12. aula de Influenza

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Influenza A 
« Velhas e Novas Ameaças » 
Prof. Alexandre Schwarzbold
Serviço de Infectologia
Hospital Universitário- UFSM
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Gripe “Espanhola” ?
MITOS
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Virologia
Microscopia Eletrônica
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Myxoviridae influenza
Pertence à familia : Orthomyxoviridae
Agrupados em 4 gêneros : Influenza A, B, C, Thogotovirus 
Somente os virus tipo A possuem subtipos cuja classificação é baseada em 2 glycoproteinas de superfície 		 A		 B			C
Reservatório	homem		homem		 homem, porco			 	animal
 
Severidade 	0 à +++		às vezes severa	 benigna
Clinica		criança 
	 		
Epidemia	epidemia	surtos	 	 não epidêmico
					esporádicos
Pandemia	 sim		 -		 	-
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Estrutura do vírus influenza A
Proteína de matriz proteica M1: rigidez, interage com RNP 
Proteína do envelope (membrana integral) M2: atividade do canal iônico
Famille des orthomyxoviridae
 8 segmentos de cadeia 
 única de RNA 
 Codificam 11 
 proteínas virais 
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Virologia
(Genoma)
Steinhauer, DA Annu Rev Genet. 2002;36:305-32.
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Hemaglutinina: ligação
 HA se fixa aos receptores celulares da célula hospedeira via sua extremidade RBD (receptor binding domain)
 receptor celular = ácido siálico (sialoglicoproteinas e gangliosídeos) da superfície celular → « barreira entre as espécies » aa HA226
Exceção: Porcos → « mixing pot » ambos os tipos
 O tipo de hospedeiro e o tropismo viral por diferentes tecidos ► depende da especificidade de ligação aos receptores celulares do hospedeiro. 
Cel. hospedeira
Hemaglutinina
RBD
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Hemaglutinina: ligação
Aves : conformação  (2,3)- tubo digestivo
Homem : conformação  (2,6) - traquéia
Porco : conformação  (2,3) e  (2,6) 
A ligação entre o ácido siálico e a galactose pode ter várias conformações que determinam a especificidade do hospedeiro.
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Neuraminidase: saída
Clivage do ácido siálico dos receptores celulares
« budding » da célula hospedeira
Liberação dos virions da mucina 
Budding do vírus Influenza
Com inibição da neuraminidase
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INIBIDORES DA NEURAMINIDASE
Vírus Influenza
Hemaglutinina
Responsável pela aderência à célula e penetração do vírus.
Neuraminidase
Enzima que destrói o ácido siálico da célula.
Sua principal função é a liberação de novos vírus a partir das células infectadas. 
Inibidores da neuraminidase: oseltamivir (Tamiflu®) e zanamivir (Relenza®)
 
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ácido siálico ou N-acetil-neuraminico 
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Moscona A. Neuraminidase inhibitors for influenza. N Engl J Med 2005;353:1363-73.
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Mecanismo de ação dos antivirais na influenza
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Opções atuais para controle 
Duas opções (não mutuamente exclusivas):
* Prevenção
vacinas
antivirais (amantadina, rimantadina)	
* Tratamento
sintomáticos
antivirais bloqueadores de M2: amantadina, rimantadina
antivirais inibidores da neuraminidase: oseltamivir, zanamivir
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Patogênese
(Papel da HA e da NA)
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Estrutura do vírus influenza A
Proteína de matriz proteica M1: rigidez, interage com RNP 
Proteína do envelope (membrana integral) M2: atividade do canal iônico
Famille des orthomyxoviridae
 8 segmentos de cadeia 
 única de RNA 
 Codificam 11 
 proteínas virais 
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DRIFT 
(« Variação » )
Mutação pontual 
Redução da proteção imune 
Base das epidemias sazonais (às vezes pandemias) 
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 8 segmentos de RNA monocatenar
Frequência de erros de replicação
HA: 1 substituição de base por geração viral
A cada ciclo de replicação, população mixta com vários variantes.
cadeias de RNA se incorporam ao acaso no novo vírion
Bases da variação antigênica
Erros durante a transcrição do RNA
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Nomenclatura do vírus Influenza
H1 N1*
Subtipo HA 
Subtipo NA
 Tipo A 
A/Singapore/6/86
Tipo de virus
Local onde foi isolado
Lab code / n°cultura
Ano da identificação
* Subtipos somente para virus A 
Influenza: the virus
A/CALIFORNIA/04/2009
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Drift antigênico e pandemia
Acúmulo de mutações no núcleo do vírus aviário que se produzem durante as infecções (em série) no homem ou outros mamíferos;
Seleção das modificações permitindo uma melhor transmissão ao homem (mutações adaptativas)
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Mutações adaptativas
1 à 2 mutações podem mudar a especificidade da hemaglutinina aviária ou humana
Curiosidade: Composição em aminoácidos de HA de uma fonte H5N1 de 2004 (caso humano vietnamita) é mais próximo do vírus H1N1 de 1918 que de um H5N1 de 1997
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O que é uma pandemia ?
E como acontece ?
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H1 à H16 N1 à N9
Amplo reservatório de todos os subtipos
Gripe sazonal
H3N2
H1N1
(H2N2)
 Especificidade da espécie
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PANDEMIA GRIPAL
Epidemia devido a um vírus humano 
Aparecimento de um subtipo viral
diferentes subtipos que circulam habitualmente no homem
Características que lhe deixam facilmente transmissíveis entre humanos (múltiplas adaptações genéticas)
Ausência de anticorpos na população
Doença mais grave
Ausência de barreira para a disseminação
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Os vírus aviários se transmitem ao homem? 
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Gripe aviária no homem
H5N1 em Hongkong em 1997 18 casos humanos, 6 mortes 
H5N1 Hong Kong em 2003 3 casos humanos (?) 
Epidemia de H7N7 na Holanda em 2003
453 infecções clínicas (conjuntivite)
1 morte (veterinário)
> 50% soroconversão em um contato de aves infectadas
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Gênese dos virus pandêmicos
	H1N1		 H2N2 		H3N2
1918	 	1957 			1968
1977
3 gènes aviarios
2 gènes aviarios
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Mecanismos para origem de uma pandemia de influenza
N. Engl. J. Med . 2005 , 353 , 2209 – 2211
Mutaciones adaptativas
Re asociaciones genéticas
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Mudança antigénique
 Rearranjo gênico 
 Aparecimento de novos 
 subtipos 
 Base das pandemias 
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H1 à 16 N1 à 9
Capacidade ecológica de se transmitir de espécie à espécie
Reservatório natural dos vírus 
(cegonha,gansos, pato, pinguins,
flamingos, gaivotas)
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Cadeia de Transmissão
H5N1
H7N3 H7N7 H9N2
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Papel das migrações na disseminação do vírus a outras populações (selvagens, domésticas)
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Os animais domesticados, pela sua proximidade com os humanos, funcionam como verdadeiras “usinas” de vírus da influenza. 
São responsáveis pela contínua modificação antigênica do vírus que acomete humanos
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Gripe aviária
Conhecida desde 1879 (peste aviária)
25 surtos desde os anos 50
H5N1 	1997 	Ásia, Rússia, Oriente-Médio e Europa
H5N2	1994 	México 		1999 	Itália 		2004 	Texas
H7N4	1999 	Itália
H7N3	1994 	Austrália
			1994 	Paquistão 		2002 	Chile 		2003 	Canada
H7N4	1997 	Austrália
H7N7	2003 	Holanda
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Porque tememos uma nova pandemia ?
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Globalização
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Destination Cities and Corresponding Volumes
 of International Passengers Arriving from Mexico
 between March 1 and April 30, 2008 
New England Journal of Medicine
2009 
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Condições favoráveis à emergência de uma pandemia
Amplitude geográfica e permanência do vírus bem sustentado em certas regiões (novo nicho ecológico); 
 estabilidade ambiental com relação à surtos anteriores;
Modificações antigênicas; 
Extensão da gama de hospedeiros; 
Infecções de mamíferos (tigres, gatos,….); 
Patogenicidade aumentada.
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E a Gripe “Porcina”?
Em algum momento entre nov 2008 e jan 2009...
Granjas Carroll 
www.granjascarroll.com 
Perote- México 
Smithfield Foods® 
65 milhões de porcos confinados em 65 mil criatórios
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LAGOS DE OXIDAÇÃO
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BIODIGESTOR
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“Pandemic potencial of a strain of Influenza A (H1N1): Early findings”. Science, 2009. 
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Como identificar a infecção pelo Influenza A ?
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É UMA DOENÇA 
RESPIRATÓRIA AGUDA 
INFLUENZA ≠
 RESFRIADO
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MUCOSA DE TRAQUÉIA NORMAL
3 DIAS PÓS-INFECÇÃO
7 DIAS PÓS-INFECÇÃO
Lycke and Norrby Textbook of Medical Virology 1983
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 INCUBAÇÃO
1 a 5 dias após
contato com o vírus
em média 2 dias
TRANSMISSIBILIDADE
1 dia antes 
dos sintomas 
até 7 dias após
TEMPO
CRIANÇAS
até 14 dias
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TRANSMISSÃO DO VÍRUS90%
GOTÍCULAS
 RESPIRATÓRIAS
10%
CONTATO 
COM SUPERFÍCIES
 CONTAMINADAS
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1,8m
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CORIZA
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Como evitar a infecção pelo vírus Influenza A ?
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ETIQUETA 
DA TOSSE E DO ESPIRRO
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NÃO USAR MAIS
 AS MÃOS PARA 
COBRIR A BOCA 
DURANTE A TOSSE
OS GERMES SAEM NAS GOTÍCULAS E PODEM SER INALADOS OU LEVADOS PELAS MÃOS ATÉ AS VIAS RESPIRATÓRIAS
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BARREIRAS PARA 
A TOSSE E ESPIRRO
LENÇOS
 DE PAPEL
PAPEL
 TOALHA
PAPEL
 HIGIÊNICO
GUARDANAPO
DE PAPEL
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DESCARTE NÃO É EM QUALQUER LUGAR
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HIGIENE 
DAS MÃOS
continua sendo 
uma das grandes formas de interromper
a transmissão de germes
 
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COMO HIGIENIZAR ?
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Álcool 70% glicerinado ou gel
 Mãos não visivelmente sujas 
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NO HOSPITAL MÁSCARA
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MÁSCARA
Tipo cirúrgica, três camadas
Nunca usar pendurada no pescoço
Sempre substituída quando ficar úmida 
Sempre manuseada pelas tiras
RESPIRADOR N 95 
nas situações que possam gerar aerossóis
(intubação endotraqueal, aspiração , ...)‏
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EVITAR AGLOMERAÇÃO DE PESSOAS
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AREJAR AMBIENTES
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Cobrir o nariz e boca, de preferência com lenço descartável, ao tossir ou espirrar
Se não tem lenço, utilizar a manga da blusa/camisa
Lavar as mãos depois de tossir ou espirrar
Evitar cumprimentar: com a mão ou com beijo, quando estiver doente
Evitar compartilhar copos, pratos, talheres, objetos pessoais, e/ou beber no copo de outros
Evitar aglomerações
Manter-se longe de pessoa com gripe
Não tocar a boca, nariz e os olhos
Não cuspir no chão
Manter o ambiente higienizado, com ventilação externa, mas evitando formar correntes de ar
Usar sempre os EPIs necessários
NÃO SE AUTOMEDICAR
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Ainda...
Quando aparecer qualquer sinal de GRIPE (febre, cansaço, dores no corpo e tosse): 
	→ FICAR EM CASA
	→ PROCURAR SERVIÇO MÉDICO EM 48h
Política Institucional (identificação de casos)
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LIÇÕES
O vírus veio para ficar e é preciso aprender a conviver com ele.
“ Sujeito que trabalha gripado coloca em risco os outros”.
O H1N1 não desaparecerá com o inverno.
A informação e a prevenção são as melhores armas.
A higiene e a vacina são as melhores prevenções
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SERIA A GRIPE H1N1 DE MENOR RISCO PARA A POPULAÇÃO ACIMA DOS 50 ANOS DE IDADE?
Daniel Jernigan 
Diretor da Divisão de influenza do CDC.
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Gênese dos vírus pandêmicos
	H1N1		 H2N2 		H3N2
1918	 	1957 			1968
1977
3 gènes aviarios
2 gènes aviarios
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E no Brasil ?
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Vigilância Epidemiológica 
Respostas 
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Caso Confirmado-Descartado
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Atenção Primária de Saúde
Quando da suspeição de casos na comunidade ou durante o acolhimento/triagem na Unidade Básica de Saúde e nas Unidades de Pronto Atendimento
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Atenção Primária de Saúde
Investigar síndrome gripal ou que apresente sintomas de doença respiratória aguda-DRAG;
O indivíduo com DRAG deve ser encaminhado imediatamente para um hospital de referência, seguindo as orientações de transporte de casos;
Utilizar equipamentos de proteção individual (EPI);
Durante a sua permanência na unidade de saúde, acomodá-lo em ambiente ventilado, evitar o trânsito e permanência desnecessária de pessoas no local, garantir a privacidade do indivíduo e orientar o uso constante de máscara cirúrgica descartável.
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Atenção Primária de Saúde
 Informar a vigilância epidemiológica da Secretaria Municipal de Saúde (SMS) e o Hospital de Referência sobre o encaminhamento do indivíduo.
A vigilância epidemiológica da SMS deverá notificar imediatamente à Secretaria Estadual de Saúde
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Precauções aditivas
(Além das precauções padrão)
Quarto individual (se possível com pressão negativa / filtro HEPA)
Máscara N95, N99, N100, PFF2 ou PFF3 em manipulação de via aérea.
	> eficácia de 95% de filtração 
Jaleco + luvas
Proteção ocular
	
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	ALEXANDRE V. SCHWARZBOLD
	 		 		 alexvspoa@hotmail.com
	
 	
			
OBRIGADO !
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Back-up
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O plano de pandemia influenza da OMS
Como prevenir uma futura pandemia ?
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Estratégia de prevencao de uma nova pandemia
Conter as epidemias do virus influenza altamente patogénica nas aves 
Prevenir a dispersao direcao de novos paises
Reduzir as oportunidades de transmissao ao homem 
Melhorar a preparacao nacional e internacional para afrontar uma pandemia 
Planos nacionais
Accesso aos antivirais
Desenvolvimento de vacinas pandemicas 
Detectar rapidamente e limitar a disseminacao de um virus pandémique emergente antes do inicio de uma pandemia
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 Medidas de confinamento
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Estoque estratégico de antivirais
Objetivos: 30% da população 
Atualmente
insuficiente
 
Estratégia de utilização a ser elaborada
HA et NA
Glycoprotéines de surface. Soustype diffèrent par au moins 30% dans la séquence des acides aminés
HA et NA = cible pour réponse immune de l’hôte
HAO doit être clivée en HA1 et HA2 par protéases de l’hôte pour être activée.
C’est la fraction HA2 qui assure la fusion. HA clivée est moins stable à ph acide que HA non clivée
La sensibilté du sous type HA au clivage par les protéases cellulaire est un déterminanat de la virulence. Ce n’est pas un déterminanat du type d’hôte qui peut être infecté
HA et NA
Glycoprotéines de surface. Soustype diffèrent par au moins 30% dans la séquence des acides aminés
HA et NA = cible pour réponse immune de l’hôte
HAO doit être clivée en HA1 et HA2 par protéases de l’hôte pour être activée.
C’est la fraction HA2 qui assure la fusion. HA clivée est moins stable à ph acide que HA non clivée
La sensibilté du sous type HA au clivage par les protéases cellulaire est un déterminanat de la virulence. Ce n’est pas un déterminanat du type d’hôte qui peut être infecté
Each influenza virus strain is named according to a convention that identifies:
	its type
	where it was first isolated
	the lab code/culture number
	the year of isolation. 
For example, the designation A/Singapore/6/86 refers to a strain of type A virus that was isolated in Singapore, strain number 6, in 1986. 
Type A viruses are also classified based on their HA and NA surface proteins, with 15 HA (H1–15) and 9 NA (N1–9) subtypes identified to date in human and animal isolates. For example, type A (H1N1) designates a type A virus that contains the H1 form of HA and the N1 form of NA.
Belshe , R. B. The origins of pandemic influenza — Lessons from the 1918 virus . N. Engl. J. Med . 2005 , 353 , 2209 – 2211
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Les oiseaux aquatiques sont un réservoir de gènes du virus de l’influenza A.
Ils possèdent toute la diversité génétique nécessaire à l’émergeance d’une pandémie d’influenza humain.
Toutes les souches connues d’influenza sont perpétuées par les oiseaux aquatiques en particulier le canard. Seul le soustype H13 n’est pas retrouvé chez le canard mais bien chez le « gull et shorebird ».
L’évolution du virus influenza chez l’homme est entre autre du à l’introduction périodique de segments de gènes du pool d’influenza aviaire.
Chez les oiseaux sauvages, le virus de l’influenza est adapté à son hôte et ne cause pas de symptômes. Il est excrété en grandes quantité dans le tube digestif (108 doses infectantes /g de fèces)
Chez les autres oiseaux, la majorité des infections sont asymptomatiques; certains type sont associés à une infection hautement virulente avec décès en 1 semaine. (H5, H7; H5N1, H5N2, H7N7)
 
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