculas lipossolúveis que cruzam rapidamente as membranas alveolares e tem os pulmões como única via para entrada e saída do corpo. Assim, as taxas de alcance do fármaco aos pulmões e de sua retirada são o que determinam o comportamento cinético geral do anestésico. A variação no comportamento cinético desses fármacos se deve as suas solubilidades relativas no sangue e a gordura corporal. 
•	Solubilidade dos anestésicos inalatórios: O coeficiente de partição sangue:gás é o que determina a velocidade de indução e de recuperação de um anestésico inalatório, e quanto menor o coeficiente de partição sangue:gás, mais rápidas a indução e a recuperação. Isso ocorre devido ao fato de a pressão parcial do gás no espaço alveolar reger a concentração no sangue. O coeficiente de partição óleo:gás determina a potência de um anestésico e também influência a cinética de sua distribuição no corpo. 
•	Indução e recuperação: A barreira hematoencefálica é livremente permeável aos anestésicos, assim a concentração do anestésico no cérebro é muito próxima daquela no sangue arterial. A cinética de transferência do anestésico entre o ar inspirado e o sangue arterial determina a cinética do efeito farmacológico. A transferência do anestésico entre o sangue e os tecidos afeta a cinética do equilíbrio, quanto mais lipossolúvel o anestésico, e quanto mais obeso o paciente, mais tardia será a recuperação. A ventilação alveolar é o mais importante dentre os fatores fisiológicos que afetam a velocidade de equilíbrio dos anestésicos inalatórios, quanto maior o volume por minuto, mais rápido é o equilíbrio, particularmente para os fármacos que apresentem altos coeficientes de partição sangue:gás. Fármacos depressores respiratórios podem retardar a recuperação da anestesia. 
•	Metabolismo e toxicidade: O metabolismo pode gerar metabólitos tóxicos causando a hipertermia maligna que é uma reação idiossincrática causada pela produção de calor no músculo esquelético, devido a uma liberação excessiva de Ca 2+ do retículo sarcoplasmático. Tem como sintomas a contração muscular, acidose, aumento do metabolismo e elevação da temperatura corporal. Os ativadores incluem anestésicos halogenados e fármacos bloqueadores neuromusculares despolarizantes. É tratada com o dantroleno, um fármaco relaxante muscular que bloqueia esses canais de liberação do cálcio.
1.6. ANESTÉSICOS INALATÓRIOS INDIVIDUAIS: Os principais anestésicos inalatórios atualmente utilizados são o isoflurano, desflurano e sevoflurano. Devido ao rápido início de ação e ao aroma agradável, o sevoflurano é utilizado isolado, em determinadas circunstâncias, para induzir anestesia.
1.6.1 ISOFLURANO, DESFLURANO, SEVOFLURANO, ENFLURANO E HALOTANO: O isoflurano é um anestésico volátil comumente utilizado, não é consideravelmente metabolizado e não possui ação pró-convulsiva; Pode causar hipotensão e é potente vasodilatador coronário. O desflurano possui menor solubilidade no sangue e na gordura, assim, a titulação da profundidade da anestesia e a recuperação são mais rápidas; Mais utilizado em pacientes obesos sujeitos a cirurgia bariátrica ou cirurgia de rotina; não é consideravelmente metabolizado; Menos potente e em concentrações para indução causa irritação no trato respiratório; Seu rápido aumento na profundidade da anestesia esta associado à elevação da atividade simpática, o que não é desejável em pacientes com doença cardíaca isquêmica. O sevoflurano é mais potente que o desflurano e não causa o mesmo nível de irritação respiratória; É parcialmente metabolizado, e são produzidos níveis detectáveis de flúor. O enflurano tem velocidade moderada de indução, mas é pouco utilizado; É uma alternativa ao metoxiflurano; pode causar convulsões, especialmente em pacientes que sofrem de epilepsia. O halotano passou a ser pouco utilizado após o aparecimento do isoflurano, pois tem potencial de acúmulo de metabólitos tóxicos; apresenta efeito relaxante pronunciado sobre o útero, o que pode causar sangramento pós-parto e limita sua utilização para propósitos obstétricos.
1.6.2 ÓXIDO NITROSO: Gás inodoro de ação rápida, baixo coeficiente de partição sangue:gás e é muito efetivo em baixas concentrações; Sua potência é pequena. Ele é usado, juntamente ao oxigênio, para reduzir a dor durante o parto. Nunca deve ser administrado como 100% do gás inspirado, pois os pacientes precisam respirar oxigênio; Até mesmo a 80%, em mistura com o gás inspirado, o óxido nitroso não produz anestesia cirúrgica, por essa razão não é utilizado como um anestésico isoladamente. Durante a recuperação pode causar hipóxia transitória. Contraindicado para pacientes com pneumotórax, embolismo vascular e com obstrução do intestino, pois esse gás adentra as cavidades gasosas fazendo com que expandam. Administrado por períodos curtos, o óxido nitroso édesprovido de qualquer efeito tóxico sério, porém a exposição prolongada pode causar depressão da medula óssea, o que pode levar a anemia e leucopenia.
1.7 ANESTESIA EQUILIBRADA: Em cirurgias complexas, muitos fármacos serão administrados, em diferentes tempos, no decorrer do procedimento. Pré-medicação sedativa ou ansiolítica (benzodiazepínico); anestésico intravenoso para indução rápida (propofol); Opioide analgésico perioperatório (alfentanilo ou remifentanila); anestésico inalatório para a manutenção da anestesia durante a cirurgia (óxido nitroso e isoflurano); Um agente bloqueador neuromuscular para produzir o relaxamento muscular apropriado (vecurônio); Para acesso à cavidade abdominal, um agente antiemético (ondansetrona); Um antagonista muscarínico para prevenir ou tratar bradicardia ou para reduzir as secreções brônquicas e salivares (atropina ou glicopirrolato); Um agente anticolinesterásico para reverter o bloqueio neuromuscular (neostigmina); Analgésicos para o alívio da dor pós-operatória (um opioide, como a morfina e/ou um fármaco anti-inflamatório não esteroidal). Essas combinações resultam em uma indução e recuperação mais rápidas, evitando longos e perigosos períodos de semiconsciência; Proporcionam boa analgesia e relaxamento muscular e permitem que a cirurgia seja realizada sem haver depressão cardiorrespiratória. Dosagens baixas de anestésicos gerais podem ser utilizadas como sedativos quando um anestésico local, administrado por via intratecal, for utilizado para provocar analgesia e relaxamento necessários a uma cirurgia nas zonas inferiores do corpo.
2.0 ANESTÉSICOS LOCAIS E OUTROS FÁRMACOS QUE AFETAM OS CANAIS DE SÓDIO.
2.1 CONSIDERAÇÕES GERAIS: Os anestésicos locais atuam por bloqueio dos canais de sódio. Existem dois modos pelos quais a função dos canais pode ser modificada que são o bloqueio dos canais e a modificação do comportamento de controle da comporta. Diferentes tipos de fármacos podem facilitar a abertura do canal ou inibir a abertura do canal.
2.2 ANESTÉSICOS LOCAIS: Apesar de muitos fármacos terem a capacidade de bloquear os canais de sódio controlados por voltagem e inibir um potencial de ação, os únicos usados clinicamente para este efeito são os anestésicos locais, vários antiepilépticos e analgésicos e os antiarrítmicos da classe I.
2.2.1 HISTÓRIA: As folhas de coca eram mastigadas pelos índios sul-americanos, porque sabiam sobre o seu efeito de entorpecimento na boca e na língua. Em 1860 essa substância foi isolada e proposta como anestésico local para procedimentos cirúrgicos. Alguns anos mais tarde Sigmund Freud deu um pouco de cocaína ao Dr. Carl Köller, que relatou que podia ser produzida anestesia reversível da córnea colocando-se gotas de cocaína no olho; A ideia foi facilmente aceita e introduzida, como anestésico, na odontologia e em cirurgia geral. 
2.2.2 ASPECTOS QUÍMICOS: As moléculas de anestésico local tem uma parte aromática unida por uma ligação éster ou amida a uma cadeia lateral básica; São bases fracas com valores de pKa entre 8 e 9, de modo que são ionizadas parcialmente em pH fisiológico; Isso é importante em relação à sua capacidade de penetrar na bainha nervosa e na membrana do axônio. As ligações de éster e amida nas moléculas de anestésico local são importantes em razão de sua suscetibilidade à hidrólise metabólica. A ligação de amida é mais estável, e esses anestésicos, apresentam meias-vidas plasmáticas mais longas. A benzocaína, um anestésico local atípico, não tem grupo básico.
2.2.3 MECANISMO DE AÇÃO: Anestésicos locais bloqueiam o início e a propagação dos potenciais de ação por impedirem o aumento de condutância de Na+ voltagem-dependente. Reduzem a taxa de aumento do potencial de ação, prolongando a sua duração, e aumentam o período refratário, reduzindo a sua taxa de resposta. Em concentrações mais elevadas, impedem o disparo do potencial de ação. Os anestésicos locais bloqueiam os canais de sódio, fechando fisicamente o poro transmembrana, interagindo com resíduos de vários aminoácidos do domínio helicoidal transmembrana S6 da proteína do canal. Em geral, os anestésicos locais bloqueiam a condução mais rapidamente em neurofibras de pequeno diâmetro do que em fibras com diâmetros maiores. Como os impulsos nociceptivos são conduzidos por fibras Aδ e C a sensação de dor é bloqueada mais rapidamente que outras modalidades sensitivas (tátil e propriocepção). São usados principalmente para produzir bloqueio nervoso local. Em concentrações baixas, são capazes de suprimir a descarga espontânea do potencial de ação em neurônios sensitivos que ocorre na dor neuropática.
2.2.4 EFEITOS ADVERSOS: Os principais efeitos adversos envolvem o sistema nervoso central e o sistema cardiovascular. Esses fármacos produzem uma mistura de efeitos depressores e estimulantes sobre o SNC. O aumento da dose produz profunda depressão do SNC e morte devido à depressão respiratória. Já a cocaína produz euforia em doses bem baixas, isso se relaciona a seu efeito específico sobre a captura de monoaminas. A procaína é associada à produção de efeitos centrais adversos, e tem sido suplantada no uso clínico por agentes como a lidocaína e a prilocaína. Estudos com a bupivacaína, anestésico de ação prolongada, usado como mistura racêmica de dois isômeros ópticos, sugeriram que seus efeitos sobre o SNC e sobre o coração seriam devidos ao isômero S(+). O isômero R(–) (levobupivacaína) comprovou ser mais seguro. Os efeitos cardiovasculares adversos dos anestésicos locais devem-se à depressão do miocárdio, ao bloqueio de condução e à vasodilatação. A ropivacaína apresenta menor cardiotoxicidade do que a bupivacaína. A vasodilatação, afeta as arteríolas e deve-se ao efeito direto sobre o músculo liso vascular e à inibição da parcela simpática do sistema nervoso; isto leva à queda na pressão arterial, que pode ser súbita e colocar a vida em risco. A cocaína é exceção, inibi a captura de norepinefrina intensificando a atividade simpática, levando a taquicardia, vasoconstrição, aumento do débito cardíaco e da pressão arterial. Outros efeitos adversos incluem irritação das mucosas (cocaína) e metemoglobinemia (que ocorre depois de grandes doses de prilocaína, em razão da produção de um metabólito tóxico).
2.2.5 . ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS: Anestésicos locais variam muito na rapidez com que penetram nos tecidos, isso afeta a taxa em que causam bloqueio nervoso quando neles injetados, a taxa de início de ação e a recuperação da anestesia. Os anestésicos locais ligados a ésteres (tetracaína) é rapidamente hidrolisada pela colinesterase plasmática, de modo que sua meia-vida no plasma é curta. A procaína é hidrolisada em ácido p-aminobenzoico, um precursor do folato que interfere no efeito antibacteriano das sulfonamidas. Os fármacos ligados a amidas (lidocaína e prilocaína) são metabolizados principalmente no fígado, geralmente por N-desalquilação e os metabólitos costumam ser farmacologicamente ativos. A benzocaína possui solubilidade muito baixa, usado como pó para curativo em úlceras de pele dolorosas ou como pastilhas para a garganta, é lentamente liberado e produz anestesia de superfície com longa duração. A maioria tem ação vasodilatadora direta, que aumenta a taxa em que são absorvidos para a circulação sistêmica, expandindo sua toxicidade em potencial e reduzindo sua ação como anestésico local. A epinefrina (adrenalina) ou a felipressina, um análogo da vasopressina de curta ação, podem ser acrescentadas às soluções de anestésico injetadas localmente com a finalidade de promover vasoconstrição. A epinefrina absorvida na circulação é capaz de provocar taquicardia e vasoconstrição, e a felipressina pode causar constrição das artérias coronárias; ambos são contraindicados para pacientes com doença cardiovascular.
2.3 OUTROS FÁRMACOS QUE AFETAM OS CANAIS DE SÓDIO: A tetrodotoxina (TTX) e a Saxitoxina (STX), diferentemente dos anestésicos locais, atuam pelo lado de fora da membrana. O íon guanidínio é capaz de passar pelos canais de sódio controlados por voltagem,e esta parte da molécula aloja-se no canal, enquanto o restante da molécula bloqueia sua abertura externa; Não há interação entre o controle de ativação e as reações de bloqueio com TTX ou STX. Canais sensíveis à voltagem, expressos no músculo cardíaco ou suprarregulados nos nervos sensoriais na dor neuropática são insensíveis à TTX. Essas substâncias são inadequadas para uso clínico por terem pequena penetração nos tecidos, em razão de sua lipossolubilidade muito baixa.
2.3.1 AGENTES QUE AFETAM A ATIVAÇÃO DOS CANAIS DE SÓDIO: Várias substâncias modificam o controle da ativação dos canais de sódio que aumentam a probabilidade de abertura desses canais; São elas batracotoxina, venenos de escorpião ou de anêmona do mar, alcaloides de plantas (veratridina) e inseticidas (DDT e as piretrinas). Essas substâncias facilitam a ativação dos canais de sódio, de modo que eles se abrem próximos ao potencial de repouso normal;
2.3.2 Inibem a inativação, assim, os canais deixam de fechar-se se a membrana continuar despolarizada; A membrana fica hiperexcitável, e o potencial de ação prolonga-se. Essas substâncias causam extrassístoles, fibrilação, descargas espontâneas no nervo e no músculo. Fármacos desta classe são úteis como instrumentos experimentais para estudar os canais de sódio, mas não têm uso clínico.
3. REFERÊNCIAS
RANG, H.G.; RITTER, J.M.; FLOWER, R.J.; HENDERSON, G. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. 1937 p. ISBN 9788535283433.