Doc4 - Imunologia dos tumores

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· A habilidade de distinguir o que é PRÓPRIO do NÃO PRÓPRIO é chamado de tolerância. Em alguns casos, é desejado a ´tolerância a antígenos não próprios (pra não causar alergia ou rejeição a órgãos)
· Os antígenos de uma outra pessoa (que está relacionado ao transplante de órgãos) são chamados de ALOANTÍGENOS, são variáveis entre indivíduos de uma mesma espécie.
· Uma das principais proteínas envolvidas na rejeição de um transplante é a proteína MHC (que está na superfície da APC e vai apresentar o antígeno a linfócitos T). Quando o doador e receptor tem o MHC compatível, a chance do enxerto é muito maior
· A transcrição genética do MHC está presente no cromossomo 6.
· Quando se procura um doador compatível, a primeira molécula que se procura é o MHC. Mesmo se tiver o MHC de doador e receptor compatível, existem outros locos de rejeição.
· Deve-se fazer um tratamento de imunossupressão no paciente para diminuir o número de resposta dele ao órgão recebido.
· Outros antígenos de histocompatibilidade menor são proteínas codificadas no cromossomo Y que fêmeas não expressam e quando elas recebem um enxerto de um macho elas podem desenvolver uma resposta “anti-macho” que vai causar um processo de rejeição.
· Um outro processo de rejeição aguda contra enxertos é quando tem a presença de aloanticorpos pre-existentes contra antígenos menores e esses anticorpos podem ativar o sistema do complemento e a rejeição vai acontecer de forma muito rápida. Um exemplo disso é a transfusão sanguínea com sistema ABO diferente.
· Os XENOENXERTOS consistem no uso de órgãos produzidos em outros animais. A proteína alfa-gal está presente nas superfície das células, ela induzi uma resposta imunológica. Sem essa proteína, é menos imunogênico, uma alternativa melhor para os xenoenxertos
· Existem falhas tardias causando rejeição um exemplo disso é a rejeição renal após 8 anos que ainda se dá por mecanismos desconhecidos. Um de seus efeitos é a vasculopatia do enxerto crônico causando arteriosclerose dos casos > fibrose a atrofia. Ou também por ser uma lesão por isquemia causando um dano por reperfusão.
· Essas lesões são crônicas, irreversíveis e progressivas, podem ser lenta,causando falha funcional do órgão transplantado.
· Doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) acontece quando colhe a medula de um determinado doador, e junto com essas células hematopoiéticas da medula acontece que vem junto (uma contaminação sem querer) células T maduras do doador que vão ser infundidas no receptor e isso pode fazer com que haja uma resposta contra antígenos próprios do receptor, pode ter quadros de exantermas, diarreia, doenças hepáticas. Quando o MHC não é compatível pode ser mais grave. Mesmo que todos os conceitos sejam compatíveis, ainda precisa fazer a terapia de imunossupressão com o receptor.
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· IMUNOLOGIA DOS TUMORES
· Tumor é um conjunto de doenças que tem em comum o crescimento celular desordenado. Uma imunoterapia é induzir uma resposta imune contra o tumor de forma específica, combater essas células tumorais e mantendo a célula saudável. Essa é a terapia ideal contra o câncer.
· Os tumores podem ser transplantados, e tinha camundongos que mesmo com o MHC compatível conseguiam eliminar aquele tumor transplantado por rejeição.
· Os tumores são constantemente editados pelo sistema imunológico, e o conceito de vigilância imune é dividido em 3 fases
1. FASE DE ELIMINAÇÃO: consiste no sistema imunológico conhecendo e eliminando células tumorais potenciais. Pensando num tecido epidérmico que está renovando com frequencia, altamente exposto a radiação solar, tem ali a atividade do sistema imunológico eliminando células que tem potencial de se tornar um tumor. Haverá participação das células da imunidade inata e adaptativa (macrófagos, células NK, linfócitos T...). nessa fase de eliminação estamos pensando em vírus associados com tumores como exemplo. Essa fase acontece durante a homeostase.
2. FASE DE EQUILÍBRIO: já que o corpo é constante exposto a carcinógenos em forma geral, as células estão sofrendo mutações em determinados momentos, a fase de equilíbrio é quando as células vai adquirindo modificações para tentar burlar o sistema imunológico. Essa afse acontece quando as células acumula alterações com o objetivo de tornar o tumor invisível. 
3. FASE DE ESCAPE: é quando a célula consegue crescer e se tornar invisível ao sistema imunológico, começa a crescer sem controle. Quando as mutações são suficientes que fazem a célula crescer, o tumor crescer desordenadamente até que o tumor se torne clinicamente indetectável
· Na vigilância imune quando olha a deleção de genes específicos pode predispor aquele camundongo a desenvolver alguns tumores. Quando tem anticorpos que removem seletivamente da imunidade inata ou da adaptativa, esses camundongos terão maior probabilidade de desenvolver tumor.
· COMO OS TUMORES ESCAPAM DA FASE DE EQUILÍBRIO
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· IMUNOTERAPIA
· as imunoterapias de hoje em dia são baseadas em células T, são as que mais efetivamente conseguem diferenciar antígenos próprios de antígenos não próprios, tem que ter cuidado ao estimular a respostas de linfócitos T, pois se torna mais permissivo o aparecimento de doenças autoimune.
· Quando tem uma célula normal que está apresentando antígenos de células T, e se tem uma célula que gerou mutação pontual e ela é muito parecido ainda com uma célula normal, isso pode não desencadear uma resposta. Porém, se tem uma célula que gerou um novo epítopo, vai permitir que as células T se liguem e permitindo uma resposta mais específica.
· A primeira grande classe de imunoterapias são as baseadas em anticorpos monoclonais. É baseado em um anticorpo de bloqueio. Um câncer de mama expressa determinada proteína que é alvo desse fármaco de bloqueio, porque essa proteína é um fator de crescimento que está presente na superfície da células, e esse receptor de bloqueio não deixa esse receptor sinalizar para a célula crescer mais.
além disso, pode ter também o anticorpo conjulgado a algum radioterápico ou algum fármaco que vai agir especificamente na célula tumoral, ele vai se ligar a determinada célula 
· Segunda são as vacinas antitumorais, elas podem ser usadas tanto como profilaxia quanto para tratamento. Pegar antígenos que são específicos do tumor, gerar uma resposta contra ele, daí o corpo vai conseguir responder de forma mais eficiente contra aquele tumor. 
· E por ultimo, são os bloqueadores de ponto de verificação que interfere nos sinais inibidores que naturalmente regulam os linfócitos. A ligação de B7 com CTLA-4, o CTLA-4 é um ponto de verificação fundamental para controlar células T autorreativas. É usado em pacientes com melanoma metastático, mas aumenta o risco de doenças autoimune.
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