Questões - Decisões Extremas [Citologia] (1)

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Universidade de Pernambuco
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Recife - PE
André Sales
Bruna Eduarda
Bruna Esteves
Caio Andrade
Juan Rodrigues
Lucas Cavalcante
Thais Holanda
TRABALHO DE CITOLOGIA
FILME: DECISÕES EXTREMAS - MAL DE POMPE
Trabalho ministrado sob as
diretrizes da professora Ana Ataídes
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DESENVOLVIMENTO
1- Como é caracterizado o Mal de Pompe?
A doença de Pompe (DP) é uma doença caracterizada pelo depósito lisossomal de
glicogênio. Trata-se de uma doença autossômica recessiva causada pela deficiência
da enzima alfa-glicosidase ácida (GAA). Esta enzima participa no processo de
degradação do glicogênio em glicose dentro das fibras musculares, porém
mutações variadas no gene da GAA induzem a diferentes graus da deficiência da
enzima, podendo levar à deficiência parcial ou completa. O acúmulo de glicogênio
lisossômico pode ocorrer em diferentes tecidos, sendo as células da musculatura
lisa, esquelética e cardíaca as mais afetadas. É uma doença que apresenta
manifestações clínicas muito variadas, onde os sintomas podem aparecer em
diferentes idades. A depender da idade em que os sintomas se manifestam, o Mal
de Pompe pode ser classificado em: Doença de Pompe Infantil (apresentação
clássica) ou a forma tardia (apresentação não clássica). A forma infantil ocorre em
doentes até o primeiro ano de idade e é causada pela deficiência total da GAA, seus
sintomas aparecem ainda nos primeiros meses de vida da criança, trata-se da forma
mais grave, em que há a presença de miocardiopatia hipertrófica, hipotonia
(diminuição do tônus muscular), fraqueza muscular generalizada e de rápida
progressão. Esses sintomas costumam provocar a morte da criança, geralmente
antes de completar seu primeiro ano de vida, em virtude da disfunção do sistema
cardiorrespiratório. Entretanto, o Mal de Pompe também pode apresentar início
tardio, causado pela deficiência parcial da enzima GAA, com crianças com mais de
um ano de idade, jovens e adultos. Neste caso, o principal comprometimento se
deve ao sistema muscular esquelético, que sofrerá com a fraqueza muscular
progressiva e uma provável insuficiência respiratória à medida que o quadro clínico
do paciente se agrava. Quando comparada à forma infantil, o Mal de Pompe tardio
tende a apresentar uma progressão mais lenta.
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2- Descreva os passos que envolvem a formação da proteína e até sua saída
pelo CG.
A Enzima alfa glicosidase ácida, também conhecida como GAA, catalisa a hidrólise
do glicogênio nos lisossomos, por meio da clivagem, em pH baixo, em posições
α-1,4 e α-1,6 das ligações glicosídicas, permitindo que a glicose seja liberada para o
citoplasma. Essa enzima é sintetizada na forma de um precursor com peso
molecular de 110 kDa, e, posteriormente, sofre modificações pós-traducionais como
clivagem proteolítica, glicosilação e fosforilação em resíduos de manose no retículo
endoplasmático e no complexo de Golgi, o que resulta na formação de duas outras
formas da enzima, compostas respectivamente de 76 e 70 kDa. Tais modificações
permitem que a mesma seja transportada para os lisossomos pela via de receptores
da manose-6-fosfato. A enzima GAA também pode ser secretada no espaço
extracelular, podendo, dessa forma, ser utilizada em tratamentos de reposição
enzimática. Assim, quando há deficiência na GAA, as organelas lisossomais não
são capazes de promover a degradação do glicogênio que foi obtido do citoplasma
por meio de autofagia, o que poderia levar à ruptura dos lisossomos com excesso
de glicogênio, em particular nos músculos durante o processo de contração
muscular. Além disso, pode pode-se haver um aumento dos vacúolos autofágicos.
Pode-se ver, no esquema abaixo, a exemplificação das etapas de tal processo:
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3- Em que provável momento deste caminho houve erro?
Em um primeiro momento, é válido analisar que o Mal de Pompe é uma doença
lisossomal caracterizada por não produzir, ou produzir em pouca quantidade, a
enzima alfa-glicosidase ácida. Dessa forma, as mutações patogênicas que afetam o
gene da GAA e levam a esse déficit provavelmente ocorrem no momento de
modificação pós-traducional no complexo de golgi e no transporte das enzimas
mutantes. Além disso, podem afetar a produção lisossomal por vários mecanismos,
como no momento de biossíntese ou no próprio funcionamento da enzima,
formando-a de maneira parcial ou completamente inativa, comprometendo a
degradação das moléculas de glicogênio.
Além disso, percebe-se que a maioria das mutações do gene da alfa-glicosidase
ácida são específicas de cada família, sendo raras ou únicas, e algumas mutações
são mais frequentes em determinados grupos étnicos. Por exemplo, a mutação mais
frequentemente encontrada em doentes de Pompe de início tardio entre os
caucasianos decorre de mutação no primeiro íntron do gene da GAA que leva a um
splicing inadequado.
4- Porque o Mal de Pompe é reconhecido como uma forma de distrofia
muscular?
Numa condição de distrofia muscular, genes anormais ocasionam a degeneração
muscular. Sendo assim, percebe-se que o Mal de Pompe pode ser reconhecido
como uma forma de distrofia muscular devido a sua alteração fisiopatológica mais
evidente ao nível do músculo esquelético, que ocasiona o quadro clínico de
fraqueza muscular progressiva.
5- Qual a importância da manose-6-fosfato no Mal de Pompe?
A manose-6-fosfato caracteriza-se como um marcador biológico que se liga às
enzimas α-glicosidase ácida, que quebra o glicogênio tipo 2, e facilita a interação
dessas com os receptores da superfície celular.
Ela faz parte da teoria de tratamento na Doença de Pompe, pois juntando a
manose-6-fosfato à enzimas digestivas do glicogênio, facilita a entrada de tais
enzimas nas células, assim, resultando na digestão desse composto que fica
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acumulado nos lisossomos (glicogênio tipo 2) e acarreta a degeneração muscular
característica da doença.
6- Como está a estrutura do glicogênio no órgão afetado?
O glicogênio tipo 2 encontra-se em sua forma não metabolizada acumulados nos
lisossomos, com as ligações 1,4 e 1,6 inteiras pela ausência ou redução da
atividade da enzima α-glicosidase ácida
Dessa forma há um aumento do tamanho do lisossomo e acabando por culminar na
sua disfunção e desintegração com o consequente derrame do glicogênio para o
citoplasma da fibra muscular.
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7- Quais os órgãos acometidos pela doença? Porque eles aumentam de
volume?
Em primeira análise, é necessário destacar que o aumento dos estoques de
glicogênio ocorre em praticamente todos os tecidos e tipos celulares, como fígado,
coração, músculo esquelético, músculo liso do trato gastrointestinal, e até mesmo
nervos periféricos, ocasionando prejuízo funcional principal.
Nesse sentido, o processo pelo qual a função esquelética é perdida envolve a
formação inicial de pequenos vacúolos, que, com o avanço da doença, aumentam
em quantidade e se fundem formando estruturas maiores que interferem na
arquitetura da fibra. Assim, ocorre deposição dos lisossomos repletos de glicogênio
entre as miofibrilas contráteis, seguido por dano muscular por ruptura lisossomal e
liberação de enzimas para o citoplasma. Em pacientes com a forma infantil da
doença, as fibras musculares esqueléticas do tipo 1 são as mais afetadas.
A forma infantil da doença de Pompe apresenta-se mais frequentemente logo ao
nascimento ou durante os primeiros meses de vida.
As manifestações clínicas mais comuns apresentadas por estes doentes incluem
miocardiopatia (dilatada ou hipertrófica), hipotonia generalizada e fraqueza muscular
com progressão rápida, que em conjunto determinam um atraso no alcance dos
marcos de desenvolvimento motor adequados para a idade, acabandopor culminar
em morte por disfunção cardiorrespiratória antes do primeiro ano de vida.
O comprometimento dos músculos envolvidos na respiração (diafragma, intercostais
e abdominais) leva ao rápido aparecimento de insuficiência respiratória. Estes
doentes desenvolvem também miocardiopatia secundária à acumulação do
glicogênio nas células miocárdicas e por isso podem apresentar hipertrofia
biventricular e septal interventricular, logo ao nascimento ou nos primeiros meses de
vida. Na maioria das vezes, esta hipertrofia resulta em obstrução à ejeção
ventricular, determinando a progressão para miocardiopatia
O tecido de condução elétrico cardíaco também é afetado pela deposição anormal
do glicogênio. A conjugação da miocardiopatia hipertrófica com as alterações de
condução cardíaca colocam estes doentes em elevado risco de desenvolvimento de
arritmias ventriculares e morte súbita.
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As manifestações gastrointestinais dos doentes de Pompe infantil incluem disfagia
orofaríngea e refluxo gastroesofágico, que determinam dificuldade em alimentar-se
e consequente reduzido ganho ponderal, bem como pneumonias de aspiração e
infecções do trato respiratório. Outros achados comuns são a macroglossia,
reduzida acuidade auditiva, osteopenia e escoliose. Mais raramente podem também
apresentar hepatomegalia.
8- A presença de uma enzima eficaz fará com que os indivíduos portadores da
doença voltem ao normal? Justifique.
Não é possível fazer com que os indivíduos acometidos com essa doença tenham o
quadro clínico completamente tratado, porém a Terapia de Reposição Enzimática
(TRE) pode ajudar a reduzir sua letalidade e melhorar os sintomas da doença. Tem
se mostrado cada vez mais promissora, principalmente se administrada após
diagnóstico precoce. Atualmente, a terapia de reposição enzimática é feita com a
enzima alfa-glicosidase recombinante humana, a qual é sintetizada a partir de
técnicas de biotecnologia. A TRE tem proporcionado significativa melhora na função
dos músculos cardíaco e esquelético, prolongando a sobrevida e reduzindo a
mortalidade. Estudos com TRE em pacientes com Doença de Pompe vêm
demonstrando melhoras na cardiomiopatia hipertrófica, na fração de ejeção, bem
como nas anormalidades de condução cardíaca, que podem ser visualizados em
pequenos intervalos PR, e altos e largos complexos QRS. Porém, recente estudo
em pacientes com Doença de Pompe de início tardio não apresentou diferenças
estatísticas tanto em parâmetros eletrocardiográficos quanto nos ecocardiográficos,
comparando o uso de TRE com placebo. Isso comprova que, para que a terapia
tenha maior eficácia, deve ser administrada o mais precocemente possível, antes de
ocorrerem lesões teciduais irreversíveis.
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9- Por que as drogas para o Mal de Pompe tem uma melhor resposta clínica e
biológica nos bebês?
Em primeiro lugar, é importante ressaltar que indivíduos diagnosticados com Mal de
Pompe detêm grandes chances de morrer precocemente, portanto o diagnóstico
precoce, feito por análise clínica, diagnóstico laboratorial da atividade da alfa
glicosidase ácida ou teste genético, abre espaço para o tratamento adequado e
aumenta as chances de sobrevivência e melhora da qualidade de vida do indivíduo
em seu desenvolvimento. A administração de drogas ainda na primeira infância
reflete em respostas clínicas mais favoráveis, não permitindo que as condições
resultantes do acúmulo excessivo de glicogênio sejam agravadas e tornem a
reversão do quadro mais complicada, fazendo com que o paciente sofra por longos
períodos ou mesmo venha a óbito.
A administração da reposição enzimática, como o tratamento com maltase ácida
recombinante humana (alfa-glicosidase) produzida em ovários de hamsters chinês
na Doença de Pompe precoce (com início dos sintomas abaixo dos 12 meses de
idade) feita durante diversos ensaios clínicos randomizados encontrou benefícios
relacionados a qualidade de vida, sobrevida, tempo para início de ventilação,
distúrbio de deglutição, cardiomiopatia (com diminuição da massa do ventrículo
esquerdo), função miocárdica e desenvolvimento neuropsicomotor.
Em protocolo clínico a CONITEC (Comissão Nacional de Incorporação de
Tecnologias do SUS) recomenda este tratamento principalmente para pacientes em
fase precoce, com administração recomendada de 20 mg/kg de alfa-glicosidase por
via intravenosa a cada 15 dias. Em adição a isso é feito um acompanhamento de
pacientes na identificação de efeitos adversos graves ou manutenção da massa do
VE, condições que sujeitam o tratamento a sua interrupção.
10- Qual a probabilidade dos pais terem um outro filho portador e/ou doente ?
Para desenvolver a doença de Pompe a prole deve ter ambos os alelos ligados ao
gene produtor da enzima GAA 2 anormais, uma vez que é uma condição ligada ao
gene recessivo com um fenótipo sendo identificado apenas nos homozigóticos. Uma
vez que os pais não apresentam a doença, mas sua prole sim, é possível inferir que
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ambos são heterozigotos (Aa), uma vez que sua prole é homozigótica recessiva
(aa), mas eles não apresentam os sintomas. Um outro filho teria a probabilidade de
também ser portador ou doente a partir do seguinte quadro de Punnet:
A a
A AA Aa
a Aa aa
Assim sendo, haveria uma chance de 75% do filho ser portador do alelo recessivo e
de 25% dele apresentar as alterações fenotípicas.
11- Construa a história genética desta família e explique porque o primeiro
filho não é doente.
Visto que, trata-se de uma doença autossômica recessiva, onde os pais não
apresentam os sintomas da doença, mas ao menos um de seus filhos (neste caso,
dois) apresenta, pode-se concluir que ambos os genitores são heterozigotos,
representado no diagrama por: Aa. Levando esse fato em consideração, fica
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evidente que para terem filhos que desenvolvam a doença, os gametas precursores
do indivíduo têm que trazer os alelos recessivos em seus genes, para que o zigoto
seja homozigoto recessivo para a doença. No caso da família analisada, o filho I não
expressa sintomas da Doença de Pompe, logo pode-se inferir que esse indivíduo
não é homozigoto recessivo. Por conseguinte, tendo ambos seus genitores
heterozigotos, há três possíveis cenários para a carga genética desse filho, sendo
estes: AA’, Aa’, A’a. Todas essas livrando o filho do acometimento pela doença.
12- Com os conhecimentos sobre uso de imagens, como diagnosticar
alterações em órgãos facilitando o diagnóstico de doença?
O uso de imagens pode ser de imensa utilidade no diagnóstico de várias doenças e
isso não é uma exceção para a Doença de Pompe. Alguns procedimentos de coleta
de imagens são usados e colaboram para o diagnóstico da doença. Dentre os
exames realizados com mais frequência nesse caso, estão: as ecografias cardíaca
e abdominal e as tomografias computadorizadas abdominais e dos músculos
esqueléticos. Visto que nos pacientes acometidos pela Doença de Pompe,
principalmente na forma infantil, ocorre um crescimento anormal do fígado e do
coração, hepatomegalia e cardiomegalia, respectivamente, a capacidade das
ecografias de mensurar o tamanho e espessura desses órgãos ajuda na detecção
desses sintomas. É importante também salientar que apenas alterações nesses
exames de imagem não são suficientes para um diagnóstico conclusivo, já que a
cardiomegalia pode ser sintoma de outras doenças, assim como a indicação de
hiperecogenicidade no fígado pode estar relacionada apenas a um acúmulo de
gordura em tal órgão. Se em concomitância com as ecografias, forem conduzidas
tomografias abdominal e do tecido muscular esquelético, será possível obter um
quadro mais conclusivo. Devido a capacidade da TC de mostrar a densidade da
estrutura, pode-se observar, se a densidade do fígado estáabaixo dos valores de
referência ou extremamente elevada, sendo a chave para eliminar a possibilidade
de hepatomegalia por alteração gordurosa do fígado, que, nesse caso, mostraria
uma baixa densidade. Por outro lado, o armazenamento de glicogênio no tórax pode
aumentar, consideravelmente, a densidade nas imagens de TC. Outrossim, a TC de
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músculo esquelético é mais um recurso essencial no processo de diagnóstico, dado
que uma alta densidade dos músculos da coxa e da panturrilha pode ser observada
em distúrbios de armazenamento de glicogênio, como as doenças de McArdle e de
Pompe de começo na infância. Portanto, uma combinação de resultados como alta
densidade no fígado e no músculo esquelético, além de possíveis hepatomegalia e
cardiomegalia, podem levar a suspeitas de Doença de Pompe, que em conjunto
com posteriores análises dos níveis de GAA (alfa-glicosidase ácida), conduzem ao
diagnóstico final. Ademais, é válido ressaltar que os exames de imagem citados são
menos invasivos que a biópsia muscular, facilitando o diagnóstico e uma seguinte
avaliação da eficácia do tratamento, realizado com terapia de reposição enzimática
(TRE).
13- Qual a importância da biópsia muscular no diagnóstico?
A biópsia muscular enquadra-se como um exame complementar, que é importante
para o fechamento do diagnóstico do Mal de Pompe. Uma vez que, permite
confirmar a lesão da fibra muscular e o depósito anormal de glicogênio nas células
musculares.
Em estágios avançados da doença, o acúmulo de glicogênio é visto tanto nos
lisossomos quanto disperso no citosol. Isso porque os lisossomos sofrem ruptura de
sua membrana e ,com isso, o glicogênio que estava acumulado na organela fica
disperso no meio intracelular/sarcoplasma, o que interrompe o aparelho contrátil.
É importante, ainda, pontuar que percebe-se uma atividade anormal da fosfatase
ácida, com um aumento de sua atividade no sarcoplasma ou nos vacúolos
autofágicos originados da degradação lisossomal.
Na biópsia, é usada a coloração ácido periódico + reativo de Schiff ou coloração
PAS para identificar glicogênio nos tecidos.
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* O tipo clássico infantil mostra as alterações patológicas mais graves, com alta
concentração de fosfatase ácida positiva. Os vacúolos (setas) ocupam quase todas
as fibras, dando origem aos chamados aparência de "renda". A forma infantil ou
juvenil de aparência também tem esses vacúolos em miofibras, mas em um grau
muito menor. Mudanças são observadas muito sutilmente na forma de início tardio,
com poucas fibras possuindo propriedades de acumulação intracelular de pequenos
vacúolos. Observe que em todos os casos a coloração de fosfatase ácida é
aumentada na maioria das fibras, mesmo naquelas que parecem morfologicamente
normais.
*Tradução de um artigo em espanhol e a imagem pertence a esse mesmo artigo -
Revista Virtual de Posgrado HiperCKemia ¿Cuándo sospechar Enfermedad de
Pompe? Autora: Dra. Carmen Velázquez Arce.
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14- Sobre o ponto de vista da bioética, de sua opinião sobre os aspectos
levantados no filme.
O filme, Decisões Extremas, traz à tona um ponto marcante nas questões
envolvendo pesquisas científicas, mais especificamente as pesquisas ligadas ao
desenvolvimento de tratamentos para doenças raras - como o Mal de Pompe- , ele
também levanta reflexões sobre a bioética.
Nota-se, a partir dessa produção cinematográfica, que o desenvolvimento de
qualquer pesquisa precisa de fundos consideráveis para ocorrer de forma eficaz, ou
seja, é necessário despertar o interesse das indústrias farmacêuticas e dos
conglomerados de empresas de biotecnologia. E esse interesse é motivado, quase
que em sua totalidade, pelo lucro que o desenvolvimento do medicamento traz para
a empresa, isso fica explícito na cena em que um dos empresários diz: “ Mas
mesmo que faça uma enzima útil, não vai funcionar em todos os doentes. Então,
que índice de sobrevivência precisamos para um bom lucro? Quantas mortes de
doentes podem ser aceitáveis como perda?”
Ao longo do filme, vamos tendo contato com alguns dos princípios da bioética que
podem ser observados na produção científica e na aplicação dos testes desse
tratamento que está sendo desenvolvido. Porém, é válido ressaltar que a motivação
da indústria não está respaldada completamente na bioética, uma vez que prioriza o
lucro.
O princípio da beneficência, em termos de bioética, refere-se à obrigação ética de
maximizar o benefício e minimizar o prejuízo, no qual o profissional deve ter a maior
convicção e informação técnica possíveis que assegurem que o ato médico seja
benéfico ao paciente. Podemos observar esse princípio no filme quando
observamos o comprometimento dos pesquisadores e dos seus estudos
experimentais para selecionar a melhor enzima produzida.
O princípio da justiça, em termos de bioética, refere-se à igualdade de tratamento
e à justa distribuição das verbas do Estado para a saúde, a pesquisa, e a
prevenção, para todos aqueles que fazem parte da sociedade. Esse ponto, de
justica de acesso não foi explícita no filme, porém podemos perceber alguns
detalhes como: a mãe da criança falando que o seguro de vida da duas crianças
com a doença é de 40 mil dólares por mês.Além disso, a história se passa no EUA ,
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e sabemos que a saúde pública e o acesso a medicamentos e a tratamentos não
ocorre de forma justa nesse país. Logo esse princípio não é respeitado, pois não é
garantido mesmo com o desenvolvimento do tratamento o acesso dele para todos.
O princípio de autonomia é focado no paciente. Segundo este conceito, deve ser
dado ao paciente o poder de tomar as decisões relacionadas ao seu tratamento.
Como no filme, o enfoque é nas crianças com Mal de Pompe essas parte de
decisão passa para os tutores legais, mas é mostrado que o medicamento para ser
aplicado na sua fase de testagem nas crianças é preciso uma autorização legal para
o seu uso, assim respeita esse princípio.
O Princípio da Não-Maleficência determina a obrigação de não infligir danos
intencionalmente. Podemos perceber no filme, que no desenvolvimento do
medicamento existem várias etapas que devem ser concluídas, isso está
relacionado a tentativa de garantir esse princípio.
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REFERÊNCIAS
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