Insuficiência Adrenal

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Insuficiência Adrenal 
DEFINIÇÃO 
A insuficiência adrenal ou adrenocortical (IA) é definida como a incapacidade do córtex adrenal 
em produzir quantidades suficientes de glicocorticoides ou glicocorticoides e 
mineralocorticoides, hormônios cruciais para a homeostase energética e hidreletrolítica. 
É uma condição grave e potencialmente fatal devido ao papel central desses hormônios na 
regulação do metabolismo e da homeostase hidroeletrolítica. 
A IA pode ser dividida em primária (também chamada de doença de Addison, quando o defeito 
da produção está localizado na própria glândula adrenal), secundária (quando o defeito está 
localizado na hipófise) ou terciária (quando o defeito está localizado no hipotálamo). Essas duas 
últimas também podem ser agrupadas e chamadas de Insuficiência Adrenal Central (IAC). 
- Cabe ressaltar que somente na IA primária haverá deficiência de mineralocorticoide, hormônio 
essencial para o equilíbrio hidroeletrolítico. 
 
EPIDEMIOLOGIA 
 
A IA primária, frequentemente denominada doença de Addison (DA) ou insuficiência 
adrecortical crônica, é uma condição rara, é um distúrbio incomum que resulta da destruição 
progressiva do córtex da adrenal, com estimadas prevalência de 100 a 140 casos/milhão de 
habitantes e incidência de 4 novos casos/milhão/ano. A DA predomina no sexo feminino, na 
proporção de 2,6:1, sendo habitualmente diagnosticada entre a 3 a e a 5 a década de vida. A IA 
secundária é mais frequente, com estimada prevalência de 150 a 280 por milhão de habitantes. 
 
ETIOLOGIA 
INSUFICIÊNCIA ADRENAL PRIMÁRIA 
 
 
Dentre os possíveis fatores etiológicos da DA, incluem-se: 
- Processos autoimunes; 
- Doenças infecciosas granulomatosas e infiltrativas; 
-Hemorragia e trombose adrenal; 
- Uso de alguns fármacos; 
- Adrenalectomia bilateral; 
- Hiperplasia adrenal congênita e outras doenças genéticas mais raras 
PS: Em casos de adrenalite autoimune ou doenças infecciosas ou infiltrativas, a IA habitualmente 
apenas se manifesta após a destruição de 90% ou mais do córtex adrenal. 
Doença de Addison autoimune 
Embora possa ocorrer isoladamente, cerca de 60 a 70% dos pacientes com DA autoimune têm 
associados um ou mais distúrbios autoimunes, endócrinos e não endócrinos, caracterizando as 
síndromes poliglandulares autoimunes (SPA). 
Doença de Addison de causa infecciosa 
A tuberculose (TB) constitui, de modo geral, a segunda causa mais comum de DA; entretanto, em 
muitos países em desenvolvimento, continua sendo o fator etiológico principal. Infecções 
micóticas sistêmicas também podem causar IA. Em regiões brasileiras onde a 
paracoccidioidomicose (PCM) é endêmica (Sul, Sudeste e CentroOeste), o número de casos 
relatados com envolvimento das adrenais pelo Paracoccidioides brasiliensis vem crescendo de 
maneira significativa e possivelmente já superaria os casos causados pela TB. 
Na síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), as adrenais são as glândulas endócrinas mais 
afetadas. Tal envolvimento pode ser secundário a infecções oportunistas (TB, citomegalovírus, 
micobactérias atípicas, micoses etc.), fármacos (rifampicina, cetoconazol etc.) e lesões 
metastáticas (sarcoma de Kaposi, linfomas). 
FÁRMACOS 
- Medicamentos que inibem a esteroidogênese adrenal (p. ex., cetoconazol, fluconazol, 
itraconazol, etomidato, mitotano, metirapona, trilostano, aminoglutetimida, osilodrostate etc.) ou 
que aumentem a depuração metabólica dos esteroides adrenais (p. ex., rifampicina, fenitoína, 
fenobarbital, troglitazona, ervadesãojoão etc.) podem ser causa de IA primária. 
-Entretanto, apenas o fazem se administrados em altas doses ou se houver uma doença adrenal de 
base que limite a reserva secretória da glândula. Anticoagulantes, como a heparina e o dicumarol, 
e inibidores da tirosinoquinase, como o sunitinibe, podem provocar IA aguda por hemorragia 
adrenal 
Hemorragia adrenal 
IA aguda por hemorragia adrenal pode ocorrer no curso da síndrome de WaterhouseFriderichsen, 
que resulta de choque séptico causado por infecção por meningococo. 
Eventualmente, a DA pode ser a manifestação inicial dessa síndrome. Traumatismo ao 
nascimento é outra causa de hemorragia adrenal 
Doença adrenal metastática 
 Metástases para as glândulas adrenais são comuns, ocorrendo em até 70% dos pacientes com 
cânceres de pulmão ou mama disseminados. Pode haver também comprometimento adrenal em 
casos de linfomas, melanomas e metástases de carcinoma de rim, estômago e cólon. No entanto, 
IA clinicamente manifesta é pouco frequente, a menos que haja lesões bilaterais. 
Doenças genéticas 
Hiperplasia adrenal congênita 
Na hiperplasia adrenal congênita (HAC), a hipofunção do córtex adrenal decorre da deficiência 
de enzimas envolvidas na biossíntese do cortisol. É a causa mais usual de IA no período neonatal. 
A forma mais comum é a deficiência da 21 hidroxilase ou CYP21A2, que responde por mais de 
90% dos casos de HAC e tem prevalência em nosso meio de 1:10.000 a 1:20.000 nascimentos 
vivos 
Adrenoleucodistrofia 
A adrenoleucodistrofia (ALD) é uma doença recessiva ligada ao X, causada por mutação no gene 
ABCD1 (cromossomo Xq28). Constitui a terceira causa mais comum de IA em indivíduos do 
sexo masculino, após a adrenalite autoimune e as doenças granulomatosas (TB e PCM). 
Resulta da produção de uma proteína transportadora anormal dentro dos peroxissomos que 
impede a oxidação dos ácidos graxos de cadeia muito longa (AGCML), provocando seu acúmulo 
no cérebro, no córtex adrenal (preferencialmente, as zonas fasciculada e reticular), nos testículos, 
no fígado e no plasma. Como consequência, surgem desmielinização do sistema nervoso central 
e IA primária. 
Disfunção testicular laboratorial foi relatada em mais de 2/3 dos casos em um número limitado 
de séries de casos. 
 
Adrenalite autoimune 
É responsável por 60% a 70% dos casos; é, de longe, a causa mais comum de insuficiência adrenal 
primária nos países desenvolvidos. Como o nome implica, há uma destruição autoimune das 
células esteroidogênicas. Nesses pacientes, têm-se detectado os autoanticorpos para diversas 
enzimas esteroidogênicas chaves (21 hidroxilase, 17-hidroxilase). 
A adrenalite autoimune pode ocorrer em uma de duas condições clínicas: 
• Asíndrome poliendócrina autoimune do tipo 1 (APS1), também conhecida como 
poliendocrinopatia autoimune, candidíase e distrofia ectodermal (APECED), é caracterizada por 
candidíase mucocutânea crônica e lesões de pele, esmalte dentário e unhas (distrofia 
ectodérmica), em associação com uma combinação de distúrbios autoimunes órgão-específicos 
(adrenalite autoimune, hipoparatireoidismo autoimune, hipogonadismo idiopático, anemia 
perniciosa), resultando na destruição dos órgãos-alvo. 
 A APS1 é causada por mutações no gene regulador autoimune (AIRE) no cromossomo 21q22. 
O AIRE é expresso primariamente no timo, onde funciona como um fator de transcrição que 
promove a expressão de muitos antígenos dos tecidos periféricos. As células T autorreativas que 
reconhecem esses antígenos são eliminadas. Na ausência da função do AIRE, a tolerância das 
células T central para os antígenos do tecido periférico está comprometida, promovendo 
autoimunidade. 
• Asíndrome poliendócrina autoimune tipo 2 (APS2) geralmente começa nos primórdios da vida 
adulta e se apresenta como uma combinação de insuficiência da adrenal e tireoidite autoimune ou 
diabetes tipo 1. Diferentemente da APS1, não se desenvolvem candidíase mucocutânea, displasia 
ectodérmica e hipoparatireoidismo autoimune 
 
Insuficiência adrenal secundária 
Causas adquiridas 
A IA secundária tem como causa mais comum o uso crônico de glicocorticoides em doses 
suprafisiológicas, que inibem diretamente tanto a secreção de ACTH como a de CRH. 
Os sintomas surgem após a suspensão indevida ou brusca dos glicocorticoides, bem como pela 
falta de um ajuste adequado da dose do medicamento em situações de estresse.Pode, também, resultar de traumatismo craniano, necrose hipofisária pósparto (síndrome de 
Sheehan), apoplexia hipofisária, cirurgia, radioterapia, anorexia nervosa e tumores do terceiro 
ventrículo, bem como de qualquer doença tumoral, infecciosa ou infiltrativa que envolva a 
hipófise ou o hipotálamo. 
Causas congênitas 
A deficiência congênita de ACTH e de outros hormônios hipofisários pode resultar de mutações 
dos fatores de transcrição envolvidos nos estágios iniciais do desenvolvimento hipofisário (RIEG, 
HESX1, LHX4, LHX3, PROP1, POU1F1/Pit1). 
Deficiência isolada congênita de ACTH pode ser secundária a mutações do gene do TPIT, fator 
de transcrição necessário para a expressão do gene da próopiomelanocortina (POMC) e para a 
diferenciação terminal da linhagem corticotrófica. 
A síndrome de deficiência de POMC (por mutação em seu gene) caracteriza-se por obesidade 
grave de início precoce, cabelos avermelhados e IA. IA secundária foi também descrita em até 
60% dos pacientes com síndrome de PraderWilli (obesidade, hipotonia, retardo mental e 
hipogonadismo) 
 
 
FISIOLOGIA ADRENAL 
As glândulas adrenais (ou suprarrenais) são constituídas de dois componentes diferentes: o córtex 
(local de produção dos esteroides adrenais, os glicocorticoides, os mineralocorticoides e os 
androgênios) e a medula (local de produção das catecolaminas). 
O córtex responde por cerca de 90% do peso das adrenais e consiste em três zonas, com distintas 
características morfológicas e funcionais: a zona glomerulosa, que constitui a única fonte do 
mineralocorticoide aldosterona; a zona fasciculada, que produz os glicocorticoides (cortisol e 
corticosterona) e os androgênios (deidroepiandrosterona [DHEA], sulfato de DHEA e 
androstenediona); e a zona reticular, que se desenvolve a partir dos 2 anos de idade e também 
produz glicocorticoides e androgênios. 
O hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), também chamado corticotrofina, é produzido pelas 
células corticotróficas da hipófise anterior e estimula a síntese dos glicocorticoides e androgênios 
adrenais. 
 A secreção de ACTH é regulada pelo hormônio liberador da corticotrofina (CRH), produzido 
pelo hipotálamo. 
O cortisol (principal glicocorticoide) inibe a biossíntese e a secreção de CRH e de ACTH, em um 
exemplo clássico de retroalimentação hormonal (feedback) negativa. O ACTH também pode 
retroalimentar negativamente o hipotálamo. Isso permite que o sinal original seja inibido quando 
os níveis plasmáticos de ACTH ou cortisol se tornem muito altos. 
Esse circuito estreitamente regulado é conhecido como o eixo hipotalâmico-hipofisárioadrenal 
(HHA). A secreção de catecolaminas é regulada pelo sistema nervoso simpático e é também 
estimulada pelo cortisol. Epinefrina e norepinefrina, por sua vez, podem estimular a secreção de 
ACTH. 
FISIOPATOLOFIA DA INSUFIÊNCIA ADRENAL 
A fisiopatologia da insuficiência adrenal primária é marcada por destruição de mais de 90% 
do córtex da adrenal, cursando com queda de glicocorticoides, mineralocorticoides e andrógenos. 
Pela falta do feedback destes hormônios com seus reguladores, ocorre consequente aumento do 
ACTH e da renina na tentativa de estimular a produção adrenal de cortisol e aldosterona, 
respectivamente. O déficit de aldosterona ainda reflete sobre a retenção de potássio e excreção de 
sódio. Efeitos patológicos de podem ocasionar hipercalemia grave e depleção de fluidos. 
Na insuficiência adrenal secundária há a redução da produção de ACTH e/ou de hormônio 
liberador de corticotrofina (CRH) devido a patologias do eixo hipotálamo-hipofisário, que são 
frequentemente associadas ao uso crônico de glicocorticoides. O déficit crônico de ACTH gera 
atrofia das camadas fasciculada (produtoras de cortisol) e reticulada (produtora de andrógenos), 
mas a camada glomerulosa (produtora de aldosterona), por estar sob o comando principal do 
SRAA e não do ACTH, se mantém intacta. Observam-se, geralmente, baixos níveis de cortisol e 
DHEA, com renina e aldosterona normais nos casos de insuficiência adrenal secundária. 
Manifestações Clínicas da Doença de Addison; 
A doença de Addison começa insidiosamente e não chama a atenção até que os níveis de 
glicocorticoides e mineralocorticoides circulantes estejam significativamente diminuídos. 
 Os distúrbios gastrointestinais são comuns e incluem anorexia, vômitos, perda de peso e diarreia. 
Em indivíduos com doença adrenal primária, a hiperpigmentação da pele, particularmente das 
áreas expostas ao sol e nos pontos de pressão, como pescoço, cotovelos, joelhos e articulações 
dos dedos, é muito característica. 
Essa hiperpigmentação é causada pelos elevados níveis de pró-opiomelanocortina (POMC), que 
é derivada da adenoipófise e é uma precursora tanto do ACTH quanto do hormônio estimulador 
de melanócitos (MSH). Contrariamente, a hiperpigmentação não é observada em pessoas com 
insuficiência adrenocortical causada por doença hipofisária primária ou hipotalâmica. Mais 
frequentemente, a hiperpigmentação é observada em áreas expostas ao sol, nos pontos de pressão, 
dobras cutâneas e mucosa oral. 
A atividade mineralocorticoide em pessoas com insuficiência adrenal primária resulta em 
retenção de potássio e perda de sódio, com consequente hipercalemia, hiponatremia, depleção de 
volume e hipotensão. Ocasionalmente, pode ocorrer hipoglicemia como resultado da deficiência 
de glicocorticoides e da gliconeogênese prejudicada. 
Nesses pacientes, fatores de estresse como infecções, traumas ou procedimentos cirúrgicos podem 
precipitar uma crise adrenal aguda, manifestando-se por vômito intratável, dor abdominal, 
hipotensão, coma e colapso vascular. 
A morte ocorre de forma muito rápida, a menos que se inicie imediatamente terapia com 
corticosteroides 
 Os sintomas ocorrem, em geral, quando há destruição de mais de 90% da glândula. 
Os sintomas mais comuns relacionados à deficiência de glicocorticoides são: fadiga, fraqueza, 
anorexia, perda de peso, tontura, náusea e vômito. Nas mulheres, amenorreia pode estar presente 
entre as queixas, principalmente se houver perda de peso importante oU associação com ooforite 
autoimune. 
A deficiência de mineralocorticoide resulta em hipovolemia, desidratação, hipotensão postural e 
avidez por sal. Em mulheres, a deficiência de andrógenos provoca diminuição de pelos axilares e 
pubianos, além de perda de libido. 
Observa-se vitiligo em 10 a 20% dos pacientes com DA autoimune e raramente em outras formas 
de IA primária. 
Doença celíaca é encontrada em 15 a 22% dos pacientes com DA e deve ser sempre pesquisada 
quando houver sintomas gastrintestinais 
Miocardiopatia reversível com a administração de glicocorticoides foi recentemente descrita em 
pacientes com DA. Também foi relatado tamponamento cardíaco precedendo a IA 
 
 
Insuficiência Adrenal Secundária 
Diferente da falência primária, as manifestações da insuficiência adrenal secundária não 
apresentam hiperpigmentação cutaneomucosa, e como não há deficiência de mineralocorticoide, 
não se observam depleção de volume, desidratação, avidez por sal e hipercalemia. As 
manifestações gastrintestinais e a crise adrenal são menos comuns. Podem ser observados 
sintomas relacionados à deficiência de outros hormônios hipofisários, como LH, FSH, TSH e GH. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Insuficiência adrenal aguda | Crise adrenal ou crise addisoniana 
Aproximadamente 25% dos pacientes com DA apresentam-se, na ocasião do diagnóstico, com 
uma crise adrenal estabelecida ou iminente. Tal apresentação é bem menos comum na IA 
secundária. 
Crise addisoniana pode ser observada em portadores de IA crônica, expostos ao estresse de 
infecções, cirurgia ou desidratação (por privação de sal, diarreia ou vômitos), seja por falta do 
diagnóstico prévio da doença, seja porque não se fez o ajuste adequado da dose do glicocorticoide, 
necessário para essas situações.Pode, também, ser precipitada pela reposição isolada de hormônios tireoidianos em indivíduos 
com hipotireoidismo e hipocortisolismo, bem como pelo uso de inibidores da esteroidogênese 
adrenal (cetoconazol, mitotano, metirapona, aminoglutetimida etc.), quando usados em doses 
elevadas ou administrados a pacientes com reserva funcional das adrenais reduzida 
A crise adrenal de pior prognóstico é aquela resultante de hemorragia adrenal bilateral, sendo 
muitas vezes fatal. 
Frequentemente, os pacientes se apresentam com choque ou hipotensão, em associação a outros 
sintomas inespecíficos, tais como anorexia, náuseas, vômitos, dor abdominal (podendo simular 
um abdome agudo), distensão abdominal, fraqueza, apatia, confusão mental (podendo progredir 
para coma), febre (secundária à infecção ou ao hipocortisolismo per se), cianose ou palidez. Caso 
haja hiperpigmentação, ela pode ser útil para o diagnóstico. A detecção de petéquias e equimoses 
aponta para a síndrome de WaterhouseFriderichsen. 
Achados adicionais incluem uremia, hipercalcemia (rara), hiponatremia (pode ser mascarada pela 
desidratação), hipercalemia (se houver hipoaldosteronismo), linfocitose, eosinofilia e 
hipoglicemia. Choque e coma podem rapidamente levar à morte os pacientes não tratados. 
Pode ser resultado de situações de estresse em pacientes com insuficiência adrenal crônica, na 
presença ou não de tratamento, ou ainda de acometimento agudo da função adrenal, como nos 
casos de hemorragia adrenal bilateral relacionada à septicemia, uso de anticoagulantes ou trauma. 
Caracteriza-se pelo agravamento dos sintomas específicos, como náuseas, vômitos, anorexia, 
fraqueza, febre e dor abdominal, podendo até simular um quadro de abdome agudo e 
frequentemente é acompanhada por hipotensão, hipercalemia, convulsões e colapso circulatório. 
 
DIAGNÓSTICO 
 
O cortisol sérico basal 
 coletado entre 8 e 9h, deve ser o primeiro exame a ser solicitado. Valores menores ou igual a 3 
mg/dL confirmam o diagnóstico de insuficiência adrenal, assim como valores acima de 18 mg/dL 
praticamente excluem este diagnóstico. 
O valor normal do cortisol sérico é de 5 a 25 mg/dL. No entanto, muitas vezes, o cortisol sérico 
basal está entre esses valores, o que não permite um diagnóstico conclusivo. Nessa situação, é 
recomendado o teste de estímulo com ACTH sintético (teste da Cortrosina) 
Os valores do ACTH plasmático na insuficiência adrenal primária estão elevados e usualmente 
ultrapassam 100 pg/ ml (valor normal de 10 a 60 pg/mL), podendo inclusive estar acima de 4.000 
pg/mL. Na insuficiência adrenal secundária, tais valores encontram-se baixos ou no limite inferior 
da normalidade: < 20 pg/mL. 
Teste da Cortrosina 
Amostras para dosagens de cortisol sérico são coletadas antes e após administração de 250 mg 
via IV ou IM de ACTH exógeno, nos tempos 0, 30 ou 60 minutos. Valores de pico de cortisol 
maiores ou iguais a 18 mg/dL indicam função adrenal normal, enquanto um pico de cortisol menor 
que 18 mg/dL é indicativo de insuficiência adrenal, porém não discriminado se é primária ou 
secundária. 
 No entanto o teste da Cortrosina não exclui a presença de insuficiência adrenal secundária parcial 
ou baixa reserva de ACTH. Nesse caso, o teste de tolerância insulina deve ser realizado se não 
houver contraindicações clínicas, tais como pacientes com idade avançada, portadores de doença 
cardiovascular ou epilepsia. 
 
Teste de tolerância à insulina 
É considerado padrão-ouro para o diagnóstico de insuficiência adrenal secundária de início 
recente, situação em que o teste da Cortrosina pode apresentar resposta normal. 
O teste baseia-se no fato de que a hipoglicemia é um potente estimulador do eixo HHSR. Consiste 
na administração de 0,1 unidade/Kg/IV de insulina regular e dosagens de cortisol nos tempos 
basal, 60 e 90 minutos. A glicemia deve atingir o valor de 40 mg/dL ou menos para o teste ser 
considerado efetivo. Considera—se a resposta normal do cortisol um pico maior ou igual a 18 
mg/dL. 
Dosagem de ACTH plasmático 
Na presença de níveis reduzidos de CS (< 5 μg/dℓ), valor de ACTH plasmático acima de duas 
vezes o limite superior da normalidade é altamente indicativo de DA. 1,2 Na DA, os níveis de 
ACTH plasmático quase sempre excedem 100 pg/mℓ (VN: < 46 pg/mℓ) e podem alcançar 4.000 
pg/mℓ ou mais. Valores de ACTH superiores a 300 pg/mℓ representam um estímulo máximo para 
a secreção do cortisol. Concentração elevada de ACTH na presença de níveis normais de cortisol 
pode ser o primeiro sinal da fase precoce da IA primária. 
Na IA secundária, os valores de ACTH são baixos (geralmente < 10 pg/mℓ ou no limite inferior 
da normalidade [entre 10 e 20 pg/mℓ]) 
Teste de estimulação rápida com ACTH 
Procedimento: Após coleta de amostra para o CS, administramse por via intravenosa (IV) 250 μg 
(0,25 mg) de um peptídeo sintético correspondente aos primeiros 24 aminoácidos do ACTH 
endógeno – tetracosactida ou cosintropina (Cortrosina ® , Synachten ® etc.), e dosa-se novamente 
o CS após 30 e 60 minutos. O teste costuma ser feito no período da manhã, mas pode ser realizado 
a qualquer hora do dia. A dose recomendada para crianças com idade inferior a 2 anos é de 125 
μg. 
Interpretação: Uma resposta normal à Cortrosina ® (pico de cortisol > 18 μg/dℓ ) 1 exclui IA 
primária e franca e IA secundária com atrofia adrenal. Não descarta, contudo, a possibilidade de 
uma deficiência leve ou recente (até 4 semanas) de ACTH. Um pico de cortisol < 18 μg/dℓ 
confirma o diagnóstico de IA, mas não discrimina se o problema é adrenal ou hipotalâmico-
hipofisário, dilema este facilmente resolvido pela dosagem de ACTH plasmático. 
Para os casos de IA secundária leve ou recente, o melhor exame confirmatório é o teste da 
hipoglicemia induzida por insulina ou teste de tolerância à insulina (ITT). Se o ITT estiver 
contraindicado, podese administrar metirapona (não comercializada no Brasil) ou glucagon. 
Teste de hipoglicemia induzida por insulina ou teste da tolerância à insulina 
Indicação: O ITT está indicado para pacientes com suspeita de IA secundária franca ou parcial 
(baixa reserva hipofisária) quando o teste da Cortrosina ® não possibilitar uma definição 
diagnóstica. 
Procedimento: O ITT consiste na dosagem do CS basal 30 e 60 minutos após a administração IV 
de insulina regular (0,05 U/kg). Esse teste baseia-se na capacidade de a hipoglicemia induzir uma 
resposta de estresse do sistema nervoso central (SNC) e aumentar a liberação do CRH e, 
consequentemente, a secreção de ACTH e cortisol; 
Interpretação. A resposta normal do CS é um pico > 18 μg/dℓ. Sua detecção descarta IA e baixa 
reserva hipofisária; contudo, é necessário que a glicemia caia para menos de 40 mg/d ℓ para que 
o teste possa ser interpretado corretamente; 
Contraindicações. Casos de pacientes idosos, doença cardiovascular ou cerebrovascular ou 
doenças que cursem com convulsões são contraindicações ao ITT. Para esses pacientes, devese 
optar pelo teste de estímulo com metirapona (não comercializada no Brasil) ou glucagon. 
Teste do glucagon 
Indicação: Trata-se de um teste seguro, caso o ITT esteja contraindicado. Infelizmente, náuseas 
são um efeito colateral comum do glucagon; 
Procedimento: Administra-se 1 mg de glucagon (1,5 mg no obeso) por via subcutânea (SC), e o 
cortisol é dosado com 0, 90, 120, 150, 180 e 240 minutos. 
Interpretação:Os critérios para a resposta do cortisol são os mesmos esperados com o ITT. 
Entretanto, trata-se de um estímulo menos potente e mais sujeito a produzir resultados equívocos 
Dosagem de atividade plasmática de renina e aldosterona 
A determinação da atividade plasmática da renina (APR) e da aldosterona está indicada para 
averiguar a presença de deficiência de mineralocorticoide, a qual, nas fases iniciais de IA 
primária, pode preceder a deficiência de glicocorticoide. 
A APR está elevada em quase todos os pacientes não tratados com IAprimária, quando associada 
a níveis séricos de aldosterona baixos ou normais. 
Em alguns casos de IA primária, tais como deficiência familiar de glicocorticoide ou alguns casos 
de HAC, a produção de mineralocorticoide pode não estar comprometida. Na IA secundária, o 
sistema renina-angiotensina-aldosterona está íntegro 
 
ALTERAÇÕES 
Alterações bioquímicas 
Na DA, as alterações bioquímicas mais comuns são hiponatremia e hipercalemia (por deficiência 
mineralocorticoide), além de uremia (secundária à depleção de volumétrica e à desidratação). 
Ademais, podem ser encontradas hipoglicemia de jejum, hipoglicemia pósprandial (raramente), 
hipercalcemia leve a moderada (em cerca de 6%), elevação de transaminases e, raramente, 
hipomagnesemia. 
Os mecanismos da hipercalcemia na insuficiência adrenal incluem redução da filtração 
glomerular e aumento da reabsorção tubular de cálcio. Aumento da reabsorção óssea foi sugerido 
como mecanismo adicional 
Na IA secundária, não ocorre hipercalemia devido à manutenção da integridade do sistema renina-
angiotensinaaldosterona, mas, como mencionado, pode haver hiponatremia; 
ALTERAÇÕES HEMATOLÓGICAS 
Dentre as anormalidades hematológicas observadas na IA, anemia (normocítica e normocrômica) 
e eosinofilia são as mais usuais. Neutropenia e linfocitose relativa também podem ser observadas. 
Macrocitose ocorre nos casos de DA associada à anemia perniciosa. 
Elevação do TSH sérico e moderada hiperprolactinemia também podem ser vistas em pacientes 
com DA, sendo ambas reversíveis com a introdução da corticoterapia. 
ALTERAÇÕES ELETROCARDIOGRÁFICAS 
Alterações eletrocardiográficas são comuns na IA. A hipercalemia é responsável pelo surgimento 
de ondas T em tenda, ondas P baixas, complexos QRS largos e, em casos extremos, assistolia 
atrial, bloqueio intraventricular e, por fim, assistolia ventricular. 
Outras anormalidades, como ondas T achatadas ou invertidas, baixa voltagem do QRS e intervalo 
QTc prolongado, devem-se ao hipocortisolismo per se. São reversíveis com a reposição de 
glicocorticoide; 
 
ALTERAÇÕES RADIOLÓGICAS 
A TC e a ressonância magnética (RM) podem ser úteis no diagnóstico diferencial de IA primária. 
Na doença autoimune, as glândulas adrenais têm tamanho normal ou diminuído, enquanto estão 
quase sempre aumentadas nos outros casos. 
 Há calcificação das adrenais na TB adrenal (presente em 50% dos casos), em outras doenças 
granulomatosas crônicas e em pacientes com metástases ou hemorragia adrenal antiga. 
TB adrenal pode também se manifestar por massa adrenal unilateral. 
Biopsia adrenal guiada por TC pode ser realizada nos casos de adrenais aumentadas de volume, 
e a análise anatomopatológica do material obtido pode ser útil na identificação do agente 
etiológico de IA, predominantemente no caso de doenças granulomatosas (TB, PCM, 
histoplasmose e criptococose) 
O achado de redução da área cardíaca (microcardia) é comum à radiografia simples do tórax. 
Além disso, nos casos crônicos não tratados ou inadequadamente tratados, pode-se também 
encontrar um aumento de volume da sela túrcica em radiografia do crânio, e da hipófise, na TC 
ou RM. Esse fato, em geral, se deve à hiperplasia dos corticotrofos, reversível com a reposição 
do glicocorticoide. Raramente um adenoma secretor de ACTH pode se desenvolver. 
Achados radiológicos na insuficiência adrenal secundária. 
Lesões primárias ou metastáticas no hipotálamo, eminência média ou hipófise, causadoras da IA 
secundária, podem ser visualizadas por meio de TC e, sobretudo, RM. A presença de massas 
selares resulta, sobretudo, de tumores hipofisários ou hipotalâmicos, doenças infiltrativas ou 
infecciosas, metástases e hipofisite. Espessamento da haste hipofisária é frequente nas hipofisites. 
Se a RM for normal, considerar a possibilidade de IA secundária idiopática ou hipofisite. 
 
Investigação da etiologia da insuficiência adrenal 
A etiologia da IA primária deve ser determinada por motivos terapêuticos em todos os pacientes 
com doença confirmada do ponto de vista hormonal. Como as causas mais comuns de IA primária 
são a destruição autoimune do córtex adrenal em adultos e a HAC em crianças, recomendase a 
dosagem dos anticorpos anti21hidroxilase (Ac21OH) e da 17 hidroxiprogesterona (17OHP) basal. 
Crianças, adolescentes e adultos jovens do sexo masculino Ac21OHnegativos deverão ser 
testados para adrenoleucodistrofia (ALD), por meio da mensuração sérica dos ácidos graxos de 
cadeia muito longa. 
 Se esses diagnósticos forem excluídos, a tomografia computadorizada (TC) das adrenais poderá 
revelar lesões bilaterais decorrentes de doenças granulomatosas, hemorragia e metástases ou 
outras neoplasias (p. ex., linfoma adrenal) 
Na DA autoimune, as adrenais mostram-se de volume normal ou atrofiadas. A indicação da TC 
pode ser antecipada caso não se disponha da dosagem de Ac21OH 
Dosagem dos anticorpos antiadrenais 
Anticorpos anticórtex adrenal (ACA) são observados em 60 a 80% dos casos de DA autoimune, 
somente excepcionalmente sendo encontrados, em títulos baixos, em outras formas de IA 
primária. Os Ac21OH são os mais específicos e mais sensíveis para o diagnóstico de adrenalite 
autoimune (presentes em 64 a 89% dos pacientes). 
 Ausentes em casos de IA secundária, raramente são encontrados, em títulos baixos, na população 
geral (1,4 a 2,5%) e em pacientes com IA causada por doenças granulomatosas 
Dosagem dos anticorpos antiinterferonώ ou α 
Anticorpos antiinterferonώ ou α apresentam alta sensibilidade e especificidade diagnósticas para 
SPA1 
Dosagem de 17hidroxiprogesterona 
Está particularmente indicada em criança na investigação de HAC por deficiência de 21-
hidroxilase. Níveis > 1.000 ng/dℓ confirmam o diagnóstico 
Dosagem dos ácidos graxos de cadeia muito longa 
O diagnóstico de ALD se baseia na detecção de níveis elevados de AGCML, encontrados em 
100% dos pacientes do sexo masculino afetados. Dessa maneira, a dosagem de AGCML deve ser 
feita em todos os indivíduos do sexo masculino com DA sem outra etiologia identificada, mesmo 
na ausência de sinais e sintomas neurológicos. 
Níveis elevados de AGCML também são observados em 80 a 95% das mulheres heterozigotas. 
Em virtude de resultados falso negativos, é imprescindível a pesquisa de mutações no gene 
ABCD1 em todas as mulheres em risco de serem heterozigotas para ALD. 
 
REFERÊNCIAS 
MINISTÉRIO DA SAÚDE, Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Insuficiência Adrenal. 
2020; 
KUMAR, V., ABBAS, A.K., ASTER, J.C Robbins & Cotran-patologia bases 
patológicas das doenças 9a edição. Elsevier Brasil, 2016; 
VILAR, Lúcio. Endocrinologia Clínica- Editora Guanabara Koogan, 2021; 
GOZZANO, José Otávio Alquezar; GOZZANO, Maria Luiza Coelho; GOZZANO, Maria Carolina Coelho. 
Doença de Addison. Revista da Faculdade de Ciências Médicas de Sorocaba, v. 21, n. Supl., 2019; 
PULZER, A.; BURGER-STRITT, S.; HAHNER, S. Addison's disease: Primary adrenal insufficiency. Der 
Internist, v. 57, n. 5, p. 457-469, 2016.