Genética - Câncer

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Genética e Câncer
- O câncer é uma doença genética,
independentemente de ocorrer de forma
esporádica ou hereditária, pois a
carcinogênese sempre inicia com danos
no DNA.
- Geralmente, esses danos são
potencializados por agentes químicos,
físicos ou virais.
- A formação das neoplasias se dá pelo
desequilíbrio entre a proliferação celular
(ciclo celular) e a apoptose (morte
celular programada).
- Esses eventos são regulados por uma
grande quantidade de genes, que, ao
sofrerem mutações, podem ter seus
produtos expressos de maneira alterada,
iniciando a formação de um tumor.
Uma vez danificado o DNA, há três processos
que podem ocorrer na célula:
- A morte celular pelo erro em si ou pela
ativação da apoptose;
- O reconhecimento e reparo do dano;
- Ou, mais raramente, a transmissão do
dano para as células descendentes por
falhas nos outros mecanismos.
Em alguns casos, danos ao DNA provocam uma
alteração celular morfológica e funcional
chamada displasia.
- A displasia confere vantagem à célula,
pois ela passa a potencializar seu
metabolismo anaeróbico, ficando menos
suscetível à hipóxia.
- A displasia pode ser diagnosticada por
estudo anatomopatológico do tecido
acometido e tratada precocemente. Se
isso não ocorrer, mais danos no DNA
serão acumulados, e a displasia passa a
ser severa, podendo logo evoluir para
um tumor maligno.
Para que a carcinogênese ocorra são necessárias
algumas condições, entre elas:
- Ocorrência de mutação não-letal que
confira algum tipo de vantagem à célula
(por exemplo, vantagem proliferativa);
- Ocorrência de outras mutações em
outros genes da mesma célula que
também confiram vantagens e que não
sejam letais;
- Existência de uma instabilidade genética
(acúmulo de mutações gênicas por
defeitos no reparo do DNA e/ou
instabilidade cromossômica), isto é,
deve haver uma diminuição dos
mecanismos de controle celular sobre as
mutações. Todavia, essa instabilidade
não pode ser muito intensa a ponto de
ativar o mecanismo de apoptose celular.
PROTO-ONCOGENES:
- Controle das atividades celulares
normais;
- Os oncogenes são proto-oncogenes que
sofreram mutações ativadoras, ou seja,
que passaram a ter ganho de função ou
hiperexpressão;
- Efeito dominante na célula (um único
alelo mutado é suficiente para alterar o
fenótipo de uma célula normal para
maligna);
- Aumentar a proliferação celular, ao
mesmo tempo em que inibem a
apoptose;
OBS: As mutações formadoras de oncogenes
são adquiridas, uma vez que, se ocorrerem na
linhagem germinativa (mutações herdadas), são
letais para o embrião.
● MUTAÇÕES GÊNICAS: As formas
mais comuns são as mutações pontuais,
ou seja, troca de um par de bases na fita
dupla de DNA. Muito frequentemente
são causados por agentes químicos.
● MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS: Um
mecanismo importante envolvido na
carcinogênese é a translocação
cromossômica.
● AMPLIFICAÇÃO GÊNICA: É a
existência de múltiplas cópias de um
proto oncogene potencializando a sua
função. Pode ser encontrado em muitos
tipos tumorais.
● SUPEREXPRESSÃO GÊNICA: É o
aumento da função de um gene, mesmo
não ocorrendo aumento do número de
cópias.
GENES SUPRESSORES TUMORAIS:
- São genes que expressam produtos que
regulam negativamente o ciclo celular.
- Quando mutados deixam de exercer seus
papéis através de processos específicos
para cada gene.
- Apesar do meio mais comum de perda
de função desses genes se dar através de
mutação na estrutura do DNA, em
alguns casos, pode ocorrer
silenciamento do gene por um processo
epigenético (não altera a estrutura do
DNA).
Hoje existem dois modelos para explicar a
carcinogênese envolvendo genes supressores
tumorais:
- O primeiro e mais difundido é a
HIPÓTESE DE KNUDSON, em que
mutações devem provocar perda de
função dos dois alelos. Essas mutações
têm caráter recessivo, uma vez que um
único alelo mutado não é capaz de
induzir uma neoplasia.
- Nos tumores de caráter hereditário, uma
mutação é herdada na linhagem
germinativa e outra mutação, desta vez
somática, é adquirida ao longo da vida.
Nos tumores esporádicos, as duas
mutações são somáticas e adquiridas ao
longo da vida. Isso explica como alguns
tipos de câncer podem ser tanto
esporádicos quanto hereditários. Essa
hipótese esclarece também como
algumas doenças hereditárias não se
manifestam em todos os indivíduos da
família, uma vez que a segunda mutação
ocorre ao acaso
- O segundo é o MODELO DA
HAPLOINSUFICIÊNCIA, em que
apenas um alelo mutado, associado a
eventos adicionais promotores de tumor,
seria capaz de induzir a carcinogênese,
mesmo com o outro alelo
expressando-se normalmente.
- A manutenção de um alelo selvagem
não suporta o efeito do alelo mutado,
quer seja por produção de proteína em
níveis insuficientes, quer seja por um
efeito dominante negativo, em que o
alelo mutado bloqueia a atividade da
proteína normal. O defeito na expressão
de um alelo contribui para a formação
de tumor por conferir vantagem
proliferativa à célula (por mutação nos
genes gatekeepers) ou por causar
instabilidade genética (por mutação nos
genes caretakers). A haploinsuficiência
não resulta diretamente em um
determinado fenótipo neoplásico,
necessitando de outros eventos
promotores de tumor, como mutação
oncogênica, alteração de outro gene
supressor tumoral ou alterações
epigenéticas.
Os genes supressores tumorais são divididos em
dois grandes grupos: os Gatekeepers e os
Caretakers.
GATEKEEPERS OU GENES PROTETORES:
Regulam diretamente o ciclo celular. São genes
de suscetibilidade para câncer.
- Gene p53: Presente no cromossomo 17,
este gene está mutado em cerca de 2/3
dos casos de câncer. Ele é responsável
pela interrupção do ciclo celular na fase
G1 quando há qualquer alteração na
sequência de DNA, a fim de que o dano
seja reparado. Se o reparo não for feito,
o gene induzirá a ativação do
mecanismo de apoptose.
- Gene RB1: Situado no cromossomo 13,
produz uma proteína que bloqueia o
ciclo celular quando hipofosforilada.
Nesta forma, a proteína pRB se liga ao
fator de transcrição E2F, que estimula a
síntese de várias outras proteínas
necessárias à continuidade do ciclo
celular.
- Gene APC: Está localizado no
cromossomo 5 e produz a proteína
apc,que regula a quantidade de
b-catenina livre no citoplasma. Em
condições normais, quando a célula não
precisa se multiplicar, a b-catenina se
encontra ligada a E-caderina, inibindo a
progressão do ciclo celular.
CARETAKERS OU GENES DE
MANUTENÇÃO: Atuam reparando danos no
DNA, mantendo a integridade genômica e
evitando a instabilidade genética. Sozinhos não
induzem a formação de neoplasia, pois
alterações nesses genes não conferem vantagens
proliferativas à célula, mas facilitam a
ocorrência de mutações nos genes gatekeepers,
as quais darão início à carcinogênese.
- Genes BRCA1 e BRCA2: Estão
presentes nos cromossomos 17 e 13,
respectivamente. São ativados nas fases
G1 e S do ciclo celular. Os produtos dos
dois genes estão em um mesmo
complexo multiprotéico e são
responsáveis pela resposta celular às
quebras do DNA que ocorrem
normalmente na recombinação
homóloga ou de forma anormal quando
há danos na estrutura do DNA.
- Genes MMR: São genes responsáveis
por reparar erros de pareamento do
DNA (mismatch repair genes). Há
inúmeros genes de reparo existentes,
mas somente alguns já foram
identificados como causadores de
tumores como: MLH1, MSH2, PMSL1,
PMSL2 e MSH6.
As síndromes de câncer hereditário são afecções
genéticas nas quais neoplasias malignas parecem
se aglomerar em certas famílias.
- Apenas uma pequena parcela dos
cânceres relatados pode ser considerada
parte de uma síndrome de câncer
hereditário. A maior parte resulta de
defeitos na replicação do DNA, em seus
mecanismos de controle, ou da ação de
agentes carcinógenos.
- Algumas das características clínicas
associadas ao câncer hereditário
incluem:
1. idade precoce ao diagnóstico;
2. múltiplas neoplasias em um mesmo
indivíduo;
3. múltiplos membros de uma mesma
família apresentando a mesma neoplasia
ou neoplasias relacionadas;
4. múltiplas gerações acometidas
Referências:
Genéticae Câncer. Disponível em:
http://genetica.ufcspa.edu.br/revisaogenecan.htm
.
http://genetica.ufcspa.edu.br/revisaogenecan.htm