Farmacocinética

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Farmacologia–aula 2 Lara Canato Micheletto – TXX 01
↳ é a parte da farmacologia que estuda o movimento
do medicamento sob o corpo 
↳ esse medicamento pode passar por vários órgãos e
tecidos de todo o corpo
↳ cada medicamento possui a sua farmacocinética
↳ etapas:
1) Absorção – saída do medicamento do local
administrado até sua chegada na corrente sanguínea
2) Distribuição – saída do medicamento do sangue e
chegada em outros tecidos
3) Metabolismo – é o conjunto de reações químicas
pelas quais o medicamento passa
4) Eliminação – é a saída do medicamento. Nem todo
medicamento precisa ser eliminado, mas isso não
significa que não será
↳ Para um medicamento ir até o local de ação, na
maioria das vezes, ele é obrigado a atravessar barreiras
biológicas como o epitélio gastrointestinal, endotélio
vascular e membranas plasmáticas. Absorção é a
travessia que leva o medicamento até o sangue. Esse
processo tem como finalidade transferir uma substância
para fluidos circulantes, representados especialmente
pelo sangue.
1 Propriedades físico químicas do fármaco que 
influenciam na absorção
• lipossolubilidade: é a solubilidade da droga na bicamada
lipídica das membranas biológicas, permitindo fácil
travessia dessas por difusão simples. Quanto mais
lipossolúvel é um fármaco, mais facilmente ele será
absorvido
• hidrossolubilidade: a droga não é solúvel na bicamada
lipídica, sendo necessários sistemas transportadores
específicos ou canais/poros hidrofílicos para absorção.
Quando mais hidrossolúvel é o fármaco mais difícil será
a absorção e mais fácil será a eliminação 
• grau de ionização do fármaco: fármaco ionizado (com
carga) não atravessa a membrana
*** fármacos básicos são melhores absorvidos em locais
básicos porque lá ionizam menos e o mesmo ocorre
com fármacos ácidos em locais ácidos
• tamanho das partículas e formulação farmacêutica:
quanto menor a molécula do fármaco, mais facilmente
ele é absorvido
2 Propridades do local de absorção do fármaco 
• pH: um fármaco atravessa a membrana mais
facilmente se não estiver ionizado. A relação entre a
forma ionizada e não ionizada de cada fármaco é
determinada pelo pH do local da absorção e pela força
do ácido ou base fracos.
Farmacocinética
1 Absorção
↳ quando o fármaco está num ambiente, atravessa a
membrana, ioniza e não consegue voltar é chamado de
aprisionamento iônico, e conseguimos prever onde ele
vai ficar por meio da equação de Handerson Hasselbach
• fluxo de sangue no local da absorção: quanto maior o
fluxo sanguíneo no local, maior vai ser a absorção do
medicamento. Ex: absorção intestinal é favorecida em
relação à absorção estomacal, devido ao maior fluxo
sanguíneo no local
• tempo de contato com a superfície de absorção: se
um fármaco se desloca muito rapidamente pelo TGI ele
não vai ser bem absorvido pois não terá tempo o
suficiente
• área ou superfície disponível para absorção: quanto
maior a superfície de contato de um órgão, maior a
absorção de um fármaco através dele.
• espessura da membrana: quanto menos espesso mais
fácil de absorver. A diferença entre pele e mucosas, é
que nas mucosas é absorvido muito mais medicamento
devido a sua menor espessura de membrana
3 Modalidades de absorção do fármaco: 
↳ forças responsáveis pelo fluxo de drogas através das
membranas  gradientes. 
↳ um fármaco pode ser absorvido pelo corpo contra
ou a favor do seu gradiente de concentração
↳ os medicamentos hidrossolúveis atravessam as
membranas através de canais ou poros aquosos,
enquanto os lipossolúveis atravessam facilmente a
maioria das membranas biológicas sem precisarem de
um canal, devido a sua solubilidade na bicamada lipídica.
• difusão simples – é um tipo de transporte passivo, ou
seja, sem gasto energético, não envolve transportador
e ocorre com a passagem do fármaco do gradiente de
maior concentração para o gradiente de menor
concentração
*** se um fármaco ácido estiver em um local ácido
ele não ioniza, agora se estiver em local básico sim,
e vice-versa 
*** equação de Handerson Hasselbach – é a
probabilidade de absorção de um determinado
fármaco em uma determinada região do corpo.
Equação que tem como variáveis o pKa (ácido) ou
pKb (básico) do fármaco (grau de ionização). É
possível prever em quais sítios do organismo aquele
fármaco vai estar mais ou menos ionizado. Quanto
menos ionizado mais facilmente ele é absorvido.
• difusão facilitada – não apresenta gasto energético, os
fármacos entram na célula por meio de proteínas
transportadoras transmembranas especializadas, que
facilitam a passagem de moléculas grandes, que são
movidas a favor do gradiente de concentração.
• transporte ativo – tem gasto de energia e é movido
pela hidrólise de ATP, sendo capaz de mover os
fármacos contra o gradiente de concentração. O
transporte ativo é importante, por exemplo, na
absorção intestinal de algumas drogas que,
estruturalmente, se assemelham a produtos
normalmente usados como alimentos, na remoção de
algumas drogas no sistema nervoso central e na
excreção hepatobiliar e renal de muitas drogas e seus
metabólitos.
• pinocitose e fagocitose (endocitose) – esse tipo de
transporte serve especialmente para transportar
fármacos muito grandes através da membrana celular,
englobando as moléculas do fármaco pela membrana e
transportando-o para o interior da célula. Esse processo
apresenta gasto de energia, mas não necessita de
transportadores específicos na membrana celular
• passagens de substâncias via junções lacunares
↳ é o processo pelo qual o fármaco sai da circulação
sistêmica e alcança vários outros tecidos
↳ o medicamento circular no sangue não é sinônimo de
distribuição, o medicamento só circula enquanto estiver
no sangue.
↳ nem todo medicamento precisa ser distribuído, como
aqueles que não precisam sair do sangue e que
possuem baixo volume de distribuição. Ex:
anticoagulantes e vasodilatadores
↳ medicamentos que precisam alcançar outros tecidos
e serem distribuídos com eficácia apresentam alto
volume de distribuição. Ex: psicotrópicos e antifúngicos
*** Volume de distribuição (vd) – é a medida da
capacidade do medicamento de sair do sangue e ir para
outro local, cada um possui o seu. Medicamentos com
menores vd tem mais chances de ser filtrado pelo rim
e ser eliminado. Ex: se um fármaco de 126 mg for
ingerido, vamos supor que 6 mg ficaram no sangue e
120 mg foram distribuídos para o tecido, ele tem um
alto vd de 120 pois apresenta uma tendência muito
maior se sair do sangue do que de ficar nele. Quando
um medicamento é projetado para não sair do sangue,
ele tem um baixo volume de distribuição. Medicamentos
com alto vd também podem ir para locais indesejáveis,
gerando acúmulo, uma vez que sofreu grande
distribuição. 
• benzodiazepínicos e barbitúricos  se acumulam na
gordura 
• tetraciclina  acumulam em ossos - má formação
óssea
• digitálicos  acumulam em músculos
↳ Ex: a pessoa está com frieira, não quer tópico, só
comprimido, aí tem a opção de fluconazol e itraconazol
(só exemplo pois não servem para esse caso), qual dos
dois eu vou escolher? Do ponto de vista médico o mais
indicado para onicomicoze, digamos que o fluconazol
tenha um vd de 30L e o itraconazol tenha um vd de
40L, só com essa informação qual seria melhor de
prescrever? O de 40L, pois as chances de distribuir o
remédio seriam melhores considerando que a unha é
pouco vascularizada, ou seja, eu preciso de um fármaco
que saia, nesse caso, quanto mais ele sair melhor
2. Distribuição
LIGAÇÃO AS PROTEÍNAS
↳ o fármaco chega no sangue na forma de fármaco
livre e é nessa forma que ele é distribuído,
metabolizado e eliminado
↳ no sangue o fármaco livre pode encontrar proteínas
e se ligar a elas passando a ser um fármaco ligado. O
fármaco ligadonão faz nada, não vai para o fígado nem
para o rim, só fica ligado, mas quando o fármaco livre
for embora, um pouco desse fármaco ligado passa a
ser livre 
↳ Ex: aspirina tem uma taxa de ligação a proteínas de
99%, quer dizer que quando alguém tomar um AAS de
100g, 99 mg fica ligado e 1 mg fica livre, daqui um tempo
esse 1mg livre vai embora, 1% do fármaco ligado fica
livre. Aspirina já é projetada sabendo que 1mg livre já é
suficiente para fazer efeito. Essa quantidade é pensada
para homens de 25 anos pesando 70 kg, agora se o
homem tiver menos proteínas vai ficar mais fármaco
livre, então maior a chance do medicamento ir onde ele
não deveria. Então o problema de descrever um
medicamento com 99% de taxa de ligação a proteínas
é se o paciente for desnutrido ou se tiver um problema
no fígado ou no rim, pois assim terá pouca proteína,
insuficiente para ligar todas as 100mg (existe uma ordem
de ligação, mas essa ordem só vai ser obedecida se
tiver proteína para todo mundo)
Marcador de função hepática: teste para verificar o
fígado, se está tudo bem
↳ Se a pessoa tomar dois medicamentos com taxa de
ligação alta, (como 99%) só é necessário fazer os
ajustes de doses se os dois tiverem o mesmo caráter.
Se forem os dois básicos ou os dois ácidos vão
competir pela mesma proteína, mas se um for ácido e
o outro básico eles se ligam com proteínas diferentes e
não precisa de ajuste
↳ são todas as reações químicas que o medicamento
sofre dentro do corpo
↳ sua principal função é facilitar a eliminação, tornando
o medicamento hidrossolúvel (mais fácil de eliminar, pois
quanto mais lipossolúvel, mais absorve)
↳ o fígado é o principal órgão que executa o
metabolismo dos fármacos, por meio de 2 reações
• reações de fase I: catalisadas por enzimas da família
da CYP450, é onde vai ocorrer mudança na função
orgânica (oxidação, redução, hidrolise, hidroxilação, etc)
e por isso são chamadas de reações de funcionalização.
As isoenzimas da CYP são moduladas por
medicamentos e são chamadas de indutoras ou
inibidoras
• reações de fase II: são reações de conjugação/síntese
catalisadas por enzimas da família das transferases, que
liga o fármaco aos conjugados. Para ela acontecer
precisa ter estoque de conjugado, quando esse
estoque acaba as reações de fase 2 param de
acontecer e por esse motivo são denominadas reações
saturáveis. Temos 2 tipos de conjugados principais:
glutationa e ácido glucurônico (diminuem stress
oxidativo da célula)
↳ Ex do paracetamol: tomei tylenol, que passa por uma
reação de fase I e da origem ao ácido mercaptúrico
que é toxico (se o fígado é saudável a quantidade de
glutationa produzida é adequada de modo que o ácido
mercapturico iria passar para uma reação de fase II
juntando com glutationa e forma glutationa+ácido
mercaptúrico que é inativo. 
↳ Como morrer intoxicado por paracetamol? Se tomar
13g por dia eu tenho 13g de glutationa pois sou saudável
e fica tudo bem, forma 13g de ácido mercapturico e
forma 26g no total. Se eu tomar 14g ocorre morte
porque forma mais 14g a reação do ácido mercapturico
só que eu só tenho 13g de glutationa e o resto fica no
corpo, então acontece morte por intoxicação
↳ um fármaco pode passar pela reação de fase I e 
depois pela reação de fase II, mas nunca primeiro pela 
reação de fase II e depois pela de fase I
↳ se a ideia de administrar um pró farmaco é para 
evitar o metabolismo de primeira passagem sua 
bioativação é no fígado 
↳ mas nem todo p o farmaco terá bioativação no ŕ
fígado
Duas proteínas importantes:
• albumina – ligam-se fármacos ácidos
• glicoproteína α -ácida – ligam-se fármacos básicos
3. Metabolismo 
IMPORTANTE!!!!
O QUE É UM PRÓ FARMACO? se existe um 
fármaco inativo que ao passar pela CYP se torna 
ativado vai ser chamado de pró – fármaco, um 
medicamento tomado inativo e depois de passar 
pelo fígado é ativado. Ex: enalapril – diminui pressão
EFEITO OU METABOLISMO DE 1ª PASSAGEM
 ↳ o fígado é o principal órgão que metaboliza
 é o processo no qual os fármacos administrados ↳
pelas vias enterais (oral, retal) tem sua biodisponibilidade 
diminuída pelo fato de serem metabolizados (no fígado)
antes de alcançarem a grande circulação
 como burlar esse efeito? Mudar a via do ↳
medicamento, por exemplo administrar ele diretamente
na veia e da veia vai para veia cava e coração, na 
grande circulação, depois vai para o fígado, subcutaneo,
sublingual, inalatório, todas essas vias apresentam o 
mesmo efeito
 outra maneira de burlar o efeito de primeira ↳
passagem é utilizar um pró fármaco, que é quando eu 
tenho uma droga adm inativa e quando ela passa por 
reação de fase I se torna uma droga ativa. Ex: esta 
vindo o enalapril que é uma droga inativa, é absorvida 
no intestino, vem pro fígado, sofre uma reaçao de fase
I, só que essa reaçõa transforma o pró farmaco que é 
inativo em alguém ativo, transforma enalaprilato, que é a
dorga ativa e age no coração diminuindo a pressão 
arterial, dpeois passa pelo fígado de novo, onde vai ser 
metabolizado em alguém inútil, vai pro rim e sai do 
corpo
 ↳ dose oral tem que ser maior que administrado na 
veia por conta do efeito de primeira passagem, uma 
parte do medicamento se perde no fígado. Na veia por 
ex administro 250mg 8/8h e se for em comprimido 
500mg 8/8h
 um exemplo para decorar é o da droga em caso de↳
suspeito de infarto agudo do miocárdio, uma droga 
vasoativa, chamada ISORDIL(nome comercial), principio 
ativo chama-se isossorbida. No carrinho de emergência 
podemos encontrar comprimido via oral na dose de 
20mg, comprimido sublingual com dose de 5mg, pois 
não interage com o fígado nem com alimentos fazendo
com que a perda seja muito menor do que quando 
administrado pela via oral
 CYP é um nome genérico para uma família, ↳
MODULADORES DA CYP
↳ paroxetina passa pelo fígado, sofre ação da CYP450 
para ser inativado (lembrando que a principal função do
metabolismo é facilitar a eliminação, mas as vezes o 
paciente não usa só paroxetina, usando outros 
medicaemntos , o que é um problema, pois esses 
medicamentos podem modular a função normal da 
CYP, como o cetoconazol. Então uma pessoa que é 
depressiva e usa paroxetina, pode ser que também 
tenha micose e tenha que tomar cetoconazol, mas 
existe um problema farmacocinético, onde o 
cetoconazol inibe a CYP, porque é uma droga suja, que
produz problema no nosso corpo, e todo mundo que 
usava a CYP como a paroxetina vai ter o seu 
metabolismo prejudicado e vai haver um aumento na 
concentração de paroxetina porque ela não consegue 
ser totalmente metabolizada, uma vez que a CYP esta 
inibida pelo cetoconazol (isso não foi projetado, ele foi 
inventado para eliminar fungo, isso ocorre devido aos 
efeitos colaterais). Essa pessoa que toma paroxetina 
pode adquirir hanseníase, então irá tomar rifampicina, 
que também é uma droga suja, e vai induzir a CYP, 
fazendo com que ela trabalhe mais e mais rápidoe o 
resultado disso vai ser metabolizar paroxetina mais 
rapidamente, diminuindo a concentração sérica de 
paroxetina, fazendo com que a pessoa possa voltar a 
ser depressiva
 95% das reações de fase I ocorrem no fígado pela ↳
CYP
 95% das reações de fase II ocorrem no fígado por ↳
meio de uma transferase
RESUMO DO METABOLISMO HEPÁTICO
 reações de fase I↳
 reações de fase II↳
 metabolismo de primeira passagem para os ↳
fármacos administrados por via oral ou retal, e pode ser
por fase I ou fase II
 não existe metabolismo de segunda passagem↳
 saída do medicamento do organismo↳
4. Eliminação
 pode sair de forma integra ou metabolizada↳
 principal órgão de metabolização dos fármacos é o ↳
rim, contudo não é o único lugar
 álcool e outros medicamentos como anestésicos ↳
gerais podem ser eliminados pelo pulmão
 posso dar outros nomes para a eliminação como ↳
clearance
↳ cleareance: taxa de eficiência do organismo em 
eliminar fármacos. Ex: 1mg/dia, 1mg/llitro de urina por h
 clearance renal da aspirina é 1g por hora, eu seique ↳
o rim elimina aspirina em uma taxa de eficiência de 1g 
por hora
 depuração significa eliminação, contudo tem um ↳
percentual, geralmente é um comparativo. Ex: o 
sevofluorano é 95% depurado pelo pulmão, 3% pela 
bile e 2% pelo rim
TIPOS DE ELIMINAÇÃO
 cada medicamento tem a sua cinética de eliminação↳
 eliminação por cinética de primeira ordem quanto ↳ –
mais tiver no sangue, mais elimina.. A eliminação 
obedece uma taxa constante. Ex: taxa de eliminação do
medicamento é de 50% do que tem, ou seja começa 
com 500mg, após uma hora vai ter 250, após mais 
uma hora, 125 e assim vai
 eliminação por cinética de ordem zero a ↳ –
eliminação obedece uma taxa constante. É mais fácil a 
pessoa se identificar se a droga tiver cinética de ordem
zero. Ex: taxa de 50mg/hora, começa com 500 mg, na 
primeira hora perde 50mg, fica com 450, na segunda 
hora perde mais 50mg, fica com 400, na terceira hora 
mais 50mg, fica com 350 ., por isso é mais fácil se …
intoxicar com esse tipo de cinética de eliminação. 
Quanto mais fármaco tiver no organismo, mais demora 
para eliminar. DOIS FARMACOS COM CINÉTICA DE 
ELIMINAÇÃO DE ORDEM ZERO:
> álcool–
> fenitoína (também tem baixo índice terapêutico)–
 eliminação dependente de fluxo são os ↳ –
medicamentos eliminados quanto mais irrigado o órgão 
for, então se eu tenho um ,medicamento eliminado 
pelo rim e uma eliminação dependente de fluxo é só 
eu dar água para o paciente e administrar um diuretico,
pois quanto mais aumentar o fluxo renal, mais o 
medicamento vai embora
 se um medicamento for ácido e eu alcalinizar o pH ↳
do sangue, esse farmaco acido vai ser mais facilmente 
eliminado
 se eu tenho um fármaco basico e eu acidificar o ↳
sangue, vou tornar mais fácil a eliminação da droga via 
urina