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Luiza Andrade 71C - Patologia Neoplasia Conceitos: Tumor à qualquer formação que ocupe espaço e que leve ao aumento de determinada região ou tecido em um organismo. Podem ser formados na inflamação (acúmulo de líquido), em uma inflamação a corpo estranho e a partir de proliferação celular. Neoplasia à tumor específico a proliferação celular e ao acúmulo de células, de forma descontrolada. Esse processo pode ser benigno (sem prejuízo morfofuncional) ou maligna. Nesse tumor neoplásico, existem componentes: parênquima (formado por células principais e que sofre proliferação desordenada) e estroma (formado pelas demais estruturas do tecido, apesar de não apresentar distúrbio na proliferação, dão suporte as células do parênquima) Câncer à neoplasia maligna. Todo câncer será uma neoplasia e um tumor, mas o contrário não é verdadeiro. Neoplasias Benignas Classificação: • Não epiteliais: nome do tecido + sufixo oma à osteoma, leiomioma, lipoma, condroma. Exceções: melanoma e linfoma • Epiteliais: adenoma (glândula), papiloma (papilas), cistadenomas (cistos em glândulas) Características: • As células não são tão diferentes do tecido original – bem diferenciadas; • As células crescem unidas entre si, sem ocorrer infiltração entre elas • Compressão do tecido adjacente forma cápsula fibrosa à crescem de maneira lenta, com boa vascularização e não formam zonas de necrose e as hemorragias são incomuns • Apesar de benigno, pode trazer consequênciasà produção excessiva de alguma sustância, compressão de órgãos e vasos o Tumores pancreáticos secretores de insulina, podem levar a quadro de hipoglicemia fatal o Gliomas localizados em regiões profundas do encéfalo podem levar a compressão e causar morte por necrose de regiões vitais Neoplasia benigna vs Neoplasia maligna: à Tumores malignos: é possível ver as glândulas invasivas apresentam tamanho e formas diferentes quando comparadas as normais (diferente da benigna). àOs tumores malignos e benignos podem ser distinguidos com base no grau de diferenciação, taxa de crescimento, invasividade e disseminação distante. àOs tumores benignos assemelham-se ao tecido de origem e são bem diferenciados; os tumores malignos são mal ou completamente indiferenciados (anaplásicos). àOs tumores benignos são de crescimento lento e os tumores malignos geralmente crescem mais depressa. àOs tumores benignos são bem circunscritos e tem cápsula; os tumores malignos são mal circunscritos e invadem os tecidos normais circundantes. àOs tumores benignos permanecem no local de origem, enquanto os tumores malignos são localmente invasivos e metastatizam-se para locais distantes. Miométrio é a camada mais espessa do útero. Em um útero saudável, verifica-se núcleos centrais e alongados. Foram 4 camadas não definidas com clareza, mas a primeira e quarta são formadas por fibras e as intermediárias são compostas por muitos vasos sanguíneos. Leimoma: é benigno pela ausência de invasão do tecido. Ocorre em até ¼ das mulheres em idade reprodutiva, sendo a neoplasia mais comum. Os feixes de músculo correm em diferentes sentidos Leiomiossarcoma: observa-se áreas indiferenciadas, miométrio normal, áreas de necrose e hemorragia. Na área do miométrio normal verifica-se todas as características esperadas no órgão. Na região do sarcoma verifica-se atipias nucleares (n,3n). Além disso, ocorre aumento da celularidade e presença de mitoses por causa da proliferação celular. Núcleos: mais de um, além de formas diferentes. Polimorfismo! Neoplasias Malignas São as neoplasias em que ocorre invasão, atipias celulares (forma e tamanho diferente) e áreas de necrose. • Não epiteliais – sarcoma à osteosarcoma, liposarcoma, condrosacroma, leiomiocarcoma, rabdomiosarcoma • Epiteliais – carcinoma à adenocarcinoma, carcionoma epitelioide (epiderme) • Mistos à estruturas epiteliais e não epiteliais: não existe regra para nomeá-los Características gerais: • Processo de crescimento e diferenciação descontrolada • Multiplicação fora do controle • Tumores diferenciados serão menos agressivos e vão crescer de forma mais lenta, diferente dos tumores malignos, que por sua vez são menos diferenciados e tem ritmo de crescimento mais rápido • Células malignas induzem a angiogênese para garantir suprimento durante a fase de rápido crescimento • As células apresentam crescimento e diferenciação fora do controle, perdendo a capacidade de se diferenciar de forma adequada • Ex: resultado do papa Nicolau à na figura abaixo os núcleos tem diferentes formas e tamanho, além da alta quantidade de células e aperda de diferenciação. Alteração na função celular • Perda da diferenciação pode estar associada a perda da função • Alguns perdem totalmente a função do tecido original • Alguns perdem parcialmente • Ex.:Adenoma ou carcinoma da suprarrenal. As células continuam com função de produção de hormônios esteróides., porém, se tornam insensíveis aos mecanismos de controle. Consequência= níveis excessivos na circulação Características bioquímicas: • Captam mais aminoácidos. • Realizam mais glicólise (suportam hipóxia) • Células cancerosas consomem muita glicose • Consumo de glicose permite rastrear localização • Características de células embrionárias • Proliferação e metabolismo rápido Alteração na adesividade à reduzida adesividade entre si, pelos seguintes motivos: 1. Irregularidades na membrana 2. Diminuição de estruturas juncionais (junções de adesão, desmossomos) 3. Redução de moléculas de adesão 4. Redução da adesão ao interstício Alteração na motilidade • Ocorre devido a menor adesividade e modificação da estrutura. • Podem infiltrar tecidos adjacentes • Primeiro passo da disseminação • No novo local podem originar novas colônias tumorais à metástase Células malignas • Propriedade de propagação e disseminação de neoplasias • Propriedade mais importante das células malignas • Infiltração= via de disseminação para tecidos adjacentes à a gravidade do câncer depende deste fator • Podem ser localmente invasivos, mas não originar metástases. Biologia dos tumores: A biologia do tumor são as etapas que a célula passa de uma célula normal para célula tumoral. É necessário que a célula sofra um processo de transformação, maligna caso seja uma neoplasia maligna. Depois ocorre um crescimento e deve ser capaz de fazer uma invasão local, levando a uma metástase a distância. As duas últimas etapas só ocorrem em neoplasia maligna. Diferenciação à envolve mudança da célula, a célula tronco se diferencia em uma célula capaz de realizar determinada função. Há uma mudança inicialmente morfológica, de acordo com o tecido, e haverá alteração fisiológica à mudança morfofuncional À medida que as células vão se desenvolvendo, vão exercendo papeis em determinados tecidos, além de guardar uma relação uma com as outras, estabelecendo a arquitetura dos tecidos. Anaplasia à marca o evento de diferenciação, a célula perde as características que obteve durante a diferenciação. No processo de neoplasia maligna, ocorre a anaplasia. Vai ocorrer devido a presença de mutações que vão alterar a célula morofofuncionalmente. Principais alterações morfológicas nos tumores malignos. Pleimorfismo à células com tamanho e forma diferente (ocorre também no núcleo) • Alterações nucleares à hipercromasia (mais corados) e ploidia • Perda da polaridade à crescimento anárquico (desorganizado) • Células gigantes Displasia à é o aumento ou desenvolvimento anormal de um tecido ou órgão com perda de uniformidade e orientação arquitetural, não é invasiva. Ocorre adjacente a áreas de neoplasia invasiva. Além disso, o termo displasia não é sinônimo de câncer; displasias leves a moderadas que não envolvem toda a espessura do epitélio algumas vezes regridem completamente, em especialse as causas incitantes forem removidas. • As células displásicas exibem considerável pleomorfismo e, com frequência, possuem núcleos hipercromáticos que são anormalmente grandes para o tamanho da célula. O número de mitoses é mais abundante que o normal e frequentemente aparecem em localizações anormais dentro do epitélio. É classificada em: • Leves • Acentuadas: envolvem toda a espessura do epitélio, a lesão é referida como carcinoma in situ, um estádio pré-invasivo de câncer Ritmo de crescimento: 1 célula à 30 divisões à 109 células, 1 grama à 10 divisões à 1012 células, corresponde a 1kg de tumor, podendo ainda ser tratado (am alguns casos). no câncer, é essencial que o diagnostico rapidamente, porque somente na janela de ¼ (de 109 a 1012 células) as manifestações clínicas aparecem e é possível alterar o prognóstico do paciente. A diferença entre 1 grama e 1 kg muda completamente a cura do paciente e a sua sobrevida. Fatores que podem alterar o ritmo: • Tempo de duplicação à os tumores malignos, mesmo se controle, alguns crescem de forma mais lenta enquanto outros tumores crescem mais rápido. • Percentual de células em proliferação (fração de crescimento) à quanto maior o %, maior a fração de crescimento esse tumor terá • Células perdidas no crescimento da lesão à no tumor, ocorre um balanço entre perda de célula e proliferação celular. Inicialmente ocorre mais proliferação, mas em determinado momento ocorre o equilíbrio. o Tumores rápidos à não consegue manter as estruturas que permitem que as células fiquem vivas. Por exemplo, não consegue realizar a angiogênese a tempo e as células não recebem oxigênio e nutrientes e morrem, ou matriz extracelular. o Essas perdas de células podem se dar pelo tratamento ou até por células do sistema imune respondendo ao tumor • Fração de crescimento à fase inicial (proliferação maior, portanto fração maior, na maioria dos tumores, mas não em todos) vs fase tardia o Na janela de ¼ (momento em que ocorrem as manifestações clínicas) à fração de até 20%, muito elevada mesmo em tecidos muito diferenciados o Importância clínica à susceptibilidade a quimioterapia, composta por medicamentos com objetivo de conter. O crescimento do tumor. Essas drogas têm ação citotóxica (ex de perda de células) ou impedem a proliferação, bloqueando a divisão, por exemplo. Dessa maneira é possível controlar o ciclo celular das células. o Quanto maior a fração, maior a eficiência do tratamento à controle maior do número de células, a quimioterapia atua em um número maior de células, sendo mais rápido o tratamento. Invasão local à depois que a célula sofre transformação e crescimento. Essa invasão inicia pela cápsula (tumor benigno encapsulado e tumor maligno sem capsula), no tumor maligno ocorre compressão das células vizinhas, levando a uma atrofia e estimulação de resposta inflamatória. Esse estímulo ativa fibroblastos, que determinam produção de colágeno envolta do conjunto de células formando essa “capsula”. • Quando a célula sai do tumor in situ para tumor invasivo, a primeira coisa que ocorre é a invasão da cápsula. No adenocarcinoma folicular de tireoide (benigno), não é possível distinguir de um adenoma vendo a lâmina, deve se observar a invasão da cápsula para definir se é benigno ou maligno. • Os tumores malignos que apresentam velocidade de crescimento maior, terão invasão local mais rapidamente. • Importância clínica na ressecabilidade à médico ao ressecar o tumor, em alguns casos, não consegue ressecar com margem de segurança o tumor e, por isso, busca outros tratamentos Metástase à As metástases são implantes secundários de um tumor, as quais são descontínuas com o tumor primário e localizadas em tecidos remotos. Mais do que qualquer outro atributo, a propriedade da metástase identifica uma neoplasia como maligna. Ou seja, a metástase é o crescimento de câncer em um local diferente do inicial e distante. (quando os órgãos estão próximos, fígado e pâncreas por exemplo, considera-se invasão local). Vias de disseminação: • Vasos linfáticos • Corrente sanguínea • Cavidades: ex: câncer de pulmão e as células invadem a pleura Fatores de predição: • Agressividade do tumor • Velocidade de crescimento • Tamanho do tumor Invasão local (ocorre em órgãos contínuos fisicamente) vs metástase (não estão próximas fisicamente) Processos da metástase: 1. Destacamento das células da massa tumoral 2. Deslocamento pela matriz extracelular 3. Invasão de vasos linfáticos ou sanguíneos 4. Adesão ao endotélio do vaso no órgão alvo 5. Saída do vaso 6. Proliferação no tecido alvo Propagação e disseminação metástica: • Migração da metástase para o tecido hóspede não é aleatória • Alguns tecidos são mais preparados para receber a metástase e constituem o chamado nicho pré-metastático • Teoria da Semente e do Terreno à é uma teoria que diz sobre a previsão de possíveis metástases (câncer de ovário com metástase no cérebro, por exemplo). • Processo de metastização pode iniciar precocemente • Podem continuar a sofrer diferenciação no foco secundário • Pode originar uma colônia com características diferentes Teoria da Semente e do Terreno • Deslocamento de células isoladas • Quando atravessam a membrana basal, se deslocam (movimento ameboide) na matriz extracelular e são orientadas no movimento por quimiocinas e, desse modo, migram para o local de origem • Exemplo: Carcinoma de próstata o Expressão de receptores para quimiocinas CXCR 4 e 6 relacionados com a progressão tumoral o Facilitam colonização em tecidos que possuem agonistas destes receptores – CXCL 12 e 16 –tecido ósseo. Deslocamento em bloco: algumas células migram em conjunto, depende da expressão de metaloproteases e outras moléculas de adesão. Existem moléculas inibidoras da expressão das metaloproteases e são chamadas de TIMP à quanto mais timp o tumor expressar, menor a capacidade de invasão de suas células. As células se deslocam entre as fibras da matriz, sem destruir. Invasão de vasos sanguíneos e linfáticos: migração para os vasos se da por quimiocinas, produzidas por células endoteliais. Essas quimiocinas são produzidas principalmente em capilares e vênulas e se ligam em receptores das células tumorais. Durante esse processo de penetração, os macrófagos que se associam a essas células, auxiliam no processo produzindo metaloproteases e fatores de crescimento Sobrevivência de célula tumorais na circulação: na circulação as células as destruídas (90%) pela ativação do complemento, anticorpos e células citotóxicas. As células tumorais vão estimular a coagulação na tentativa de sobreviver, formando uma capa de fibrina e plaquetas ao redor delas à tentativa de proteção. A trombocitopenia ou tratamento do paciente com heparina reduz o número de metástases. Saída de células tumorais para os órgãos: devem expressar molecular de adesão que permite se ligar ao endotélio no local de extravasamento. Depende de fatores quimiotáticos secretados no órgão de destino. Ex: carcinoma colorretal à tecido hepático (MET e selectina E). As células tumorais que são pouco diferenciadas, tendem a migrar para nichos (medula óssea) de onde se alojam e depois migram para tecidos definitivos. Nicho pré-metastático: são determinados antes das células saírem da circulação. Essas células são capazes de induzirem modificações dos órgãos alvo, por meio da liberação de moléculas sinalizadoras (fator de crescimento, TNF), ou seja, antes de saírem da circulação os órgãos alvos já criam esses nichos, indicando o local de instalação das células tumorais Vias de disseminação: Via linfática: • Principal via de disseminação à 1o sitio é o linfonodo sentinela • Os linfonodos acometidos podem apresentar aumento de volume, mas nem todo aumento é sinônimo de metástase • No câncer de mama, pode ter esses linfonodos aumentados de tamanha, os linfonodos sentinelas, que devem ser retiradosVia sanguínea • As que penetram podem migrar para qualquer parte do corpo • 99% das células tumorais na corrente morrem • Células tumorais podem ser detectadas na circulação • Grande número na fase de progressão do tumor Epidemiologia do câncer: Transição epidemiológica: aumento da morbimortalidade pelas doenças e agravos não transmissíveis e causas externas, deslocamento de carga de morbimortalidade dos grupos mais jovens para grupos idosos, transformação de uma situação em que predomina a morbidade e não a mortalidade, o que impacta o sistema de saúde. Além disso, o câncer está entre as doenças não transmissíveis responsáveis pela mudança do perfil de adoecimento da população brasileira. Fatores de contribuição do câncer na mudança epidemiológica: • Maior exposição a agente cancerígenos à alimentos industrializados, trabalho, consumo em geral, agentes ambientais • Aumento da expectativa de vida e envelhecimento: o Redução do número médio de filhos por mulher o Melhoria das condições econômicas e sociais, refletindo na melhoria de saneamento o Evolução da medicina o Uso de antibióticos e vacina • Aprimoramento dos métodos diagnósticos do câncer • Aumento no número de óbitos pela doença • Incidência de câncer associa-se ao nível socioeconômico à prevalência de câncer de mama, próstata, cólon e reto nos níveis socioeconômicos mais altos. Prevalência de câncer de colo de útero, estomago, cabeça e pescoço em classes mais baixas • Taxa de mortalidade por câncer: mortalidade maior nos homens no pulmão, seguido pelo câncer de próstata. Nas mulheres, a maior incidência de morte é por câncer de mama, seguido por traqueia, brônquios e pulmão à incidência de morte não é necessariamente o câncer mais prevalente. A mortalidade está diretamente relacionada com diagnóstico precoce à nos homens, o câncer de pulmão, quando se manifesta, normalmente é quando já está desenvolvido (diferente do câncer de próstata que pode se manifestar previamente). Isso explica por que a mortalidade por câncer de pulmão causa maior mortalidade (quase 50% de mortalidade) à o único jeito de diagnosticar cedo seria uma obstrução brônquica, por exemplo, entretanto, não é fácil fazer uma invasão em cartilagem (na uretra é mais fácil). Nas mulheres, a incidência corresponde à taxa de mortalidade é câncer de mama, talvez a explicação seja que o câncer se manifesta (no caso o aparecimento do nódulo) em um momento que o nódulo esteja em um tamanho grande o suficiente para aumentar a taxa de mortalidade. Observa-se que o câncer de pulmão é o segundo, possível ser explicado pelo mesmo motivo que os homens. Análise de gráficos: • A partir dos anos 50-60, há uma queda não incidência no câncer de útero nas mulheres à possibilidade de fazer Papanicolau e exames de prevenção introduzidos no SUS. • A ocorrência de câncer de estomago em mulheres e homens também sofreu uma queda à explicação: desenvolvimento de tecnologias que fazem diagnósticos precoces (endoscopia, biópsia) e geladeira, onde os alimentos são conservados, diminuindo a fermentação e consequentemente desenvolvimento de substâncias que tem efeito carcinogênico. • O câncer de pulmão é uma causa importante de morte entre mulheres e homens, com ocorrência maior em homens, porque os homens adquiriam o hábito do tabaco antes das mulheres à diminuição por motivos de campanhas antitabagistas Fatores que contribuem para incidência do câncer: • Fatores geográficos e ambientais • Idade à tanto pra homens quantos pras mulheres, são indivíduos com idade avançada que morrem por câncer. • Fatores de risco: álcool, tabagismo, dieta e esses fatores juntos à tabela • Genética: o Síndrome de câncer hereditário à autossômico dominante, por exemplo na mutação de alguns genes como o retinoblastoma, gene apc (câncer de cólon), brca1 e brca2 (câncer de mama e ovário). o Tumores familiares: câncer de mama, ovário e pâncreas o Autossômicas recessivas: genes responsáveis de reparo do dna defeituoso • Risco laboral do câncer à tabela Bases moleculares do câncer: Oncogênese àpatogênese da neoplasia Oncogenes à genes que causam câncer Carcinogênese àpatogênese do câncer Carcinógeno à agente causador de câncer Mutágeno à agente causador da mutação As alterações culminam com surgimento de células imortalizadas que adquirem capacidade de se multiplicar autonomamente e indefinida. Surgimento de uma mutação favorável, que permite proliferação e invasão de tecidos vizinhos, com possível metastização. As mutações estão sendo representadas como mutações sucessivas e, quando adquirem a capacidade de proliferar e invadir tecidos, é um processo de metastização à câncer formado. Ocorre formação de um clone e futuros subclones. Ciclo celular: período da interfase, em que a célula não está se dividindo, G1 – antecede a replicação, S – momento da replicação, G2 – DNA replicado. Quando a célula comprova suas competências (por exemplo, sintetizar proteína e crescer), pode entrar em divisão celular (mitose), originando células filhas. Esse ciclo é modulado por 2 proteínas: Ciclinas/ CDK à quinases, capazes de fosforilar outras proteínas, as quais podem assumir forma ativa e conduzir o processo de passagem para as etapas do ciclo celular. A cdk precisa formar complexo com as ciclinas para exercer sua função à comandam as etapas do ciclo. São fundamentais para o controle dos check-points: • GI para S à reparo do DNA ou apoptose. • G2 para Mitose àDNA completo, maquinaria de separação Origem e desenvolvimento do câncer: Originam-se de células normais que sofrem mutação genica ou alterações epigenéticas (aquelas que determinam expressão diferenciada do gene, sem que haja mutação da matéria genética. A mutação é determinada pela alteração no código genético ou sequencias de base, que pode ocorrer por várias formas. Os genes alvos de mutação no câncer: • Estimulam multiplicação celular • Inibem proliferação celular • Regulam apoptose • Regulam reparo do DNA • Regulam metilação e acetilação de DNA Genes supressores do tumor: • P53 à inibe divisão celular e ativa apoptose • BRCA-1 e BRCA-2 à atuam no reparo do DNA Comportamento das células malignas: • Células capazes de realizar auto-sinalização, que permite o estímulo para proliferação celular. Elas perdem a inibição por contato e liberam moléculas sinalizadoras que vão ativar a proliferação celular de forma autócrina • São insensíveis aos inibidores que impedem a proliferação • São capazes de fugir dos mecanismos de apoptose • Não permitem o reparo do DNA • A replicação é ilimitada • Angiogênese persistente para que possam desenvolver, liberando fatores de crescimento • Apresentam potencial de invasão e metástase, por meio de enzimas e mecanismos de sinalização Genes e neoplasias A proliferação e a diferenciação celulares dependem de vários genes, cujos produtos: • Estimulam a multiplicação celular, como fatores de crescimento, seus receptores, moléculas transdutoras de sinais, fatores de transcrição e moléculas envolvidas diretamente no ciclo celular, como ciclinas e CDK à nesse grupo estão os chamados oncogenes; • Controlam a proliferação dentro dos limites fisiológicos para cada tecido, estando aqui os genes que codificam moléculas que inibem a proliferação celular à Incluem os denominados genes supressores de tumor; • Regulam a apoptose, evento fundamental na limitação da população celular; • Comandam o reparo do DNA, constituindo os genes “guardiães” do genoma. Capacidade reduzida de reparação do DNA aumenta o número de mutações, aumentando a chance de seu aparecimento em oncogenes e genes supressores de tumor; • Estão envolvidos nos mecanismos de silenciamento gênico, por meio de regulação da metilação do DNA e da desacetilação da cromatina. Esses dois últimos grupos de genes são responsáveis pelo fenômeno de instabilidade genômica encontradana maioria das neoplasias, especialmente nos seus estádios mais avançados. Uma neoplasia surge quando ocorrem anormalidades em um ou, o que é muito mais frequente, em mais de um desses genes. Oncogenes: Resultam da mutação de proto-oncogenes, ou seja, resultam da mutação dos genes que controlam a proliferação celular. Os proto-oncogenes codificam proteínas que vão estimular o crescimento e divisão celular, portanto, tem uma função essencial nas células normais, por exemplo, durante o desenvolvimento embrionário e na reparação de tecidos lesados Quando são indevidamente ativados, promovem proliferação excessiva à ocorre quando os proto-oncogenes se transformam em oncogenes Exemplos dos oncogenes: fatores de crescimento, receptores de fatores de crescimento, proteínas ligadoras de GTP, proteínas citoplasmáticas com atividade cinástica, fatores de transcrição ciclinas e CDK. • Proteínas ligadoras de GTP à gene HAS à câncer de pulmão, colon, pâncreas e leucemia à mutação no gene RAS: existe mutação de ponto nesse gene, com a substituição da glicina pela valina, determinando produção alterada da RAS à perda da capacidade de troca de GTP para GDP. O gene RAS está relacionado a proliferação celular (proteínas ligadoras de GDP). Ele consegue se transformar de GDP para GTP, mas não o inverso, portanto se torna ativo, mas não consegue retornar a inatividade. Com essa mutação, ocorre proliferação excessiva e bloqueio do sinal de inatividade. Essa mutação está relacionada com câncer de mama, bexiga é colon Genes supressores de tumor: São os produtos dos genes que inibem a divisão celular, impedindo que as células se multipliquem descontroladamente. Os genes supressores originam tumores quando sofrem mutação, que podem ser por deleção (causa sua perda) ou substituição de base do DNA (resulta numa proteína onde se verifica perda de função relativamente à proteinas normal). Exemplos: Gene RB à retinoblastoma, osteossarcoma, carcionoma etc. Gene P53 à maioria dos canceres humanos, associadas a mutações somáticas e herdadas. Gene APC à mutações somáticas e herdadas, carcinoma de cólon, estomago e pâncreas. Genes para reparo de DNA: São os genes que codificam proteínas reparadoras de DNA. As mutações nesses genes permitem que outras mutações possam acumular nas células à algumas das quais atingem proto-oncogenese ou genes supressores de tumor. Genes para apoptose: Em uma neoplasia, o maior número de células pode ser devido a redução de apoptose. Em alguns tumores, alterações nos genes antiapoptóticos são o principal mecanismo oncogenico. O exemplo mais conhecido é o linfoma folicular de linfócito B Neurofibromatose do tipo 1 As neurofibromatoses (NF) compreendem um grupo de distúrbios neurocutâneos caracterizado por hiperplasias, hipoplasias, hamartomas e neoplasias benignas ou malignas derivadas principalmente do neuroectoderma e mesoderma. As NF se transmitem por herança autossômica dominante, afetando ambos os gêneros e todas as raças. A causa são mutações em genes supressores de tumor, resultando em risco 10 vezes maior para o desenvolvimento de neoplasias malignas. A neurofibromatose do tipo 1 é uma doença progressiva que afeta primariamente o crescimento de tecidos neuras. Além disso, é autossômica dominante com penetrância completa. A incidência é de 1 em 3500 nativivos. Ocorre uma mutação no gene NF1, levando a produção de uma proteína mutante chamada neurofibromina. Critério diagnóstico: presença de dois ou mais dos seguintes sinais: 1- 6 ou mais manchas “café com leite” maiores do que 5 mm de diâmetro na idade pré-puberal e maiores do que 15 mm em indivíduos pós-puberais; 2- 2 ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou um neurofibroma plexiforme; 3- Sardas axilares ou inguinais; 4- Glioma (astrocitoma pilocítico) do nervo óptico; 5- Lesões ósseas, como displasia da asa esfenoidal e adelgaçamento da cortical de ossos longos, com ou sem pseudoartrose; 6- Um parente de primeiro grau (pais, irmãos ou filhos) com diagnóstico de NF1. Gene presente no cromossomo 17 por ligação de família e foi identificado como translocações de ponto em pacientes. O sequenciamento do gene mostrou que este apresenta um domínio relacionado a GAP (Proteína ativadora de GTP), além de estar envolvido com a supressão do RAS que participa de mecanismos de transdução de sinal. NF1 se manifestou em apenas um membro. Postura alterada, formação de múltiplos tumores pelo corpo NF1 muito avançada Gene tp53 Mutações somáticas deste gene estão relacionadas a mais de 50% dos tumores. É o gene responsável pela produção da p53, que induz a parada do ciclo celular e a apoptose. É responsável também por um câncer de célula germinativa e herdável chamado de sindrome de Li-Fraumene (AD). Sua presença nos tumores indica mal prognóstico O câncer de cólon está relacionado a uma mutação no P53 à ocorrem 4 mutações (figura) Polipose adenomatosa familiar (APC) O produto do gene APC está envolvido em adesão, migração e divisão celular. O gene APC predispõe fortemente ao câncer de colón, ocorre também no câncer esporádico (não herdado). Corresponde a um gene supressor de tumor envolvido na via Wnt, no controle da adesão celular e na estabilidade cromossômica durante a mitose. Câncer de cólon com polipose 1- Iniciação à pode ser causado por carcinógeno da dieta (nitrosaminas) à causa mutação de APC. Essas células iniciadas têm vantagem proliferativa por meio da via do fator de crescimento, que pode ser constantemente ligada por mutação no gene K-Ras à células crescem sobre as vizinhas (hiperplasia à adenoma) 2- Mutações adicionais com seleção de células com vantagem proliferativa e da sobrevivência à inativação do gene TP53, que permite uma taxa mais rápida de mutagênese (adenoma inicial à adenoma tardio) 3- Outra mutação converte o adenoma em carcinoma à ocorre mutação na produção de proteases que vão permitir invasão de outros tecidos. Câncer de cólon sem polipose: envolve mutações nos genes do reparo do DNA. As células da mucosa intestinal vão acumular mutações/erro (pela ausência do processo de reparo) e vão dar o tumor característico neoplásico. Perda ou Mutação em 5p Câncer de cólon Perda CR. 18 Célula Normal Crescimento Celular Exagerado Adenoma I Mutação ras Adenoma II Adenoma III Gene Supressão tumoral DCC Carcinoma Perda CR. 17 Gene Supressão tumoral p53Outras PerdasMetástase Melanoma familiar • Mutações de perda de função (deleção) no gene supressor de tumor p16 • Pode ocorrer mutações de ganho de função no alvo de p16 • Mutações proto-oncogenecdk4 • Perda do controle do ciclo celular (via Rb). Retinoblastoma Retinoblastoma é uma neoplasia rara que ocorre na infância e apresenta-se de duas formas: hereditária (40% dos casos), com transmissão autossômica dominante e frequentemente bilateral e multifocal; esporádica (60% dos casos), em que a lesão é unifocal e unilateral. Nas duas formas do tumor, a lesão resulta de mecanismo comum, que é a inativação, por duas mutações, de ambas as cópias do gene RB em uma mesma célula. A diferença é que, na forma hereditária, uma cópia defeituosa do gene é herdada de um dos pais e, portanto, está presente em todas as células do organismo, inclusive nas germinativas. A segunda mutação ocorre apenas em algumas células, as quais originam tumores multifocais. Crianças que herdam dos pais o gene RB defeituoso têm risco de desenvolver retinoblastoma apenas durante a infância, pois, a partir dos 5 anos de idade, todos os retinoblastos sofrem diferenciação terminal para retinócitos e não mais se dividem. Na forma esporádica, ocorrem duas mutações nos dois alelos de uma mesma célula suscetível, a qual origina um tumor unifocal e unilateral. O gene supressor do tumor está localizado no cromossomo 13q14 e sua mutação resulta em várias formas decâncer. Codifica uma proteína chamada pRb que impede a proliferação celular, inibindo o ciclo celular. • 1:20.000 nascimentos • Mutação no lócus RB1 que está na região 13q14 • Penetrância é 90% Câncer de mama hereditária Envolve mutações dos genes BRCA1 e BRCA2, que são genes envolvidos no reparo do DNA. É de início precoce. Quando sofre mutação, origina um produto gênico truncado, com perda de função. Menos de 1% das mulheres têm essas mutações genéticas. Cerca de 5% a 10% das mulheres com câncer de mama têm uma dessas mutações genéticas. Mulheres que têm propensão a ter essas mutações são aquelas que possuem pelo menos dois parentes próximos, geralmente de primeiro grau, que tiveram câncer de mama. Por isso, os exames preventivos de rotina para detectar essas mutações não parecem ser necessários, exceto em mulheres com esse histórico familiar. Ter uma das duas mutações genéticas para o câncer de mama também aumenta o risco de ter câncer de ovário. Histórico familiar do câncer de mama: o câncer de mama em um parente de primeiro grau (mãe, irmã ou filha) aumenta o risco da mulher em duas a três vezes, mas o câncer de mama em parentes mais distantes (avó, tia ou prima) aumenta apenas um pouco o risco. Câncer de mama em dois ou mais parentes de primeiro grau aumenta o risco da mulher em cinco a seis vezes. GENE SUPRESSOR DE TUMOR Genes do câncer de mama BRCA1 17q21 Câncer de mama e ovário familiar BRCA2 13q12 Câncer de mama familiar PTEN ou MMAC1 10q23 Doença de Cowden (câncer de mama e tireóide) AT 11q22 Ataxia - telangiectasia Carcinogênese: É o processo de desenvolvimento de neoplasias desde o momento que ocorre mutação ou lesão em uma molécula de DNA até a formação do tumor. Se caracteriza por modificações progressivas da fisiologia da célula com alterações nos processos de proliferação e diferenciação celular. 70-80% dos canceres humanos estão relacionados a fatores ambientais. Os agentes causadores podem ser físicos, químicos e biológicos ou a combinação desses fatores. Biológicos: • Vírus HPV (genital e boca), • hepatite B (risco aumentado em 200 vezes) • Vírus Epstein-Barr – EBV – herpes virus humano desordens proliferativas benignas e malignas de origem linfóide, como mononucleose infecciosa, linfoma de Burkitt, doença de Hodgkin • Papilomavírus humano – HPV – colo de útero • Vírus da hepatite B – HBV- fígado e pâncreas Químicos: • Amianto • Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (G → T, A → G) - cigarro • Nitrosaminas – presente em alimentos • Metabólitos da aflatoxina (G → T) - fungos Físicos: • Radiação ultravioleta (dímeros de T) • Radiação ionizante Etapas da Carcinogênese: Evolução do tumor: Fatores determinantes: • Velocidade de crescimento tumoral • Órgão onde está localizado • Fatores constitucionais individuais (genética, alimentação etc) • Fatores ambientais Fases da evolução tumoral: • Pré-neoplásica: antes da doença se desenvolver • Pré-clinica ou microscópica: alterações microscópicas sem sintomas clínicos • Clínica: apresentação de sintomas da doença Estadiamento: descrição da localização e tamanho do tumor primário, envolvimento de linfonodos e metástases É fundamental, uma vez que auxilia no procedimento terapêutico, das indicações sobre o prognóstico, auxilia na avaliação dos resultados do tratamento, permite que se possa fazer facilmente a troca de informação entre o centro de tratamento e contribui para as pesquisas de câncer. AS TRÊS ETAPAS DA CARCINOGÊNESE Exemplo: benzopireno, um dos componentes da fumaça do cigarro e alguns vírus oncogênicos, entre outros. Para que ocorra essa transformação, é necessário um longo e continuado contato com o agente cancerígeno promotor. Nesse estágio o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença. Exames usados no estadiamento: • Exame físico e exames de imagem à permitem que o médico localize e determine o tamanho do tumor, além de definir o agravamento dos linfonodos e órgãos. • Exames de laboratório à feitos a partir da análise de fluidos, sangue, urina e até tecidos para que se possa ter mais informações sobre a doença • Histopatológico à fundamental para confirmar diagnóstico • Relatório cirúrgico à descreve os achados durante a cirurgia que muitas vezes podem ser diferentes do observaod em outros exames Tipos de estadiamento: • Estadiamento clínico: baseado no exame físico, exames de imagem e biópsias. • Estadiamento patológico: biópsia do tumor abordado cirurgicamente, combina os resultados do estadiamento clínico com os resultados da cirurgia. • Reestadiamento: avaliação da extensão da doença se um câncer recidivado após tratamento, auxilia na escolha do novo tratamento. Sistema TNM à sistema para fazer o estadiamento: proposto por American Joint Committee on Cancer (AJCC) e The International Union Against Cancer (UICC). Baseia-se na extensão anatômica da doença: • Características do tumor primário (T) • Características dos linfonodos das cadeias de drenagem linfática do órgão em que o tumor se localiza (N) • Presença ou ausência de metástases a distância (M) Os procedimentos para avaliação das categorias T, N, e M são os seguintes: • Categoria T: exame físico e diagnóstico por imagem. • Categoria N: exame físico e diagnóstico por imagem. • Categoria M: exame físico e diagnóstico por imagem. Definições do tamanho do tumor T • Tx- tumor primário não pode ser avaliado • T0- sem evidência de tumor primário • Tis- carcinoma in situ • T1 – T4- de acordo com o diâmetro e extensão local, • Subdivisões T1a, T1b, etc s Estadiamento clínico: importante para classificar o tumor em estágios, de 0 a 3 de acordo com a classificação do TNM. Além disso, existe outra tavela que vai de estágio 1 a 1V à considera as subdivisões do T e do N. Definições dos linfonodos (N): • Nx- linfonodos regionais não podem ser avaliados • N0- sem evidência de metástases regionais • N1 – N3- de acordo com o envolvimento de linfonodos regionais. • Subdivisões n2a, n2b, etc Definições de metástases (M): • Mx- metástases a distância não podem ser avaliadas – M0- ausência de metástases a distância • M1- presença de metástases a distância Quadro clínico do câncer: Sintomatologia variada: segundo o tumor primário e complicações locais e a distância. Localmente, os sintomas e sinais próprios do órgão ou do sistema acometido. Síndromes consumptivas: febre de origem desconhecida, anorexia, emagrecimento, manifestações de substâncias biologicamente ativas produzidas pelo tumor. QUADRO CLÍNICO DO CÂNCER
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