FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO

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Importância do estudo da farmacologia do sistema nervoso simpático para
a medicina
O conhecimento da Farmacologia do sistema nervoso simpático pelos
profissionais da área médica e biomédica é fundamental para o entendimento
preciso do papel fisiológico e patológico do simpático e do efeito dos fármacos
sobre a atividade do sistema nervoso simpático.
O avanço do conhecimento sobre o papel fisiopatológico do sistema nervoso
simpático tem contribuído para o desenvolvimento de estratégias
farmacológicas mais eficazes e seguras para o tratamento de doenças
humanas, como as doenças cardiovasculares (hipertensão arterial, infarto do
miocárdio, arritmias cardíacas, entre outras).
Sinapses neuro-efetoras simpáticas
O sistema nervoso simpático regula a função dos órgãos viscerais.
Axônios simpáticos possuem varicosidades simpáticas, onde existem
membranas enoveladas onde estavam contidos os neurotransmissores,
principalmente a noradrenalina. A sinapse neuro-simpática é onde ocorre o
contato entre o componente neural e a célula inervada. É nas sinapses que os
neurotransmissores são liberados por exocitose, um fenômeno
cálcio-dependente decorrente da despolarização das células nervosas.
Os fármacos modificadores da atividade simpática agem nas sinapses
neuro-efetoras do sistema nervoso simpático, alterando o funcionamento do
processo da neurotransmissão adrenérgica nessas sinapses.
Esse processo é fisiológico, entretanto, existem mecanismos de regulação fina,
como o transportador neuronal de noradrenalina, o qual atua na recaptação da
noradrenalina, que será reutilizada ou degradada na varicosidade. Também
existem receptores regulando a liberação de noradrenalina, como os receptores
α2 (inibitórios) e β2 (excitatórios) de acordo com a concentração do
neurotransmissor na fenda sináptica.
Classes de fármacos que regulam a atividade simpática
Simpatomiméticos: aumentam a atividade simpática (agonistas adrenérgicos).
Simpatolíticos: reduzem a atividade simpática.
Fármacos simpatomiméticos
Aumenta a atividade simpática por meio da mimetização do neurotransmissor
noradrenalina e da adrenalina, o que é importante para indivíduos que
apresentam atividade simpática reduzida.
Propriedades químicas: feniletilamina.
Relação estrutura-atividade dos agonistas adrenérgicos
a.) grupo catecol → modificações geram resistência à degradação pela COMT
(exs.: efedrina e anfetaminas) e a ausência de uma ou duas hidroxilas promove o
aumento da solubilidade e da meia-vida;
b.) grupo amina → substituições da função orgânica amina resultam em
alterações da seletividade por receptores adrenérgicos, aumentando a atividade
de receptores β-adrenérgicos e reduzindo a degradação pela MAO (exs.:
isoprenalina e salbutamol);
c.) grupo etilamina → a retirada da hidroxila aumenta a resistência à
degradação pela MAO (exs.: efedrina e anfetaminas).
Agonistas adrenérgicos de ação direta
A ação direta consiste na ligação dos agonistas diretamente aos receptores
adrenérgicos. A ligação deve produzir modificações conformacionais no
receptor, ativando-o junto a todo sistema de sinalização intracelular. Para isso,
sabe-se que os agonistas adrenérgicos de ação direta devem se ligar a certos
resíduos de aminoácidos dos segmentos transmembrânicos dos
adrenoceptores: sítios 3, 5 e 6 ligam-se a fenilalanina, serina e aspartato.
Agonistas de ação indireta
A anfetamina, sendo semelhante à noradrenalina, é transportada para o interior
da varicosidade sináptica, onde compete pelos sítios da noradrenalina, fazendo
com que esta, acumulada dentro da varicosidade, seja transportada pelo NET
para a sinapse. Isso faz com que a adrenalina seja liberada com a noradrenalina
residual presente na vesícula, sendo que a adrenalina não produz resposta nos
receptores adrenérgicos. O aumento da neurotransmissão se dá pelo aumento
de noradrenalina na fenda sináptica.
A cocaína, por sua vez, atuando bloqueando a atividade do NET, aumentando a
concentração de noradrenalina na fenda sináptica, que não vai ser recaptada,
intensificando a neurotransmissão.
A selegilina apresenta uma atividade similar à da anfetamina, porém por
bloqueio da MAO. A noradrenalina recaptada pelo NET se acumula na
varicosidade, pois deixa de ser degradada, e é secretada para o citosol devido
ao gradiente de concentração.
Agonistas adrenérgicos de ação mista
A efedrina combina a ação direta com a ação indireta. Por ser semelhante às
moléculas de adrenalina e noradrenalina, a efedrina é transportada pelo NET
para dentro da varicosidade simpática, se comportando como se fosse a
anfetamina. Entretanto, diferentemente das anfetaminas, a efedrina apresenta
ação nos receptores α e β adrenérgicos. Sendo assim, além de aumentar a
neurotransmissão por intensificar a liberação de noradrenalina, a própria
efedrina também estimula a neurotransmissão.
Efeitos farmacológicos produzidos pelos agonistas adrenérgicos
a.) Sistema cardiovascular:
- taquicardia → ativação de receptores β1 no nó sinoatrial aumenta a
condução de impulsos nervosos elétricos no miocárdio e,
consequentemente, a frequência de contrações cardíacas;
- aumento do débito cardíaco → ativação de receptores β1 nos
cardiomiócitos ventriculares aumentam a força de contração cardíaca;
- vasos de resistência → maior contração da musculatura vascular (maior
concentração de receptores α1 e α2), aumento da vasoconstrição e
aumento da pressão arterial;
- vasos de musculatura esquelética → menor contração da musculatura
vascular (maior concentração de receptores β2), aumento da
vasodilatação e redução da pressão arterial.
b.) Sistema respiratório:
A musculatura lisa que formam os brônquios e os bronquíolos recebem
inervação simpática. Nessa musculatura, há um predomínio de receptores β2
que, quando ativados pelos agonistas adrenérgicos, promovem relaxamento da
musculatura, caracterizando o processo de broncodilatação. Isso faz com que a
ventilação pulmonar aumente.
c.) Sistema digestório:
Tanto na musculatura circular quanto na musculatura longitudinal do sistema
gastrointestinal, existe inervação simpática e grande inervação de receptores α1,
α2 e β2, que, quando ativados, reduzem a motilidade da musculatura
gastrointestinal.
d.) Bexiga urinária:
Relaxamento do músculo detrusor (alta concentração de receptores β2) e
contração do esfíncter urinário (alta concentração de receptores α1).
e.) Útero:
Considerando um útero não gravídico, a expressão funcional de receptores β2
(relaxamento da musculatura) é extremamente maior do que a de receptores α1
(contração da musculatura). No útero gravídico, ocorre uma atenuação desse
relaxamento por meio de uma redução da discrepância entre a quantidade de
receptores α1 e β2. O aumento da expressão de receptores α1 pode causar parto
prematuro ou abortamento.
f.) Ducto deferente:
O ducto deferente apresenta uma densa inervação simpática e o controle da
função dessa estrutura é mediado prioritariamente por receptores α1, que
produzem uma importante contração do ducto deferente, facilitando a
ejaculação.
g.) Músculo da íris:
A presença de receptores α1 na musculatura radial produz contração (midríase)
quando ativados por agonistas adrenérgicos.
Usos terapêuticos dos agonistas adrenérgicos
a.) Estimulantes cardíacos (adrenalina e dobutamina): parada cardíaca,
insuficiência cardíaca e infarto agudo do miocárdio;
b.) Agentes pressores (fenilefrina): choque (cardiogênico, séptico ou
hipovolêmico) e hipotensão causada por anestesia espinhal ou intoxicação por
anti-hipertensivos;
c.) Efeitos vasculares (adrenalina): hemostasia local e uso em anestesias locais;
d.) Broncodilatadores (terbutalina e salbutamol): asma e bronquite;
e.) Reações alérgicas (adrenalina): choque anafilático;
f.) Descongestionantes nasais (pseudoefedrina e fenilefrina);
g.) Relaxamento uterino (ritodrina): parto prematuro.
Efeitos adversos dos agonistas adrenérgicos
Hipertensão, arritmia cardíaca, cefaléia, hemorragia cerebral, tremores e
agitação.
Fármacos simpatolíticos
Ao interferir nosprocessos celulares e moleculares envolvidos na
neurotransmissão nas sinapses neuro-efetoras simpáticas, reduzindo-a, os
simpatolíticos reduzem a atividade simpática nos órgãos inervados pelo sistema
nervoso simpático.
Mecanismo de ação dos antagonistas adrenérgicos
Bloqueio dos receptores adrenérgicos, como os sítios de ligação da adrenalina
da noradrenalina, impedindo a ligação dos hormônios simpáticos nos
receptores. Assim, não ocorre a resposta esperada da ligação dos
neurotransmissores aos receptores:
Classificação dos antagonistas adrenérgicos
Antagonistas adrenérgicos para receptores α: não seletivo (fentolamina e
fenoxibenzamina), α1 (prazosin) e α2 (yohimbina)
Antagonistas adrenérgicos para receptores β: não seletivo (propanolol), β1
(atenolol e nebivolol) e β2 (butoxamina).
Antagonistas α-adrenérgicos não seletivos
A fentolamina e a fenoxibenzamina bloqueiam os receptores α1 e α2, mas não
interferem nos receptores β. A diferença entre ambos é que a fentolamina
produz um bloqueio reversível, enquanto a fenoxibenzamina produz um bloqueio
irreversível. A fentolamina é usada na hipertensão arterial primária, pois o
bloqueio do receptor não precisa ser de duração, fazendo com que trabalhemos
em intervalo de doses. Em intervenções de feocromocitoma, por exemplo, as
formas de hipertensão são mais graves, exigindo um bloqueio de receptores
mais duradouro, para evitar o aumento da PA por catecolaminas endógenas,
produzidas em altas concentrações.
Antagonistas adrenérgicos α1 seletivos
No sistema cardiovascular, a ação desses antagonistas se dá sobre os vasos
sanguíneos de resistência, inibindo a vasoconstrição. O bloqueio desses
receptores produz taquicardia devido ao ajuste reflexo da atividade cardíaca
pelo sistema nervoso autônomo simpático.
No sistema digestório, a ação desses antagonistas bloqueia a motilidade, pois os
receptores α estão envolvidos no relaxamento da musculatura gastrointestinal.
No sistema urinário, a ação desses antagonistas diminui o tônus da musculatura,
aumentando a fluidez da eliminação da urina devido à redução da obstrução da
uretra.
No sistema genital masculino, a ação desses antagonistas diminui a motilidade
da musculatura dos ductos deferentes, dificultando a ejaculação.
Usos terapêuticos dos antagonistas α-adrenérgicos
Tratamento de hipertensão arterial e hipertrofia prostática benigna.
Efeitos adversos dos antagonistas α-adrenérgicos
Hipotensão ortostática, arritmias cardíacas (taquicardia), aumento da motilidade
gastrointestinal, disfunção sexual, congestão nasal, cefaléias e vertigem.
Mecanismos de ação dos antagonistas β-adrenérgicos
Interrompem a neurotransmissão ao nível dos receptores β sem interferir nos
receptores α.
No sistema cardiovascular, os receptores β1 regulam a frequência e a força de
contração cardíaca e os receptores β2 estão envolvidos no controle da
vasodilatação nos vasos de musculatura esquelética. Assim, os antagonistas
β-adrenérgicos não seletivos atuam bloqueando ambos os receptores,
produzindo uma queda na pressão arterial (PA = DC + RVP).
No sistema respiratório, os antagonistas β-adrenérgicos não seletivos atuam no
bloqueio da broncodilatação, pois reduzem o relaxamento da dilatação de
brônquios e bronquíolos, diminuindo a ventilação pulmonar, agravando quadro
de bronquíolos.
No sistema digestório, os antagonistas β-adrenérgicos atuam no aumento da
motilidade gastrointestinal.
No sistema urinário, os antagonistas β-adrenérgicos atuam na redução da
capacidade funcional da bexiga, pois aumentam o tônus muscular.
No sistema genital feminino, ocorre um aumento da motilidade uterina pelo
bloqueio de receptores β2 devido à redução do relaxamento uterino, sendo essa
motilidade maior no útero gravídico, aumentando o risco de aborto.
No sistema ocular, os antagonistas β2-adrenérgicos podem ser usados no
tratamento farmacológico de glaucoma para a redução da pressão intraocular,
visto que esses receptores participam da regulação da produção e drenagem do
humor aquoso.
Usos terapêuticos dos antagonistas adrenérgicos
Tratamento de hipertensão primária ou secundária.
Efeitos adversos dos agonistas adrenérgicos
Aumento da dificuldade respiratória na asma brônquica, aumento da dificuldade
respiratória na doença pulmonar obstrutiva crônica, agravamento de
insuficiência cardíaca descompensada, bradicardia sinusal, bloqueio
atrioventricular, choque e depressão grave.
Outras estratégias farmacológicas simpatolíticas
Ativação de receptores α2 nas varicosidades simpáticas, inibindo a liberação de
noradrenalina (ex. clonidina).
Efeitos secundários: redução da pressão arterial (redução do débito cardíaco e
da resistência vascular periférica, broncoconstrição, aumento da motilidade
gastrointestinal, aumento da micção (aumento do tônus do músculo detrusor da
bexiga e redução do tônus do músculo do esfíncter), aumento da motilidade
uterina, disfunção sexual masculina (redução da motilidade de ductos
deferentes) e redução da pressão intraocular (redução da produção de humor
aquoso).
Efeitos adversos dos inibidores da liberação de noradrenalina
Efeitos relacionados à ausência do controle simpático, como hipotensão
ortostática, congestão nasal, xerostomia, aumento da motilidade intestinal e
disfunção sexual masculina.
Efeitos sobre o sistema nervoso central: sedação, sonolência e depressão.