Antibioticoterapia: Descoberta e Classificação

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ANTIBIOTICOTERAPIA
- 1928: Fleming e a descoberta da penicilina
- 1961: 513 antimicrobianos e hoje 8000
QUIMIOTERAPIA
· Usa quimioterápicos no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos:
ANTIMICROBIANOS (natural ou sintético)
ANTIBIÓTICOS (natural): são compostos produzidos por microrganismos capazes de destruir ou inibir o crescimento de outros.
· Todo antibiótico é um antimicrobiano, mas nem todo antimicrobiano é um antibiótico.
· Semi-sinteticos: melhor estabilidade, propriedades farmacocinéticas e espectro de ação.
· Impedem a multiplicação e provocar a morte do microrganismo.
· CLASSIFICAÇÃO:
1) Espectro de ação
- Amplo
- Reduzido
 
2) Modo de ação
- Bactericidas (matam)
A) Destruição dependente da concentração: aminoglicosídeos e quinolonas.
V bB) Destruição dependente do tempo: beta-lactâmicos e vancomicina.
- Bacteriostáticos (apenas inativam) – evitar em imunocomprometidos
3) Estrutura química
a) Beta-lactâmicos: penicilinas 
b) Sulfonamidase drogas relacionadas: sulfametoxazol
c) Quinolonas: norfloxacina
d) Tetraciclinas: doxiciclina
e) Derivados do nitrobenzeno: cloranfenicol
f) Aminoglicosídeos: gentamicina 
g) Macrolídeos: eritromicina 
h) Polipeptídicos: polimixinaB 
i) Glicopeptídicos: vancomicina
j) Poliênicos: AnfotericinaB
4) Mecanismo de ação
· OBJETIVOS DA ANTIBIOTICOTERAPIA
- Eficácia clínica (melhorar sinais e sintomas)
- Prevenção de complicações agudas e sequelas
- Erradicação do agente infeccioso
· FATORES QUE INTERFEREM NA ANTIBIOTICOTERAPIA
- Seleção do fármaco 
a) Penetração da droga no LCR
b) Antibiograma, sorologia, biomol
c) Associações corretas (sinergismo) – CUIDADO para intensificação de reações adversas.
d) Profilaxia adequada
e) Dosagem, via, duração do tratamento, custo, idade e gravidez
f) - presença de patologias (insuficiência hepática, renal)
g) Toxicidade
- Chegada ao local de infecção
- Estado clínico
- Remoção de abscessos
- Histórico de hipersensibilidade
- Adesão ao tratamento
TERAPIA ANTIMICROBIANA IDEAL
· Agente único e específico, resposta eficiente, (<MIC >potencia), baixa toxicidade, diminuir presença de resistentes.
· Quando se sabe a etiologia, usar drogas de MENOR espectro e MAIOR potência e sugurança.
TERAPIA ANTIMICROBIANA empírica
· Seleção do antimicrobiano baseada em ACHADOS CLÍNICOS
· NÃO há identificação do microrganismo e nem da sensibilidade deste o fármaco
· Comum na urgência
· Uso de microbianos de AMPLO espectro
· No dia a dia pouco se pede avaliação de antibiograma. Usa-se amoxicilina, azitromicina ( casos de dor de garganta- estreptococos)
· Infecções no trata gastrointestinal é melhor quinolonas.
	ASSOCIAÇÕES DE FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS
	NECESSIDADE
	RISCOS
	Pacientes graves
	Aumento da toxicidade e dos custos
	Infecções polimicrobianas
	
	Reduzir cepas resistentes
	
	Uso de doses menores
	Redução da eficácia- antagonismo farmacológico
	Sinergismo
	
	
	
TERAPIA PROFILÁTICA
· Prevenção de infecções em situações de ELEVADO RISCO
· Exemplos:
a) Extração dentária - amoxicilina
b) Tuberculose e meningite (caso haja contato com infectados) - rifampicina
c) Pré-operatório - 
d) Febre reumática – Penicilina G
· CUIDADO! – alteração da microbiota, predispondo o paciente a outras infecções
RESISTÊNCIA
-- O antimicrobiano não produz efeito sobre a infecção
a) TRANSMISSÃO HORIZONTAL – Transferência de plasmídeo
B) 
MECANISMOS
1- REDUÇÃO DA CONCENTRAÇÃO INTRACELULAR DO FÁRMACO
a) Produção de enzimas hidrolíticas: beta-lactamases
b) Bomba de efluxo: transportadores ativos da membrana que transportam antimicrobiano para fora da célula.
2) ALTERAÇÃO DO ALVO
- A bactéria pode reprogramar ou camuflar os alvos dos fármacos.
- EX: enterococo resistente a vancomicina: alteração da sequência terminal normal da D_ALA-D-ALA por D-ALA-D-LACTATO. Isso promove redução de 1.000x a afinidade de ligação a vancomicina.
PRESCRIÇÃO E DISPENSAÇÃO
· Exigência de RECEITA DE CONTROLE ESPECIAL em 2 vias (modelo c1) – retenção de uma via
· Vendido somente sob prescrição médica
· Controle da movimentação por SNGerenciamento de Produtos Controlados.
· - Validade da receita de antimicrobianos: 10 dias
ANTIMICROBIANOS inibidores da síntese da parede celular bacteriana
BETA-LACTÂMICOS: MECANISMO DE AÇÃO
· Ligam-se à proteínas específicas, proteína de ligação à penicilina (PLP), interferindo na síntese de peptideoglicanos, levando à morte bacteriana.
· Inibem a síntese de peptideoglicano da parede celular bacteriana, por inibirem a enzima de transpeptidação (transpeptidases ou PBP ou PLP) que forma ligações cruzadas das cadeias peptídicas ligadas ao arcabouço do peptideoglicano.
· Penicilinas naturais/vancomicina e bacitracina atuam sobretudo em GRAM +
PENICILINAS
- Não são drogas “centrais” no tratamento antimicrobiano.
- Naturais (G e V)
- Semi-sintéticas (penicilinas + radicais)
· Penicilina G, Meticilina e Oxacilina: resistentes as penicilinases estafilocócicas e menos potentes contra os microrganismos sensíveis as penicilinas naturais.
· Algumas penicilinas foram adaptadas (hidrossolúveis) para passar pelos poros na membrana da GRAM : são as amino penicilinas : amoxicilina e ampicilina
*Resistentes às penicilinases estafilocócicas ( Staphylo aureus produtor de penicilinases).
** MRSA= expressa uma PLP diferente (sito de ação diferente), logo, os Blac não agem.
*** Atenção para as que agem contra as PSEUDOMONAS
PIPERACILINA
- Excelente contra pseudomonas, E. coli, Klebsiella, outros gram + e gram -.
AMINOPENICILINAS 
FARMACOCINÉTICA
- 60% de ligação a albumina
- Ampla distribuição nos tecidos e secreções
- Pouca penetração nas secreções prostáticas, tecido cerebral e liquido intraocular.
- T ½ curto (associada antigamente com probenicida para competir pela absorção e aumentar o tempo de meia vida da amoxicilina)
- Excreção renal: 10% filtração e 90% secreção tubular ativa
- Necessário ajustar a dose em pacientes nefropatas.
RESISTÊNCIA AOS BETALACTÂMICOS
- Produção de enzimas inativadores (betalactamases)
- Modificação da estrutura da PBP, impedindo a ligação do antimicrobiano.
fármacos inibidores da enzima beta-lactamases 
· Usado quando tem resistência aos beta-lactâmicos
· São falsos substratos para as enzimas, por também ter anel Blac
· Amoxicilina: 
+ clavulonato/+sulbactam
· Piperacilina com:
+tazobactam (uso hospitalar)/+avibactam
EFEITOS ADVERSOS DAS PENICILINAS
A) HIPERSENSIBILIDADE (dor, calor e rubor) – ao se ligar a proteínas pode se expressar como Antígenos.
B) DIARRÉIA (microbiota)
C) ALTERAÇÕES HEMATOLÓGICAS (anemia hemolítica)
D) NEUROTOXICIDADE (raro, convulsões)
E) NEFROTOXICIDADE (rara, em doses elevadas)
CEFALOSPORINAS - mais eficazes do que as penicilinas, inclusive contra as penicilinases resistentes
PRIMEIRA GERAÇÃO
- Cefalexina – faringite, sinusite e pneumonias – GRAM + e GRAM _
SEGUNDA GERAÇÃO
- Cefaclor – sepse intrabdominal e ginecológica – MENOR potencia contra GRAM + e MAIOR contra anaeróbios. Uso também em GRAM -
terceira GERAÇÃO
- Ceftazidima e Ceftriaxona – meningites (– boa penetração no SNC) , algumas pneumonias e endocardites. 
quartA GERAÇÃO
- Cefepima – melhor que a de 3ª para S áureos, Nisseria, Enterobacter. É estável a beta-lactamase – menor resistência!!
quintA GERAÇÃO
- Ceftarolina – (anti MRSA) – adequada para alérgicos a aoxacilina e glicopeptídeos. Sem ação contra Pseudomonas. Intravenosa
· Penicilina G benzatina – risco de reações adversas rara, indicado na gestação
- Devo usar inibidores das beta lactamases com cefalosporinas?
 Tipo de beta lactamases (enzimas produzidas pela bactéria que degradam o fármaco)
a) NÃO - lactamases de espectro estreito/penicilinases – degradam apenas beta lactâmicos mais simples e NÃO degradam cefalosporinas
b) SIM - Beta lactamases de espectro estendido ou ESBL – degradam penicilinas e cefalosporinas. O que fazer? Trocar por cabapenêmico ou fazer associação com tazobactam e avibactam (inibidores das enzimas)
· Clearence de creatinina deve ser >90, o normal.
BETA LACTÂMICOSCARBAPENÊMICOS
- IMIPENEM (EV/IM)
* Alta potencia e amplo espectro de ação
* Todos os cocos GRAM +
* Todos os bastonetes GRAM –
* Todos os ANAERÒBIOS
 É degradado por uma enzima no túbulo renal, por isso para poder ser usado é associado a cilastatina, um inibidor da enzima dipeptidase ou desidropeptidase.
- MAIOR risco de convulsões
- MEROPENEM
*Mesmo espectro
*MENOR risco de convulsões
*MAIOR penetração no SNC
 Substitui o emipenem
- ERTAPENEM
* Meia vida maior, podendo ser administrado em dose únida diária
* MAIOR atividade contra P aeruginosa e Acinetobacter
· Resistência – enzimas cabapenemases: KPC: Klebsiella Pneumoniae Carbapenemase – produtora de carbapenemases
- Como tratar? Ceftazidima + avibactam e outras
MONOBACTÂMICOS
- AZTREONAM: espectro estreito para GRAM – (Serratia sp. P aeruginosa, Nissserias
GLICOPEPTÍDEOS
· Ainda são inibidores da síntese de parede
· Vancomicina: produzida por Strepto orientalis, hidrossolúvel e muito estável. (EV) – uso hospitalar
· Teicoplanina – mais lipossolúvel, boa penetração tecidual e tempo de meia vida prolongado. (EV e IM) – ATIVA contra GRAM +
· MEA: Inibem a síntese da parede celular aose ligar no terminal D-ALA – D-ALA da mureína, inibindo a polimerização do peptídeoglicano. – (não é o mesmo alvo da PLP)
· VANCOMICINA para SARM e vancomicina + cefalosporina de 3 geração para meningite pneumocócica.
· Reações adversas: náusea e vômito, flebite, rubor cutâneo e exantema (S do Homem Vermelho – liberação de histamina). Febre por fármaco. Hipotensão. Dores musculares e ototoxicidade (furosemida também tem). NEFROTOXICIDADE
· RESISTÊNCIA: Há mudança no aa do terminal, troca-se ALA por lactato, com isso o medicamento não consegue mais se ligar.
BACITRACINA
· Não é glicopeptídeo
· Espectro estreito – ativo contra GRAM +
· MEA: inibe a síntese da parede celular ao interferir na desfosforilação do ciclo transportador lipídico que transfere subunidades de peptídeoglicano para a parede celular em crescimento.
· Uso tópico
INIBIDORES DA SINTESE PROTEICA
· Subunidade 50s – catalisa a formação das ligações peptídicas
· Subunidade 30s – decodificação exata da mensagem do mRNA
*Em mamíferos temos subunidades diferentes (60 e 40s) por isso os medicamentos não atuam.
** Os antimicrobianos atuam inibindo SP de procariontes, mas a seletividade não é absoluta.
*A2,3 e 4 são grupos e o A.1 é um fármaco que não se enquadra em nenhum dos grupos.
**em dosagens baixas são bactericidas e em altas bacteriostáticos.
***Os aminoglicosídeos são bactericidas – interagem com a porção 30s, provocando uma leitura incorreta do código do RNAm.
1 CLORANFENICOL – 50s
· Interfere com a ligação do RNAt ao complexo RNAm-ribossomo.
· Inibe a formação das ligações peptídicas, ao interferir com o posicionamento do RNAt no sítio A
· Inibe a enzima peptidiltransferase
· Espectro amplo – ANAERÒBIOS
· Conjuntivite bacteriana
· Significativa toxicidade – BAIXO USO SISTEMICO – inibição do RNA mitocondrial de mamíferos
· Tópico e oftálmica
· RA:
Gosto metálico (amoxicilina também)
Sindrome Cinzenta do RN – dificuldade em conjugar e eliminar a droga – hipotensão e respiração irregular
Alterações hematológicas
· I: inibidor enzimático da P-450: varfarina e fenitoína/ antagoniza efeitos bactericidas das penicilinas e aminoglicosídeos. – reduz o metabolismo das bactérias, e os de parede precisam de um metabolismo bom.
A.2 LINCOSAMINAS OU LINCOMICINAS – 50s
· Inibe formação das ligações peptídicas ao interferir com o posicionamento do RNAt no sítio A e interações com o sítio P.
· Lincominica e clindamicina
· Bacteriostático
· Espectro amplo
· Uso: Strepto pyogenes, aureus, agalactiae
· NÂO uso: enterococos, meningococos
· Via IM e EV (cuidado)
· Não responde ao Haemophilus Influenzae
· Antimalárica
· Acne e infecções de pele
· RA: EV - Bradicardia, arritmias, hipotensão. VO- colite pseudomembranosa. Rash e alterações hematológicas.
A.3 MACROLÍDEOS – 50s
· Eritromicina, claritromicina e azitromicina
· Espectro amplo incluindo ação contra alguns protozoários (toxoplasma).
· USOS: infecções pulmonares (Legionella) e coqueluche e difteria ( eritromicina)
· ERITROMICINA: sais para tirar o sabor desagradável e melhorar absorção VO. 2 escolha para sífilis. Uso na gestação. Profilaxia de febre reumática. Uso em jejum. 
- Por ser inibidor enzimático, reduz ação da varfarina, digoxina, carbamazepina e teofilina.
- Efeito pró-cinético (esvaziamento gástrico).
· AZITROMICINA: mais potente para GRAM -. Uso em sinusites. Meia vida longa. Eliminação nas fezes. EM JEJUM
· CLARITROMICINA - Não tem que tomar em jejum
· RA: Eritromicina causa mais pirose. Inibidor da P-450
· Azitromicina e claritromicina: diarréia e arritmias – prolonga o intervalo QT
· RESISTÊNCIA: esterases, modificação do sítio de ligação ribossômico, bomba de efluxo.
· TRATAMENTO DE H. PYLORI: Amoxicilina + claritromicina. Se persistir com o tempo suspender associação e indicar metronidazol e demais novos.
A.4 OXAZOLIDINONAS – 50S
· LINEZOLIDA
· Melhor para GRAM +
· Bacteriostático
· Uso em infecções resistentes aos antimicrobianos tradicionais.
· VO e EV
· RA: Depressão medular (trombocitopenia, anemia e granulocitopenia) e neuropatia periférica (sensação dolorosa e perda sensorial nas mãos e pés.
INIBIDORES DA SUBUNIDADE 30S
B.1TETRACICLINAS
· Curta duração: tetraciclina (não usar em gestantes e crianças) e nem laticínios. Sequestro de Ca dos ossos e dos dentes (manchas- displasia) ./clortetraciclina e oxitetraciclina
· Ação intermediária: metaciclina
· Ação prolongada: doxiciclina e minociclina
- 2 geração
- Amplo aspecto
- Bacteriostátco VO
- Uso em riquetsioses e cólera
B.2 AMINOGLICOSÍDEOS
 MEA : Interagem com a porção 30s provocando leitura incorreta do código do RNAm.
· Bloqueia a iniciação da SP
· Bloqueia a posterior tradução e estimula a terminação prematura
· Incorporação de aa incorretos (proteínas incorretas-lise)
- Uso maior em GRAM –
- Muito hidrossolúveis
- 
a) Estreptomicina: tuberculose
b) Amicacina – 
c) Gentaminica - mais potente quando sensível
d) Tebramicina – colírios para conjuntivite
· Associação com beta lac: este aumenta sua permeabilidade, em seringas e tempos diferentes.
· I: in vitro: formação de precipitado (ruim)
 In vivo: sinergismo (bom)
· RA: OTOTOXICIDADE , são os principais. E NEFROTOXICIDADE. NECROSE do túbulo proximal (lisossomos), peroxidação lipídica e estresse oxidativo). Bloqueio neuromuscular não-despolarizante
SULFAS – FÁRMACOS QUE INTERFEREM COM O METABOLISMO DO PABA (sulfonamidas)
· São análogos do PABA: Ácido Paraminobenzóico, inibição por competição.
· Inibem a síntese purinas inibindo a síntese de DNA
· SULFAMETOXAZOL (ação intermediária) E SULFADIAZINA
· Trimetoprima não é sulfa, mas interfere na síntese de folato (atua na enzima diidrofolato redutase). Indicado associação (sulfametoxazol + trimetoprima) – Bactrin, pois o sulfa não é usasdo sozinho pelo risco de selecionar resistentes.
· São bacteriostáticas
· Ação intestinal
4- Sulfas vaginais: sulfacetamida/sulfatiazol e sulfabenzamida – associação destas três sulfas.
· Não tem ação contra anaeróbios e MRSA
-USOS: Infecções respiratórias/próstata e urinário/gastrointestinal/sepse e meningites/ inflamatória crônica/ febre reumática (profilaxia em casos de alergia a penicilinas)/ uso tópico: queimaduras e feridas.
- RA: Nefrotoxicidade (cristalúria) (cristais insolúveis)/ Hipersensibilidade – Stevens Johnson, relacionada a lesões de pele, olhos e mucosas/ Kernicterus – depósito de bilirrubina no SN devido ao seu deslocamento ligada a albumina causando encefalopatia.
· Não deve ser usado na gestação
I: Hipoglicêmico das sulfonilureias/ anticoagulante da warfarina e nefrotoxicidade da ciclosporina
INIBIDORES DA REPLICAÇÃO DO DNA (fluorquinolonas), METRONIDAZOL E POLIMIXINAS.
QUINOLONAS ( 2, 3 e 4 são fluorquinolonas)
- 1 GERAÇÃO: ácido nalidíxico (pequeno espectro)
- 2 GERAÇÃO: ciprofloxacino e norfloxacino (amplo espectro)
- 3 GERAÇÃO: levofloxacino (uso restrito e cuidadoso em idosos) e gatifloxacino- 4 GERAÇÃO: maxifloxacino
 
· MEA: Inibem as enzima topoisomerases do tipo II: DNA girasse (relaxamento do DNA) e topoisomerase IV (separa cromossomos filhos)
· USOS: trato urinário, respiratória, gastrointestinal, gonorréia (muita resistência) – usa-se mais azitromicina e ceftriaxona 
· São os fármacos de escolha contra Carbúnculo (antraz) – Bacilus Anthracia (gram +)
· Absorção e biodisponibilidade diminuída em presença de magnésio, alumínio e zinco, ranitidina e omeprazol.
· Alguns inibem a CYP -450, logo, a meia vida de alguns fármacos que são por ela metabolizados irá aumentar- teofilina, varfarina e ciclosporina.
· NÃO deve ser usada na gestação. (usa penicilinas e cefalosporinas)
· ARTROPATIA é característica. 
· HIPOGLICEMIA pelo gatifloxacino
· Disturbios do SNC
· Prolongamento do intervalo QT
· RISCO de aneurisma e Daorta em idosos
· Mutação das enzimas topoisomerases são o principal mecanismo de resistência.
METRONIDAZOL
· Uso em parasitas intestinais e baterias anaeróbias.
· Pro-fármaco que precisa se reduzido para formar um metabólito ativo capaz de formar compostos citotóxicos reduzidos, que se ligam as proteínas , membranas e DNA nas células-alvo, causando lesão grave. PRINCIPAL LESÃO NO DNA.
· Parasitas intestinais e bactérias anaeróbias apresentam grande potencial REDOX. (capaz de doar elétrons (reduzir) ao metronidazol
· FERREDOXINAS
- Gosto metálico e náusea
- Neuropatia
- NÃO usar no primeiro trimestre da gestação
- EFEITO DISSULFIRAM : o dissulfiram inibe as enzimas que metabolizam o álcool, então o paciente tem muito mal estar gastrointestinal, toxicidade, com a ingestão de bebida alcoólica. Esse quadro é de feitos semelhantes por outro fármaco.
	Polimixinas
· Poli B e E (colistina)
· Ligam-se aos constituintes lipoproteicos da membrana externa de gram – e destroem sua barreira osmótica seletiva, causando desequilíbrio e morte celular.
· Devido a sua TOXICIDADE (NEURO E NEFRO) usado em casos restritos de multirresistência. 
· VIA TÓPICA e parenteral
ANTIMICOBACTERIANOS
TUBERCULOSE
· Alguns bacilos apresentam: crescimento lento, estado de dormência, parede celular impermeável a fármacos, residir no interior do macrófago e capacidade de desenvolver resistência o que dificulta a ação de muitos medicamentos.
· 2ª fase é de manutenção
· Sem interferências, dura 6 meses. (no tratamento, após 15 dias para de transmitir)
· Isoniazida pode ser usada isoladamente por 6 meses. Penetra facilmente nas células, atuando tanto intra quanto extracelulares. Mehor em bacilo ativo. MEA: inibe a síntese de lipídios percursores do ácido micólico (parede).RA: hepatotoxicidade e neuropatia periférica (pode se associar com piridoxina)
· Rifampicina faz parte da classe “rifamicinas” junto com a rifabutina e rifaminicina. MEA: inibe a síntese de RNA, ao se ligar à enzima RNA polimerase. COLORAÇÂO ALARANJADA. Indução enzimática P-450.
· Pirazinamida é ativa principalmente em bacilos dentro de macrófagos. Hepatotoxicidade.
· Etambutol inibe as enzimas arabinosil transferases interferindo na biossíntese de arabinogalactano, principal polissacarídeo da parede celular da micobactéria. A VANTAGEM é que não apresenta (ou pouco) hepatotoxicidade. RA: neuropatia optica.
· Estreptomicina é da classe dos aminoglicosídios. ATUA inibindo a síntese protéica na subunidade ribossomal 30s. Tem ação de bactericida, ativa contra bacilos extracelulares. IM ou EV. Também apresenta pouco hepatotoxicidade.
· OUTRAS alternativas
- Claritromicina
- Ciprofloxacino
- Etionamida
- Capreomicina
- Ciclosserina
HANSENÍASE (LEPRA)
 Dapsona (sulfonamida) é o mais utilizado
· Inibe a enzima diidropteroato sintase (semelhante as demais sulfonamidas). Concentra-se na pele (T1/2 vida de 1 a 2 das)
· Uso associado com rifampicina e clofazimina.
· 3 ou mais ANOS
· Talidomida imunimodulador – inibidor do TNF-alfa, usado no tratamento, mas controlado pelo risco de teratogenese.
ANTIFÚNGICOS
· Ideal: amplos espectro (>50 patógenos). Baixa toxicidade. Múltiplas vias de adm. Excelente penetração nos tecidos -LCR, urina e ossos.
INIBIDORES DA VIA DE SINTESE DO ERGOSTEROL
- Inibidores da enzima esqualeno epoxidase
· TERBINAFINA: t1/2 de 300 horas (cura com tratamento de 1 ano)/ acúmulo na pele, unhas e gordura./ Uso em onicomicoses, micoses de pele, couro cabeludo, etc..
· Não indicado na gravidez
· Hepatotoxicidade
· Urticaria
- INIBIDORES DA ENZIMA 14-a – ESTEROL DESMETILASE
· 
Azólicos: 
IMIDAZÓLICOS
· (cetoconazol) indicado para dermatite seborreica, infecções do estrato córneo, mucosa escamosa. ESTÀ envolvido com a inibição de enzimas CYP-450, que por sua vez está envolvida com a síntese de androgênios (suprarrenais e gônadas). Pode reduzir síntese de andrógenos e pre-dispor ginecomastia.
· MICONAZOL
TRIAZÓLICOS
· FLUCONAZOL é primeira escolha para candidíase sistêmica, esofágica e meningite coccidióide. NÂO efetivo para aspergilose.
· ITRACONAZOL
· I: antiácidos, inibidores da bomba de prótons e antagonistas H2 – reduzem a absorção dos azólicos, pois a absorção oral máxima ocorre em pH ácido. (eles aumentam o pH) – OBS: isso não prejudica o fluconazol.
· R: Mutação das enzimas P-450 e bomba de efluxo.
ANTIGÚNGICO TÓPICO 
· Amorolfina – também inibe a via do ergosterol
· Bloqueia enzimas D14-redutase e D7-D8 isomerase.
· O acúmulo de esqualeno e de outros metabólitos intermediários originam a ação fungicida.
· USO tópico
B – DESESTABILIZADORES DA MEMBRANA FÚNGICA
· PADRAO OURO para infecções sistêmicas.
· Ligam-se ao ergosterol promovendo desestabilização da membrana fúngica. Produzem canais ou poros que alteram a permeabilidade da membrana, permitindo o extravasamento de constituintes celulares.
· POLIENOS OU POLIÊNICOS: Anfotericina B (esse é o padrão)e Nistatina (uso tópico) – substituído pelo fluconazol.
· Afinidade 500x maior pelo ergosterol do que pelo colesterol. SEGURA NA GESTAÇÂO. Usado com lipossoma para melhorar biodisponibilidade E REDUZIR toxicidade.
· RA: tempestade de citocinas, febre, calafrios, TOXICIDADE RENAL GRAVE
C. INIBIDORES DA SINTESE DA PAREDE FÚNGICA
 Inibição não competitiva da síntese de B-(1,3)-D-Dglicanos. A ruptura da integridade da parede celular resulta em estresse osmótico, lise da célula e morte.
* EQUINOCANDINAS – caspofungina – baixa toxicidade/ via parenteral/ uso em candidíase esofágica e candidemia.
*GRISEOFULVINA – inibe mitose dos fungos através de sua ligação a tubulina e a uma proteína associada aos microtúbulos, rompendo assim a organização do fuso mitótico. Acumula-se em células precursoras de queratina/ É indutor enzimático, acelera o metabolismo de varfarina e estrogênio.
- Sem varfarina o tempo de protrombina é 1. Com o seu uso o tempo aumenta para cerca de 2-3. Se usar junto com griseofulvina, ela acelera a metabolização da droga, com isso o efeito é reduzido levando a queda do o INR. INR < 1 eleva risco de trombose.
*FLUCITOSINA – pró-fármaco – é transportado para dentro do fungo e somente lá torna-se metabólito ativo. Atua inibindo a enzima timidilato sintase. Pode-se usar como antineoplásicos. (algumas células cancerígenas ativam ela também)
CICLOPIROX
- Inibe transporte de elementos essenciais na célula fúngica, desregulando a síntese de DNA, RNA e proteínas. USO tópico.