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portfólio da disciplina de Citopatologia proposto pela professora Dr. Maiara Bernardes Marques e realizado pela discente do curso de farmácia da Universidade Federal do Oeste da Bahia, Ivanilde Carmo dos santos. Citoportifólio 2 SUMÁRIO PARTE I Apresentação ..................................................................................................... Divisão do portfólio .............................................................................................. Ensino remoto .................................................................................................... Metodologia ativa ............................................................................................... PARTE II Conhecendo um pouco sobre a citopalogia ...................................................... O que é? ............................................................................................................ Fatos históricos importantes .............................................................................. Alguns protagonistas históricos da Citopatologia ............................................... Ramos que a citologia abrange .......................................................................... As correlações da Citopatologias com a área farmacêutica ............................... PARTE III Cirrose Hepática ................................................................................................ Um pouco sobre a anatomia do fígado .............................................................. 3 PARTE I 4 Bem vindo Temida por algumas pessoas e amada por outras, o mecanismo de metodologia ativa cada vez mais difundido no âmbito acadêmico, vem ganhando espaço e fazendo parte da educação das novas gerações. É sempre impreciso definir o que se pode esperar de uma classe ou turma quando inicia-se um processo de aprendizagem onde o aluno é o protagonista. Isso por que, todos são seres humanos com suas individualidades e suas próprias capacidades e limitações, então sempre é uma surpresa a colheita dos resultados, mas muito pode-se esperar. Desafios também serão rotina, e esses poderão ser enfrentados quando emergirem necessidades de adaptação do conjunto de aprendizado, e imprevistos poderão ser vistos como oportunidades para inovar, para identificar problemas e criar soluções, o que é de grande importância não somente na vida acadêmica, como também na vida diária e rotina de cada indivíduo da sociedade. Esse portfólio é uma ferramenta dessa metodologia, e através dele, eu autora e você leitor, iremos experimentar na prática a construção de conhecimento da disciplina de citopalogia, lecionada online no período suplementar letivo da Universidade Federal do Oeste da Bahia na forma de portfólio. A disciplina será lecionada integralmente online, devido às circunstâncias atuais de pandemia, com isso, torna-se ainda mais desafiador e novo esse momento de ensino e aprendizagem. Então torna-se ainda mais imprevisível o que pode-se esperar da disciplina, mas pelo método de organização docente e institucional para esse desafio, muita coisa boa vai sair!!! Desse modo, quais os prós e contras que o ensino remoto pode nos proporcionar? Vejamos em um ponto de vista logo abaixo: Então seja bem-vindo (a) e vamos lá!!! Contato presencial Atividade prática Imprevistos tecnológicos Adaptação de aprendizado PRÓS CONTRAS O tempo Praticidade de entrega O aluno tem a vantagem de realizar atividades assíncronas em seu próprio tempo, onde se encontre melhor inspirado. Disponibilidade de materiais Contato afetivo e de confiança não são necessariamente os mesmos Atividades práticas ficam de difícil ou impossível realização Pode haver queda de sinal entre as transmissões, falta de internet para enviar um trabalho entre outras. Cada indivíduo tem sua forma de aprender, então alguns se adaptarão facilmente e se darão muito bem... mas nem todos. O aluno e professor podem entregar as atividades a qualquer momento, visto que serão entregues virtualmente, e dentro do prazo, de casa. Não será necessário se deslocar de casa, e todos os materiais da disciplina podem ser disponibilizado online e de graça. 6 PARTE II 7 O que é? CONHECENDO UM POUCO SOBRE A CITOPATOLOGIA CITOPATOLOGIA Vem do grego: Cito --- Kytos --- célula Pato --- Pathos --- sofrimento, dor, doença Logia --- Lógos --- estudo, teoria Logo: se trata do estudo das alterações patológicas a nível celular. Serve para identificar doenças malignas ou não, para definir o curso do tratamento da doença. Entre as doenças diagnosticadas por essa ciência estão: Câncer de mama, câncer de colo de útero, câncer de próstata, inflamações da região cérvico vaginal, infecções por microrganismos como fungos, parasitos e bactérias... entre outras 8 Fatos históricos importantes Alguns acontecimentos foram muito importantes para o desenvolvimento da Citopatologia, que é uma ciência muito nova e só foi amplamente utilizada nos últimos 50 anos O microscópio foi a invenção primordial pro desenvolvimento dessa e de várias ciências. Esta se deu no século XVII e sendo aprimorada por anos até chegar nas mãos de Hooke e Leeuwenhoek que detalharam suas descobertas com o microscópio e alavancaram o estudo das células. O exame Papanicolau, utilizado para prever patologias uterinas e vaginais foi um marco da Citopatologia. Em 1925 o Dr George Papanicolau conseguiu identificar células cancerígenas em um esfregaço vaginal que só foi implementado a partir de 1939 e amplamente utilizado até hoje!! 9 Alguns Protagonistas históricos da Citopatologia George Papanicolaou, Grego que foi para os EUA e lá desenvolveu o marco da história da Citopatologia o exame “Papanicolau” com auxílio de sua esposa Andromachi Mavroyenis. Um exame simples que permite detectar precocemente o câncer de colo e útero. Na foto ao lado vemos Papanicolaou e sua esposa e técnica na universidade em que trabalhavam, Andromachi. (Fonte: greece is jornal) Klebs e Leucke fizeram estudos de células de líquido ascítico em pacientes com tumores ovarianos e produzindo mais conhecimento em 1817. (na foto a esquerda temos Edwin Klebs. Fonte: Science). 10 Atuações da Citopatologia As correlações da Citopatologia com a área farmacêutica Nesse momento do portfólio, faremos uma associação pessoal e relacionada de como a Citopatologia pode se encaixar e ser importante no meio farmacêutico e Citopatologia Diagnóstico de doenças não suspeitadas auxiliar no desenvolvimento de novas terapias identificação precoce de doenças cancerígenas acompanhamento da evolução terapeutica confirmação dianóstica de doenças suspeitadas detecção de lesões e definição da causa destas 11 para os estudantes dessa área. A área farmacêutica é extremamente ampla, abrange diversa, se não todas as áreas da ciência o que a torna uma área onde as possibilidades são incrivelmente numerosas, e tudo isso depende da força de vontade de quem busca se aperfeiçoar.Dessa forma então, visto todos os aspectos anteriormente referentes a Citopatologia, como associar estes conceitos e conhecimentos com as possíveis atuações do Farmacêutico e possíveis contribuições para a área da saúde? O farmacêutico já tem seu espaço na área de análises clínicas, o conhecimento citopatológico apurado será um complemento infalível para se tornar um excelente profissional nessa área, visto que nem em todos os procedimentos este será responsável pela coleta da amostra, no entanto, será ele quem fará a confecção do esfregaço e análise. Essa é uma etapa extremamente importante e de muita responsabilidade, pois é com ela que as decisões clínicas de tratamento 12 farmacológico, terapêutico ou de Caráter cirúrgico serão tomadas pelo clínico responsável. Isso reforça ainda mais a importância da confiabilidade do resultado da análise citopatológica para fornecer o diagnóstico clínico do paciente e ser útil na tomada de decisões. Esse conhecimento também é fundamental para se estudar mais sobre as patologias, para conhecer detalhadamente o mecanismo patológico e processo doença para o farmacêutico que trabalha na indústria ou com pesquisa de síntese farmacológica. Isso será também muito importante para pesquisa de novos tratamentos, marcadores tumorais, novos alvos farmacológicos, novas maneiras de detecção precoce de patogenias entre muitas outras possibilidades. A Assim então, concluímos essa parte do portfólio adentando minimamente no universo de possibilidades que a Citopatologia pode estar ofertando para essa área em específico o que não exclui outras áreas. 13 PARTE III 14 Cirrose Hepática A cirrose é uma doença que se manifesta no fígado, o órgão humano responsável pelas atividades de desintoxicação e metabolização, síntese de proteínas e outras moléculas, degradação de hormônios, armazenamento de substâncias, como o glicogênio no nosso organismo. Agora vamos conhecer um pouco sobre esse órgão, falar um pouco sobre seu tecido e suas células saudáveis e em seguida abordaremos o mesmo após ser atingido pela patologia. Um pouco sobre a anatomia hepática O fígado é a maior glândula do corpo humano, fica localizado abaixo do diafragma e profundamente as costelas 7 a 11 e por seu tamanho ocupa uma extensa área abdominal. Chegamos a terceira e última parte deste portfólio, obrigada por chegar até aqui!! Nessa parte foi indicado que escolhêssemos uma patologia e falamos sobre ela citando os aspectos citopatológicos. Aqui nesse portfólio veremos um pouco sobre a doença “Cirrose Hepática”. vamos lá!!! 15 Também abriga anexado em seu interior outra glândula muito importante para o corpo humano, a vesícula biliar, mas não falaremos dela por aqui!!É altamente vascularizado, seu peso varia de 1200 a 1500 gramas e é dividido em 4 lobos. Tecido hepático o tecido hepático apresenta um parênquima lobular, ou seja é organizado em lóbulos individuais com uma estrutura semelhante a um hexágono com uma veia no meio. Então basicamente o tecido é constituído de várias dessas estruturas hexagonais. Na imagem abaixo, retirada de um guia de histologia bem fundamentado e conhecido, o histology guide, podemos observar a estrutura do tecido hepático saudável e sua forma de organização. Selecionei um lóbulo hepático para facilitar a visualização, nele poderemos ver e entender sua forma hexagonal e a veia que fica em seu centro. Observe! Fonte: histology guide Veia central do lóbulo 16 AS CÉLULAS HEPÁTICAS As células do fígado são chamadas de hepatócitos, correspondem a aproximadamente 80% da células do órgão e delas que falaremos, outracélula também presente mas que não abordaremos detalhadamente aqui são as células de Kupffer que fagocitam os Nessa imagem podemos observar agora isoladamente a estrutura de um lóbulo hepático, podem haver entre os lóbulos tecido conjuntivo, o que explica a definição da margem observada nessa imagem. Fonte: blog dinâmica celular 17 eritrócitos gastos, também as células estreladas que armazenam vitamina A e produz colágeno. Os Hepatócitos apresentam um diâmetro de aproximadamente 20-30μm. Possui citoplasma e em seu centro um núcleo, alguns núcleos podem ser poliploides devido ao seu tamanho. As células o fígado se organizam em filamentos, também chamados de cordas, por isso é possível identificar em alguns textos que elas se organizam de forma cordonal. Na imagem a seguir poderemos ver os hepatócitos e sua forma de organização de maneira mais prática. Essas células são altamente ricas em mitocôndrias, cada célula contem aproximadamente 2 mil Núcleo do hepatócito Acúmulo de lipofuscina Formato cordonal Veia de nutrição do lóbulo Citoplasm a do hepatócito 18 mitocôndrias por serem células de alta e constante atividade celular. O citoplasma dos hepatócitos tem coloração eosinófila e apresentam aspecto granular quando coloridos para observação pelos grumos basófilos que representam as mitocôndrias e a grande quantidade de ribossomos livres. As outras organelas que merecem atenção quando falamos do hepatócito são o retículo endoplasmático rugoso e o complexo de golgi. O primeiro é rico em lisossomos e peroxissomos, o que é fundamental visto a atividade desintoxicante realizada por essas células, e o segundo é bem desenvolvido. Com a idade os hepatócitos podem acumular lipofuscina, que correspondem aos estoques de glicogênio e lipídio e apresentam coloração acastanhada. FUNÇÃO DOS HEPATÓCITOS Agora vamos falar um pouco sobre como funcionam os hepatócitos, o que produzem e como reagem para tornar possível que sejam exercidas as funções do órgão hepático no nosso organismo. 19 Com relação as sínteses por ele realizadas, principalmente podemos citar a síntese de albumina sérica, fibrinogênio e fatores de coagulação com excessão dos fatores 3 e 4. Outra função do fígado é o metabolismo de carboidratos e os hepatócitos agem também sintetizando apoproteinas onde eles formam e exportam lipoproteínas, o VLDL e o HDL. Na atividade de desintoxicação os hepatócitos são novamente os protagonistas visto, que estes em a capacidade de metabolizar, desintoxicar e inativar compostos exógenos como drogas, inseticidas e compostos endógenos como os esteroides. Atividades fundamentais e exercida frequentemente com o sangue que por ele passa para manter a homeostasia. Uma das funções mais importantes de desintoxicação dos hepatócitos é a transformação da amônia em ureia para que esta última possa ser excretada do organismo. Oos hepatócitos tem um tempo de vida médio de cerca de 5 meses e uma altíssima capacidade de se regenerar. 20 Cirrose hepática: Epidemiologia e caráter social Segundo Brunner, 2012, a cirrose hepática é uma doença crônica caracterizada pela substituição do tecido hepático normal por fibrose difusa que rompe a estrutura e a função do fígado. É uma das principais causas de doença hepática crônica, e as doenças hepáticas crônicas em seu conjunto são a 4º causa de morte em todo o mundo, e a cirrose em si, estima-se que seja responsável pela morte de cerca de 1,1% das mortes no mundo. Em 2015 afetava cerca de 2,8 milhões de pessoas no mundo e foi causa de cerca de 1,3 milhões de mortes. Nos EUA e no Brasil morrem mais homens de cirrose do que mulheres, podemos associar esse índice aos dados de consumo abusivo de álcool onde a liderança é ocupada por homens. E o álcool pode levar de 10 a 20% dos consumidores abusivos a desenvolver cirrose. Dessa forma os homenssão 2 vezes mais afetados, e a maioria dos pacientes tem entre 40 e 60 anos . Nos países com menor renda os riscos de morbidade e mortalidade são maiores por litro de álcool (principal causa de cirrose hepática). De acordo com a Organização mundial da saúde- OMS, a doença foi em 2004 a décima oitava causa de morte no mundo. No Brasil os dados epidemiológicos dessa doença são extremamente escassos 21 E quando atingido pela cirrose hepática? As células do fígado apresentam uma incrível capacidade de regeneração. É comum que o tecido regenerado seja bem organizado e realize adequadamente sua função. Porém, em alguns casos, quando os hepatócitos são lesionados com frequência, observa-se a formação de nódulos, e o tecido regenerado não se apresenta bem organizado. Essa condição é chamada de cirrose, um processo que não pode ser revertido. A cirrose é causada, por exemplo, pelo consumo exagerado do álcool ou até mesmo por doenças como a hepatite. A hepatite alcoólica se caracteriza por Hepatócitos lesionados devido à degeneração, necrose irregular, infiltrado de Polimorfonucleares e fibrose nos espaços de Disse. É conhecida como um precursor da cirrose. Esta é caracterizada por desenvolvimento de fibrose que leva à formação de nódulos de 22 Regeneração, quando já há distorção arquitetônica do fígado. QUAIS AS CAUSAS DA CIRROSE HEPÁTICA? Consumo excessivo de álcool infecções (hepatites virais) alterações metabólicas alterações nutricionais autoimunidade Medicamentos parasitoses outros 23 FISIOPATOLOGIA DA CIRROSE A cirrose se caracteriza por uma série de faixas de fibrose, que é tecido não funcional ocupando o espaço do tecido funcional perdido, e nódulos de regeneração. As células de Kupffer que citamos anteriormente ao sofrerem injúrias por uma série de toxinas (que podem ser medicamentos metabolizados, álcool, e outras drogas ou infecções), passam então a secretar uma série de citocinas inflamatórias, essas citocinas agem nas células que começam então a produzir colágeno. UFRJ 6.30 & 6.3C.5 FÍGADO. CIRROSE. DETALHE DE NÓDULOS DE REGENERAÇÃO. OBSERVE QUE VÁRIOS HEPATÓCITOS ENCONTRAM-SE TUMEFEITOS. ACIMA E À DIREITA OBSERVE OS SEPTOS CONJUNTIVOS FIBROSOS (AZUL). TRICROMÁTICO DE MASSON, MÉDIO AUMENTO. 24 A patogênese da cirrose também envolve estresse oxidativo e disfunção do metabolismo lipídico. Estudos puderam demonstrar que a resposta à hipóxia tem papel essencial em seu desenvolvimento e está ligada a geração mitocondrial de espécies reativas de oxigênio (ROS). UFRJ 6.30 & 6.3C.10 FÍGADO. COLESTASE. OBSERVE O PIGMENTO BILIAR CASTANHADO- ESVERDEADO NO CITOPLASMA DE VÁRIOS HEPATÓCITOS. VÁRIOS HEPATÓCITOS TÊM MAIS DE UM NÚCLEO COM NUCLÉOLO EVIDENTE (REGENERAÇÃO). H&E, GRANDE AUMENTO Note na imagem acima a degeneração das células hepáticas e como já perdem seu caráter de ordenação cordonal. 25 Há na patologia também um dano nos capilares sinusoides, por que eles acabam perdendo duas frenestrações, o que leva a prejudicar as trocas gasosas entre o sangue e os hepatócitos da região, pra piorar ainda mais a situação as células estreladas tornam-se miofibroblastos diminuindo o diâmetro do sinusoides e tendo então a possibilidade de uma evolução para hipertensão portal intra-hepática. Dessa forma, os hepatócitos não terão nutrição adequada e suficiente, o que acaba por levar a morte destas células e formação de tecido necrótico e fibrose por cicatrização e como o tecido perde a função de metabolizar o acumulo de adipócitos também está presente no quadro de cirrose hepática. É um quadro geralmente irreversível, mas se diagnosticado precocemente pode haver uma reversão da fibrose. São lesões que não ocorrem da noite pro dia, ocorrem em um longo prazo que varia de meses a anos. 26 É é possível identificar nessa imagem que as células estão necrosadas, e com fibrose. Há vacúolos citoplasmáticos e o núcleo se encontra claro, em algumas células já nem é mais possível visualizar e o citoplasma está totalmente tomado pelas fibras cicatriciais. Fonte da imagem: Patologia I UFBA/ MICROSCOPIA Aqui podemos ver os adipócitos tomando conta de todo o espaço que as células tinham juntamente com vacúolos. Essa imagem é a cirrose advinda de uma complicação de outra doença, a esteatose hepática. Fonte: Patologia I UFBA microscopia 27 PROCESSO INFLAMATÓRIO NA CIRROSE 28 Tendo em vista os sinais da inflamação: calor, rubor, edema, dor, vejamos primeiro a nível celular e em seguida no próximo tópico com os sintomas, vamos associar também. Focos isolados ou espalhados de células sofrem tumefação e necrose. A tumefação resulta do acúmulo de gordura e água. Hepatócitos espalhados acumulam meadas emaranhadas de filamentos intermediários de citoceratina e outras proteínas, visíveis como inclusões citoplasmáticas eosinofílicas nos hepatócitos em degeneração. Neutrófilos permeiam o lóbulo e acumulam-se ao redor de hepatócitos em degeneração. Tumefação e necrose de hepatócitos Cospúsculos de Mallory. Reação neutrofílica. Fibrose 29 A hepatite alcoólica quase sempre é acompanhada de fibrose sinusoidal e perivenular acentuada; a fibrose periportal às vezes predomina, sobretudo com episódios repetidos de ingestão de alcoólica. Sinais e sintomas Diagnóstico O diagnóstico pode ser feito por: anorexia, perda de peso, desnutrição fadiga e debilidade muscular prurido icterícia edema de membros hepato esplenomegalia telangiectasias unhas esbranquiçadas hérnia abdominal 30 Avaliação clínica Avaliação laboratorial Endoscopia Diagnóstico por imagem Avaliação histopatológica (biópsia) Adentrando um pouco mais na avaliaçãoo laboratorial, vejamos as moléculas analisadas: Aminotransferase Enzimas colestásticas Bilirrubinas Hb e ht Tempo de protrombina Proteínas Sódio TRATAMENTO O único tratamento definitivo para a cirrose hepática é o transplante de fígado, onde o fígado cirrótico é subtituído (por um fígado inteiro, no caso de doador cadáver, ou de parte dele, no caso de transplante 31 intervivos). E também evitar a progressão da doença cortando a causa da mesma pela raiz. Então a melhor medida é a prevenção! Que consiste em uma boa alimentação, consumo moderado de bebidas alcóolicas, não tabagismo e outras drogas, estar atualizado com as vacinas antivirais (principalmente das hepatites B e C). BÔNUS Por que a escolha dessa patologia? Por ser um dos órgãos que acho mais interessantes juntamente com o rim. E por já ter afetado pessoas ao meu redor com essa patologia, então saber mais é sempre uma forma de sanar a curiosidade de como a situação de deu e ajudar com o processo de informação correta e confiável para ajudar outras pessoas em relação a prevenção ou conhecimento sobre a própria doença em si caso conheça outras pessoas, e assim disseminar para mais e mais pessoas podendo ser de grande ajuda. Como foi realizar a confecção desse portfólio? 32 Inicialmente foi extremamente fácil e rápido, por serem assuntos que facilmente poderiam ser associados com as aulas que tivemos. O fato da proposta ser totalmente aberta também influenciou muito no andamento do portfolio, ainda assim foi um desafio, a Citopatologia é uma ciência muito nova e não tem conteúdos especificamente só seu, é uma junção de várias áreas, então ao mesmo tempo que se tem uma variedade enorme de fontes para buscar informações elas não são citopatologicamente aprofundadas.Isso se deu bastante no momento em que alcançamos a confecção da parte 3, onde foi extremamente fácil encontrar informações clínicas sobre a patologia, sobre a histologia convencional do tecido saudável, porém das células hepáticas em específicos foi complicado principalmente os aspectos patológicos dela. No fim foi um desafio extremamente produtivo, acredito que tenha um pedacinho de mim e dos momentos de aula. E uma abordagem bem completa apesar de bem resumida da patologia escolhida. E, é isso!!! Obrigada por chegar até aqui, espero que tenha aproveitado!!!! 33 Referências http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/atlas_citopatologia_ginec ologica.pdf https://screening.iarc.fr/atlascyto.php?lang=4 http://anatpat.unicamp.br/lamdegn19b.html https://www.scielo.br/pdf/pvb/v21n1/a06v21n1 https://kasvi.com.br/microscopio-microscopia-historia-evolucao/ https://cbc.org.br/papanicolau-o-pai-da-citopatologia/ https://www.google.com/url?sa=i&url=https%3A%2F%2Fwww.pinter est.com%2Fpin%2F373587731587780086%2F&psig=AOvVaw34IF kYNgJGsiJHEcbPnOds&ust=1604364591381000&source=images& cd=vfe&ved=0CAIQjRxqFwoTCMC6nYfS4uwCFQAAAAAdAAAAAB AJ https://www.greece-is.com/the-amazing-story-of-the-man-who- developed-the-pap-test/ http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/atlas_citopatologia_ginecologica.pdf http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/atlas_citopatologia_ginecologica.pdf https://screening.iarc.fr/atlascyto.php?lang=4 http://anatpat.unicamp.br/lamdegn19b.html https://www.scielo.br/pdf/pvb/v21n1/a06v21n1 https://kasvi.com.br/microscopio-microscopia-historia-evolucao/ https://cbc.org.br/papanicolau-o-pai-da-citopatologia/ https://www.google.com/url?sa=i&url=https%3A%2F%2Fwww.pinterest.com%2Fpin%2F373587731587780086%2F&psig=AOvVaw34IFkYNgJGsiJHEcbPnOds&ust=1604364591381000&source=images&cd=vfe&ved=0CAIQjRxqFwoTCMC6nYfS4uwCFQAAAAAdAAAAABAJ https://www.google.com/url?sa=i&url=https%3A%2F%2Fwww.pinterest.com%2Fpin%2F373587731587780086%2F&psig=AOvVaw34IFkYNgJGsiJHEcbPnOds&ust=1604364591381000&source=images&cd=vfe&ved=0CAIQjRxqFwoTCMC6nYfS4uwCFQAAAAAdAAAAABAJ https://www.google.com/url?sa=i&url=https%3A%2F%2Fwww.pinterest.com%2Fpin%2F373587731587780086%2F&psig=AOvVaw34IFkYNgJGsiJHEcbPnOds&ust=1604364591381000&source=images&cd=vfe&ved=0CAIQjRxqFwoTCMC6nYfS4uwCFQAAAAAdAAAAABAJ https://www.google.com/url?sa=i&url=https%3A%2F%2Fwww.pinterest.com%2Fpin%2F373587731587780086%2F&psig=AOvVaw34IFkYNgJGsiJHEcbPnOds&ust=1604364591381000&source=images&cd=vfe&ved=0CAIQjRxqFwoTCMC6nYfS4uwCFQAAAAAdAAAAABAJ https://www.google.com/url?sa=i&url=https%3A%2F%2Fwww.pinterest.com%2Fpin%2F373587731587780086%2F&psig=AOvVaw34IFkYNgJGsiJHEcbPnOds&ust=1604364591381000&source=images&cd=vfe&ved=0CAIQjRxqFwoTCMC6nYfS4uwCFQAAAAAdAAAAABAJ https://www.greece-is.com/the-amazing-story-of-the-man-who-developed-the-pap-test/ https://www.greece-is.com/the-amazing-story-of-the-man-who-developed-the-pap-test/ 34 https://www.bbc.com/portuguese/geral-48235865 Garrison, FH (1913). 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Rocha1 ; Bianca B. Meneguetti¹; Douglas F. Vasconcelos¹; Gabriela S. Magalhães¹; José Roberto C. Nogueira¹; Júlia M. Neves¹, 2018 https://www.scielo.br/pdf/rbepid/v20s1/1980-5497-rbepid-20-s1-00061.pdf https://www.scielo.br/pdf/rbepid/v20s1/1980-5497-rbepid-20-s1-00061.pdf
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