Síndrome de Addison

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1 Sanndy Emannuelly – 4° Período 
Tutorial 2 
OBJETIVO 1: EXPLICAR A ETIOLOGIA E A FISIOPATOLOGIA 
DA SÍNDROME DE ADDISON. 
Clínica médica, quinta edição, Milton Arruda Martis – Usp 
Fisiopatologia da doença, uma introdução à medicina clínica 
– Stephen Mc Pee 
ETIOLOGIA 
- A insuficiência adrenal ou adrenocortical é uma síndrome 
clínica decorrente da deficiência da produção de cortisol. De 
acordo com a sua origem, pode ser classificada em primária 
e secundária. 
A insuficiência adrenal primária, também conhecida como 
doença de Addison, resulta em deficiência de 
glicocorticóide, mineralocorticóide e andrógenos, e é 
decorrente de doenças que promovem destruição do córtex 
adrenal, que alteram o seu desenvolvimento ou que 
interferem na síntese de esteróides adrenais. 
Na insuficiência adrenal secundária, a deficiência é apenas 
de glicocorticóide e decorre da produção reduzida do 
hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), que pode ser 
resultante de doença hipofisária ou hipotalâmica. 
- A doença de Addison é uma condição rara e tem uma 
incidência anual estimada de 0,8 casos por 100.000 
habitantes, e uma prevalência de 4 a 11 casos por 100.000 
habitantes. Existe uma predominância no sexo feminino, 
sendo habitualmente diagnosticada na quarta década de 
vida. 
- As causas de insuficiência adrenal primária podem ser 
subdivididas em adquiridas ou genéticas. Dentre as possíveis 
etiologias adquiridas podem ser citadas doenças 
autoimunes, infecções por tuberculose, fungos ou vírus, 
infiltração por neoplasias primárias ou metastáticas, 
hemorragias ou trombose de adrenais, doenças 
granulomatosas e agentes que diminuem a esteroidogênese 
adrenal. 
- Mundialmente, a causa mais frequente (68 a 94%) de 
doença de Addison em adultos é a adrenalite autoimune, 
que pode se apresentar de forma isolada ou, em cerca de 
metade dos casos, associada a outros distúrbios auto-
imunes endócrinos e não-endócrinos, caracterizando as 
síndromes poliglandulares auto-imunes. Em nosso meio, a 
adrenalite auto-imune também representa o principal fator 
etiológico, seguida por infecção por tuberculose e 
paracoccidioidomicose. 
- Geralmente, para que ocorra sintomatologia de 
insuficiência adrenal, deve haver acometimento das duas 
adrenais, levando a uma diminuição da reserva adrenal para 
menos de 10%. 
- As causas genéticas incluem hiperplasia adrenal congênita 
(HAC), adrenoleucodistrofias, hipoplasia adrenal congênita 
(mutações nos genes DAX-1eSF-1), deficiência familiar de 
glicocorticoide, síndrome de Kearns-Sayrees síndrome de 
Smith-Lemli-Optiz7. A HAC é a principal causa de 
insuficiência adrenal primária na infância. 
 
- Na maioria dos casos (cerca de 80% dos casos), a 
insuficiência adrenocortical primária (doença de Addison) é 
causada pela destruição auto-imune do córtex supra-renal. 
No passado, a tuberculose das supra-renais era a causa mais 
frequente, porém hoje em dia representa cerca de 20% dos 
casos. Entre as causas menos comuns, estão as doenças 
granulomatosas, como a histoplasmose, hemorragia ou 
infarto da supra-renal, carcinomas metastáticos e adrenalite 
relacionada com a AIDS (citomegalovírus). 
 Adrenalite Autoimune 
- A destruição das adrenais por mecan ismo autoimune 
resulta em adrenais atróficas, com perda da maior parte das 
células do córtex,usualmente com a camada medular 
mantida intacta. 
- Nas síndromes poliglandulares autoimunes, as doenças 
autoimunes mais comumente associadas a doença de 
Addison são, em ordem de frequência: tireoidite de 
Hashimoto, doença de Graves, gastrite crônica atrófica, 
diabetes mellitus do tipo 1, hipoparatireoidismo, 
hipogonadismo hipogonadotrófico, vitiligo, alopecia, doença 
celíaca e anemia perniciosa. 
- A síndrome poliglandular auto-imune do tipo 1, também 
denominada APECED ( poliendocrinopatia auto-imune-
candidíase-distrofia ectodérmica),consiste em entidade 
extremamente rara. Resulta de mutações no gene AIRE 
(Autoimmune Regulator)eéherdada com padrão 
autossômico recessivo. 
- A síndrome poliglandular auto-imune do tipo 2 ou 
síndrome de Schmidt é bem mais frequente do que a tipo 1, 
resulta de herança autossômica dominante e predomina em 
pessoas do sexo feminino, de 20 a 40 anos. As três 
manifestações clínicas mais comuns na síndrome de Schmidt 
 
2 Sanndy Emannuelly – 4° Período 
são doença de Addison (presente em 100% dos casos), 
doença autoimune da tireóide (69 a 82%) e diabetes mellitus 
do tipo 1 (30 a 52%). 
 Adrenalite infecciosa 
Uma variedade de infecções pode levar a insuficiência 
adrenal,e as principais são: tuberculose, infecções fúngicas 
como paracoccidiodomicose, histoplasmose, 
coccidioidomicose e criptococose, além de infecção por 
citomegalovírus. 
- Em estudo recente realizado pela Universidade Federal de 
São Paulo e pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, a 
adrenalite auto-imune (39%),a paracoccidioidomicose (28%) 
e a tuberculose (11%) foram as causas mais freqüentes de 
insuficiência adrenal primária em ordem decrescente. Isso se 
deve provavelmente ao fato de as regiões Sudeste, Sul e 
Centro-Oeste serem endêmicas para 
paracoccidioidomicose. 
- A tuberculose acomete as adrenais por disseminação 
hematogênica. Inicialmente, as adrenais estão aumentadas 
e apresentam extensa calcificação; posteriormente, 
evoluem para fibrose, atrofia e podem apresentar 
calcificações em aproximadamente 50% dos casos. 
- A infecção pelo fungo Paracoccidioides brasilienses ocorre 
predominantemente em homens com mais de 30 anos, 
habitantes de zona rural .A hipofunção do córtex adrenal 
ocorre em até 44% dos casos de paracoccidiodomicose 
disseminada. 
- As neoplasias de mama e pulmão são as que mais 
freqüentemente metastizam para as adrenais (em até 70% 
dos casos); porém, linfomas, melanomas, neoplasias de 
estômago, cólon e rim também podem acometer as adrenais 
e causar insuficiência adrenal primária quando o 
comprometimento é extenso e bilateral. 
 Doenças Genéticas: 
 Adrenoleucodistrofia 
- A adrenoleucodistrofia é uma doença de herança recessiva 
ligada ao X, causada por mutações no gene ALD. Acomete 
1:20.000 habitantes e é uma causa frequente de 
insuficiência adrenal primária no sexo masculino. Apenas o 
sexo masculino tem a expressão completa da doença, sendo 
as mulheres usualmente portadoras assintomáticas. 
- A fisiopatologia dessa condição está relacionada ao 
acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa (AGCML) 
em razão de um defeito na sua oxidação, levando ao seu 
acúmulo na substância branca cerebral e no córtex adrenal, 
causando disfunção neurológica progressiva e insuficiência 
adrenal primária. 
- Existem duas formas clínicas principais: 
adrenoleucodistrofia cerebral e a adrenomieloneuropatia. 
No primeiro quadro, os sintomas surgem frequentemente 
na infância, e a insuficiência adrenal pode preceder o quadro 
neurológico em até 30% dos casos. Os sintomas 
compreendem labilidade emocional, disfunção cognitiva, 
distúrbios visuais e de marcha, com progressão para 
cegueira e tetraplegia espástica. 
- A adrenomieloneuropatia ocorre entre a segunda e a 
quarta décadas de vida e se caracteriza por um quadro mais 
brando de paralisia espástica, neuropatia periférica e 
falência gonadal. 
  Hipoplasia adrenal congênita 
 - É caracterizada pelo desenvolvimento insuficiente ou 
pela atrofia das adrenais em razão da expressão 
deficiente de genes envolvidos na diferenciação adrenal 
e/ou gonadal. 
  Deficiência familiar de glicocorticoide 
- É uma doença rara, de herança autossômica recessiva, quecausa insuficiência adrenal usualmente na infância. Em cerca 
de 40% dos casos, foram descritas mutações no gene do 
receptor de ACTH. Os pacientes se apresentam com 
hipoglicemia neonatal e/ou hiperpigmentação, níveis muito 
elevados de ACTH e produção normal de 
mineralocorticóides 
FISIOPATOLOGIA 
- A destruição progressiva do córtex supra-renal, como 
ocorre nas doenças auto-imunes, na tuberculose e em 
outros processos infiltrativos, causa inicialmente redução 
das reservas dos glicocorticóides supra-renais. A secreção 
basal desses hormônios permanece normal, mas não 
aumenta em resposta ao estresse e às intervenções 
cirúrgicas; traumatismo ou infecção podem desencadear 
uma crise supra-renal aguda. 
- Com a perda adicional dos tecidos corticais, mesmo as 
secreções basais dos glicocorticóides e mineralocorticóides 
tornam-se insuficientes, e o paciente apresenta 
manifestações clínicas da insuficiência supra-renal crônica. 
- A redução do cortisol plasmático atenua a inibição da 
secreção hipofisária do ACTH por feedback, e o nível 
plasmático deste último hormônio aumenta. A rápida 
destruição do córtex supra-renal, que ocorre na septicemia 
ou hemorragia supra-renal, causa a perda repentina das 
secreções dos glicocorticóides e mineralocorticóides, bem 
como provoca uma crise supra-renal aguda. 
- A redução da gliconeogênse predispõe à hipoglicemia. A 
hipoglicemia grave pode ocorrer espontaneamente nas 
crianças. Nos adultos, o nível da glicose sanguínea 
permanece normal, contanto que a ingestão calórica seja 
suficiente, mas o jejum causa hipoglicemia grave (e 
potencialmente fatal). 
- Na insuficiência supra-renal primária, o nível plasmático 
persistente baixo ou indetectável de cortisol causa 
 
3 Sanndy Emannuelly – 4° Período 
hipersecreção acentuada de ACTH pela hipófise. Como o 
ACTH possui atividade MSH intrínseca, podem ocorrer várias 
anormalidades da pigmentação, o que inclui 
hiperpigmentação generalizada (escurecimento difuso da 
pele); intensificação da pigmentação das dobras cutâneas, 
dos leitos ungueais, dos mamilos e das aréolas, das áreas 
submetidas à pressão (como as articulações dos dedos das 
mãos e dos pés, cotovelos e joelhos) e das cicatrizes 
formadas depois do início dos níveis altos de ACTH; 
- Tais alterações não ocorrem na insuficiência supra-renal 
secundária porque, nesse distúrbio, a secreção de ACTH está 
baixa em vez de alta. 
Na insuficiência supra-renal primária, a deficiência de 
aldosterona acarreta perda renal de Na+ e retenção de K+, 
que causam hipovolemia e hiperpotassemia. 
 A hipovolemia causa azotemia pré-renal e hipotensão. 
Cerca de 20% dos pacientes com insuficiência supra-renal 
referem desejo intenso de ingerir sal. Alguns pacientes 
também não conseguem excretar uma sobrecarga de água e 
podem desenvolver hiponatremia, que reflete a retenção de 
mais água do que Na+. 
- Deficiência de mineralocorticoides 
Como os mineralocorticoides estimulam a reabsorção de 
sódio e a excreção de potássio, a deficiência resulta em 
aumento da excreção de sódio e diminuição da excreção de 
potássio, principalmente na urina, mas também no suor, na 
saliva e no trato gastrointestinal. O resultado é a 
concentração sérica baixa de sódio e elevada de potássio. 
Perda de sal e água na urina causa desidratação grave, 
hipertonicidade plasmática, acidose, diminuição do volume 
circulatório, hipotensão e, com o tempo, colapso 
circulatório. Entretanto, quando a insuficiência adrenal é 
causada por produção inadequada de ACTH (insuficiência 
adrenal secundária), as concentrações de eletrólitos 
costumam estar normais ou com discreta alteração, e os 
problemas circulatórios são menos graves. 
- Deficiência de glicocorticoides 
Contribui para hipotensão e causa sensibilidade intensa 
à insulina, além de distúrbios no metabolismo de 
carboidratos, gorduras e proteínas. Na ausência de cortisol, 
há formação insuficiente de carboidratos a partir de 
proteínas, resultando em hipoglicemia e diminuição do 
glicogênio hepático. A seguir, ocorre fraqueza, decorrente, 
em parte, da disfunção neuromuscular. Diminui a resistência 
a infecções, traumas e outros estresses. A fraqueza do 
miocárdio e a desidratação reduzem o débito cardíaco, 
podendo ocorrer insuficiência circulatória. 
A diminuição do cortisol no sangue resulta em aumento da 
produção de ACTH pela hipófise e aumento da 
betalipotrofina no sangue, que possui atividade estimulante 
de melanócitos e, juntamente com o ACTH, produz 
hiperpigmentação de pele e mucosas, característica da 
doença de Addison. Assim, a insuficiência adrenal 
secundária à insuficiência da hipófise não causa 
hiperpigmentação. 
1.1- Consequência da falta dos hormônios adrenocorticais 
- O quadro clínico de insuficiência adrenal está diretamente 
relacionado à rapidez e à intensidade do comprometimento 
adrenal. Muitas vezes, a instalação é crônica, com sintomas 
inespecíficos, o que ocasiona retardo no seu diagnóstico. 
- Os sintomas geralmente ocorrem quando há destruição de 
mais de 90% da glândula. Inicialmente, ocorre uma resposta 
anormal às situações de estresse como na presença de 
infecção, trauma; em seguida, há uma a progressão da 
destruição do córtex, as manifestações aparecem mesmo 
fora de situações de estresse. 
- Os sintomas mais comuns são relacionados à deficiência de 
glicocorticóide: fadiga, fraqueza, anorexia, perda de peso, 
tontura, náusea e vômito. Nas mulheres, amenorréia pode 
estar presente entre as queixas, especialmente se houver 
perda de peso importante ou associação com ooforite auto-
imune. 
Dentre as manifestações mais específicas de falência adrenal 
está a hiperpigmentação, ocasionada pelo aumento da 
concentração plasmática de ACTH e MSH, ambos derivados 
da molécula POMC (pró-opiomelanocortina), que possuem 
afinidade pelo receptor MC1 na pele e estimulam a 
produção de melanina. Tipicamente, ela é observada em 
áreas expostas ao sol, nos pontos de pressão, dobras 
cutâneas e mucosa oral. 
- A deficiência de mineralocoroticóide resulta em 
hipovolemia, desidratação, hipotensão postural, e avidez 
por sal. 
- Em mulheres, a deficiência de andrógenos ocasiona 
diminuição de pelos axilares e pubianos, além de perda de 
libido. 
- A insuficiência adrenal aguda ou crise addisoniana é bem 
mais comum na insuficiência adrenal primária do que na 
secundária e é considerada uma emergência médica. Pode 
ser resultado de situações de estresse em pacientes com 
insuficiência adrenal crônica na presença ou não de 
tratamento, ou ainda de acometimento agudo da função 
adrenal, como nos casos de hemorragia adrenal bilateral 
relacionada à septicemia, uso de anticoagulantes ou trauma. 
Caracteriza-se pelo agravamento dos sintomas inespecíficos 
como náuseas, vômitos, anorexia, fraqueza e dor abdominal 
podendo simular quadro de abdome agudo e 
frequentemente se acompanha de hipotensão, hipercalemia 
e colapso circulatório. 
- As manifestações clínicas da deficiência de glicocorticóides 
são inespecíficas: fraqueza, letargia, fadiga aos mínimos 
esforços, anorexia, náuseas e vômitos ocasionais. A 
hipoglicemia ocorre em alguns casos. Na insuficiência supra-
https://www.msdmanuals.com/pt-pt/profissional/dist%C3%BArbios-end%C3%B3crinos-e-metab%C3%B3licos/dist%C3%BArbios-adrenais/insufici%C3%AAncia-adrenal-secund%C3%A1ria
https://www.msdmanuals.com/pt-pt/profissional/dist%C3%BArbios-end%C3%B3crinos-e-metab%C3%B3licos/dist%C3%BArbios-adrenais/insufici%C3%AAncia-adrenal-secund%C3%A1ria
https://www.msdmanuals.com/pt-pt/profissional/dist%C3%BArbios-end%C3%B3crinos-e-metab%C3%B3licos/dist%C3%BArbios-adrenais/insufici%C3%AAncia-adrenal-secund%C3%A1ria
https://www.msdmanuals.com/pt-pt/profissional/dist%C3%BArbios-end%C3%B3crinos-e-metab%C3%B3licos/dist%C3%BArbios-adrenais/insufici%C3%AAncia-adrenal-secund%C3%A1ria4 Sanndy Emannuelly – 4° Período 
renal primária, também há hiperpigmentação da pele e das 
mucosas. Na insuficiência supra-renal secundária, não 
ocorre hiperpigmentação, mas o paciente pode referir 
artralgias e mialgias. 
1.2- Manifestações cutâneas da síndrome 
- A hiperpigmentação caracteriza-se por bronzeamento 
difuso das áreas expostas do corpo e, em menor grau, das 
não expostas, em especial nos pontos de pressão 
(proeminências ósseas), pregas cutâneas, cicatrizes e 
superfícies extensoras. Sardas negras são comuns na testa, 
na face, no pescoço e nos ombros. Ocorre pigmentação 
preto-azulada das aréolas e mucosas dos lábios, da boca, do 
reto e da vagina. 
- O vitiligo ocorre em 4 a 17% dos pacientes com a forma 
auto-imune da insuficiência supra-renal, mas é rara na 
insuficiência causada por outros distúrbios. 
 
OBJETIVO 2: COMPREENDER O DIAGNÓSTICO E 
TRATAMENTO DA DOENÇA DE ADDISON. 
DIAGNÓSTICO 
Fisiopatologia da doença, uma introdução à medicina clínica 
– Stephen Mc Pee 
- Para estabelecer o diagnóstico da insuficiência supra-renal 
primária plenamente desenvolvida, o médico precisa 
demonstrar que o nível plasmático do cortisol está baixo (< 
3 µg/dl; 84 nmol/l) e que as glândulas supra-renais não 
conseguem responder normalmente à estimulação pelo 
ACTH. 
- Em geral, isso é conseguido por um teste de estimulação 
com ACTH. Para tanto, o médico dosa o cortisol plasmático 
às 8 h e, em seguida, administra 250 µg de ACTH sintético 
(cosintropina) IV ou IM. 
- Os níveis plasmáticos do cortisol são dosados novamente 
dentro de 60 e 120 min. Os indivíduos normais têm 
concentrações normais de cortisol plasmático às 8 h e 
geralmente apresentam aumentos de duas vezes ou mais no 
nível desse hormônio depois da administração da 
cosintropina. Os pacientes com a doença de Addison têm 
cortisol plasmático baixo pela manhã e praticamente não 
aumentam o nível desse hormônio depois da cosintropina. 
- Com especificidade de 95%, a sensibilidade do teste de 
estimulação com 250 µg de cosintropina é de 97% para a 
insuficiência supra-renal primária. 
- O diagnóstico é feito por meio do exame de estímulo da 
cosintropina (ACTH sintético). Um valor de cortisol menor do 
que 20µg/dL após 1 hora da administração de cosintropina 
(ACTH sintético) evidencia insuficiência 
suprarrenal. Observa-se hiperpotassemia, hiponatremia e 
acidose metabólica hiperclorêmica. Exames de imagem 
fornecem diagnóstico da etiologia (tumor, sangramento, 
infecções). 
TRATAMENTO 
DOENÇA DE ADDISON: DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO- 
Maria Júlia Almeida Rostirolla e Sérgio Lerias de Almeida 
- O tratamento da insuficiência adrenal com a reposição 
hormonal de glico e mineralocorticoides é essencial para a 
manutenção da vida. A hidrocortisona, forma farmacológica 
genérica do cortisol, é a opção de escolha na reposição de 
glicocorticoides, por ser natural e ter atividade 
mineralocorticoide inerente. 
 A dose preconizada, atualmente, é de 15-25 mg/dia, 
dividida em duas ou três administrações. Um regime inicial 
típico seria hidrocortisona 10mg ao acordar, 5mg ao meio-
dia e 5mg no início da noite. No entanto, no Brasil não há 
disponibilidade de hidrocortisona oral e o tratamento é 
realizado com glicocorticoides sintéticos de ação 
intermediária, tipo prednisona e prednisolona, em dose de 
5mg pela manhã e 2,5 mg à tarde. 
- Os glicocorticoides de ação prolongada, como 
dexametasona, devem ser evitados por implicarem em risco 
aumentado de desenvolver síndrome de Cushing 
iatrogênica. 
- O acompanhamento dos pacientes em tratamento é 
baseado na história e no exame clínico, pois não existem 
exames laboratoriais satisfatórios para o controle. Sinais 
como hipertensão, ganho de peso excessivo, pele fina e 
intolerância a glicose sugerem hiperdosagem, enquanto 
perda de peso, astenia, anorexia e hiperpigmentação 
ocorrem em uma dosagem insuficiente. 
 
5 Sanndy Emannuelly – 4° Período 
- A reposição de mineralocorticoides é realizada com a 
fludrocortisona (Florinefe® - comprimidos de 0,1mg), com 
uma dose entre 0,05-0,2mg/dia. O ajuste é feito conforme 
resposta clínica: hipertensão e edema de tornozelo sugerem 
dosagem excessiva, enquanto avidez por sal, hipotensão 
postural e hipercalemia são sinais de reposição insuficiente. 
- Na ocorrência de situações de estresse, dobra-se ou 
triplica-se a dose do glicocorticoide, a fim de mimetizar a 
resposta fisiológica do organismo. O ideal, pela possibilidade 
de emergência médica, é possuir ampolas de hidrocortisona 
em domicílio. 
- Em crianças em fase de crescimento, é preferível o uso de 
glicocorticóide com meia-vida curta, a fim de se evitar 
diminuição da velocidade de crescimento, por supressão da 
liberação do GH. Em nosso serviço utilizamos o acetato de 
cortisona na dose de 10 mg/m2/dia dividida em dois terços 
pela manhã e um terço à tarde.