Síndrome Addison

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Damião Reinnan Silva de Jesus 
FISIOLOGIA DA ADRENAL
Esteroidogênese Suprarrenal:
· Os hormônios produzidos pela suprarrenal são chamados de esteroides porque todos derivam de um precursor comum: o colesterol, proveniente tanto da dieta quanto da síntese endógena 
· Os estrógenos (hormônios sexuais femininos) e NÃO são produzidos pelas adrenais, tendo origem nos ovários ou na conversão periférica de androgênios em estrogênios, por ação da enzima aromatase.
Transporte no Plasma:
· Cerca de 95% do cortisol circulante está ligado a proteínas, especialmente à transcortina mas também à albumina. 
· A fração biologicamente ativa é representada pelo “cortisol livre” (5% do total), 
· O cortisol urinário, diferentemente do plasmático, é 100% fração livre, uma vez que a forma ligada não é filtrada nos glomérulos.
· Um aumento do cortisol urinário na coleta de 24h é um excelente marcador de hipercortisolismo.
· Os androgênios também possuem proteínas ligadoras específicas SHBG). 
Metabolismo e Depuração 
· Menos de 1% do cortisol livre é filtrado na urina – a maior parte é captada pelos tecidos! 
· O fígado é o principal sítio de metabolização do cortisol. Seus metabólitos são conjugados ao ácido glicurônico, a fim de se tornarem solúveis no sangue e serem eliminados pelo rim. 
· Uma pequena fração do cortisol é metabolizada no próprio rim, pelas células tubulares, sendo convertido em cortisona (metabólito inativo) por ação da enzima 11β -hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 (11b-HD2). 
 
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Suprarrenal 
· O cortisol é regulado pelo ACTH (“corticotrofina”), produzido pelos corticotrofos da adeno-hipófise a partir de um precursor chamado POMC (pró-opiomelanocortina). 
· A POMC também origina, em menor escala, endorfinas e MSH (hormônio melanotrófico).
· O hipotálamo produz CRH (hormônio liberador de corticotrofina), que estimula a secreção de ACTH 
· O ACTH estimula principalmente as zonas fasciculada e reticular, promovendo secreção de cortisol e androgênio. 
· Estimula a secreção de aldosterona pela camada glomerulosa (mas o controle desta última é feito primariamente pelo SRAA). 
· O ACTH possui efeito trófico sobre a glândula: na sua ausência ocorre atrofia do córtex, e no seu excesso, hiperplasia!
· Vale lembrar que na ausência de ACTH (insuficiência adrenal “secundária” – ex.: uso de glicocorticoide exógeno), a aldosterona continua a ser secretada (controle pelo SRAA).
· O cortisol inibe a síntese de ACTH pela adeno-hipófise e de CRH pelos neurônios hipotalâmicos.
Fisiologia dos Glicocorticoides
· o cortisol tem efeito catabólico e hiperglicemiante (“contrainsulínico”). 
· Ele nos protege da hipoglicemia de jejum por estimular a gliconeogênese. 
· Também estimula a glicogeniogênese (armazenamento hepático de glicose).
· Reduz a ativação exagerada do sistema imunológico.
· O cortisol estimula a expressão de receptores para catecolaminas no coração e nos vasos sanguíneos! É o chamado efeito permissivo. 
· Diante de um agravo inflamatório/infeccioso sistêmico não haveria sustentação da pressão arterial, pois sem o efeito permissivo do cortisol, o coração e os vasos não estariam “aptos” a responder às catecolaminas.
· Os hormônios esteroides são lipossolúveis, entram na célula, encontram receptores intracitoplasmáticos de alta afinidade, penetra então no núcleo, onde se liga a regiões de controle da transcrição gênica.
Fisiologia dos Mineralocorticoides
· Exemplificados pela aldosterona, possuem duas funções básicas: regular o volume do líquido extracelular (con trolando o balanço corporal de sódio) e excretar o excesso de potássio. 
· Sintetizados na zona glomerulosa da adrenal, pois somente nessa região é expressa a enzima aldosterona sintetase (CYP11B2).
· Estimulam o MR (Receptor de Mineralocorticoide). O complexo hormônio-receptor adentra o núcleo celular e modifica a transcrição gênica, estimulando a produção de proteínas como a NaK-ATPase e os canais luminais de sódio e de potássio (particularmente na célula principal do túbulo coletor renal). 
· Lembre-se que, no túbulo coletor, para cada Na+ reabsorvido um K+ ou um H+ tem que ser secretado, de modo a manter o equilíbrio eletroquímico.
· Vale lembrar que o túbulo coletor reabsorve apenas 10% do sódio filtrado, sendo, portanto, responsável pelo “controle fino” do equilíbrio hidrossalino! 
· Três fatores controlam a secreção de aldosterona pelas células da zona glomerulosa: (1) sistema renina-angiotensina; (2) potássio; e (3) ACTH. 
· O SRAA é o PRINCIPAL determinante dos níveis séricos de aldosterona, por ação da angiotensina II. A redução do sódio corporal total promove hipovolemia, que reduz o volume circulante efetivo... O segundo fator que regula a secreção de aldosterona que quando alta aumenta a excreção de potássio e quando baixa diminui a excrreção.
· O terceiro fator é o ACTH... Ele estimula discretamente a secreção de mineralocorticoide.
Fisiologia dos Androgênios Suprarrenais
· Ex: Sulfato de Diidroepiandrosterona (S-DHEA), androstenediona e testosterona 
· Ao contrário da Diidroepiandrosterona (DHEA), que tem origem nas gônadas, o Sulfato de DHEA (S-DHEA) é quase que exclusivamente produzido pela suprarrenal, servindo como marcador específico da função dessa glândula.
· MACETE: “S” de suprarrenal
· O S-DHEA e a androstenediona são andrógenos fracos, necessitando de conversão para testosterona nos tecidos periféricos...
· A formação de andrógenos na suprarrenal é regulada pelo ACTH, e não pelas gonadotrofinas (LH e FSH), como ocorre nas gônadas. 
Insuficiência adrenal
· síndrome clínica decorrente da perda parcial ou completa da capacidade de secreção dos esteroides adrenocorticais pelas adrenais, seja por doença da própria glândula adrenal, seja por doença hipotálamo-hipofisária, causando diminuição do estímulo do hormônio adrenocorticotrófico ou corticotrofina (ACTH) sobre as adrenais, ou mais frequentemente pelo uso crônico de glicocorticoides, levando à supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA).
· Afeta principalmente pacientes do sexo feminino entre a quarta e a sexta década de vida. 
Classificação:
Insuficiência Primária:
· (40% dos casos) Condição clínica incomum, resultando da produção inadequada de cortisol pelas adrenais em condições basais ou de estresse. 
· Também conhecida como doença de Addison, é causada por destruição de mais de 90% do córtex adrenal, cursando, portanto, com queda de glicocorticoides, mineralocorticoides e andrógenos adrenais. 
· Pela falta do feedback destes hormônios com seus hormônios reguladores, ocorre consequente aumento do ACTH e da renina (na tentativa de estimular a produção adrenal de cortisol e aldosterona, respectivamente). 
· Etiologias: destruição autoimune da adrenal isolada ou associada à síndrome poliglandular autoimune (60% dos casos de doença de Addison); doenças infecciosas, neoplasias (linfoma, metástases); doenças infiltrativas, hemorragias (síndrome de anticorpo antifosfolipídio, anticoncepcional, trauma, síndrome de Waterhouse-Friderichsen – choque séptico por meningococcemia); fármacos.
Insuficiência adrenal secundária:
· (60% dos casos).
· Patologias do eixo hipotálamo-hipofisário que levem à redução na produção de ACTH e/ou de hormônio liberador de corticotrofina (CRH) ou, mais frequentemente, pelo uso crônico de glicocorticoides, levando à supressão do eixo HHA.
· Etiologias: interrupção do uso de corticoides exógenos continuados por mais de 3 semanas (principal causa); tumores hipotálamo-hipofisários; radioterapia selar; trauma.
Doença de Addison
Definição e Epidemiologia:
· Trata-se da causa mais comum de insuficiência adrenal primária (70 a 90% dos casos), principalmente nos países de primeiro mundo, onde etiologias infecciosas como a tuberculose adrenal são cada vez menos frequentes.
· Pode ocorrer isoladamente (40 a 50%) ou associada à síndrome poliglandular autoimune (SPA; 50 a 60%). 
· Se desenvolve em cerca de 4/100.000 anualmente. 
· Ocorre em todas as faixas etárias, proporcionalmente em ambos os sexos, e tende a se tornarclinicamente aparente durante estresse metabólico ou trauma.
Etiopatogenia:
· Idiopática: maioria dos casos.
· Autoimune: presença de autoanticorpos antiadrenal, como anti-21-hidroxilase, anti-17-hidroxilase e anticolesterol desmolase. Esses anticorpos são marcadores da autoimunidade adrenal, apesar de não serem amplamente disponíveis em todos os centros. A sensibilidade do anticorpo anti-21-hidroxilase é de cerca de 80%.
· Infecções e tumores: O restante resulta da destruição das glândulas adrenais por granuloma (p. ex., TB, histoplasmose), tumor, amiloidose, hemorragia ou necrose inflamatória. 
· Fármacos: Hipoadrenocorticismo pode resultar de fármacos que bloqueiam a síntese de corticoides (p. ex., cetoconazol e o anestésico etomidato).
· Na insuficiência adrenal primária, como ocorre destruição do córtex adrenal, observa-se deficiência de glicocorticoides, mineralocorticoides e andrógenos adrenais. Na insuficiência adrenal secundária, ocorre apenas déficit de glicocorticoides e andrógenos, uma vez que as zonas fasciculada e reticulada estão sob controle do ACTH, e não se observa déficit de mineralocorticoides, pois a zona glomerulosa está sob comando principal do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que está preservado nesta situação
Deficiência de mineralocorticoides
· Os mineralocorticoides estimulam a reabsorção de sódio e a excreção de potássio sua deficiência resulta em aumento da excreção de sódio e diminuição da excreção de potássio, principalmente na urina, mas também no suor, na saliva e no trato gastrointestinal. 
· O resultado é a concentração sérica baixa de sódio e elevada de potássio.
· Perda de sal e água na urina causa desidratação grave, hipertonicidade plasmática, acidose, diminuição do volume circulatório, hipotensão e, com o tempo, colapso circulatório. 
· Entretanto, quando a insuficiência adrenal é causada por produção inadequada de ACTH (insuficiência adrenal secundária), as concentrações de eletrólitos costumam estar normais ou com discreta alteração, e os problemas circulatórios são menos graves.
Deficiência de glicocorticoides
· Contribui para hipotensão e causa sensibilidade intensa à insulina, além de distúrbios no metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas.
· Na ausência de cortisol, há formação insuficiente de carboidratos a partir de proteínas, resultando em hipoglicemia e diminuição do glicogênio hepático. 
· A seguir, ocorre fraqueza, decorrente, em parte, da disfunção neuromuscular. 
· Diminui a resistência a infecções, traumas e outros estresses. A fraqueza do miocárdio e a desidratação reduzem o débito cardíaco, podendo ocorrer insuficiência circulatória.
· Hiperpigmentação principalmente nas áreas expostas ao sol, dobras e áreas de trauma, em (língua, gengiva, palato, boca) e genitália. Se dá por aumento da pró-opiomelanocortina (POMC), que, por sua vez, será clivada em algumas endorfinas endógenas, no hormônio corticotrófico (ACTH) e no MSH, sendo que este último hormônio atua no receptor MCR-1 da pele, estimulando os melanócitos.
· Assim, a insuficiência adrenal secundária à insuficiência da hipófise não causa hiperpigmentação.
QUADRO CLÍNICO
Por deficiência de glicocorticoides: 
· causa astenia; mal-estar; anorexia; perda de peso; náuseas; vômitos; alterações do trato gastrintestinal, como diarreia ou constipação intestinal; dor abdominal; hipoglicemias, mialgia; artralgia e sintomas psiquiátricos. 
· Pode ocorrer hipotensão, porque os glicocorticoides têm importante papel na manutenção do tônus adrenérgico dos vasos sanguíneos, além de deslocarem líquidos do espaço extravascular para o intravascular. 
· A falta de cortisol pode cursar ainda com secreção inapropriada de (ADH), causando hiponatremia dilucional e mascarando quadros de diabetes insípido. 
· A falta de glicocorticoides cursa com aumento de (TSH), podendo simular um quadro de hipotireoidismo subclínico.
· Hiperpigmentação da pele e mucosas.
Por Deficiência de mineralocorticoides 
· (presente apenas na insuficiência adrenal primária).
· manifesta-se com taquicardia postural (geralmente é o sinal mais precoce), 
· hipotensão postural (segundo sinal mais precoce), hipotensão arterial basal, 
· hipovolemia e avidez por sal. 
· Estes sinais e sintomas não ocorrem na insuficiência adrenal secundária, uma vez que nesse tipo de insuficiência adrenal ocorre com o funcionamento normal do SRAA com preservação da camada glomerulosa e da produção de aldosterona pelas adrenais. 
Deficiência de andrógenos: 
· manifesta-se com queda de libido e redução da pilificação axilar e pubiana em mulheres. 
· Não causa sintomas em homens, pois continua ocorrendo produção androgênica testicular, que nos homens exerce papel muito mais importante do que a produção androgênica adrenal.
Crise adrenal: 
Caracterizada por:
· Astenia profunda (fraqueza)
· Dor forte no abdômen, lombar ou pernas
· Colapso vascular periférico
· Insuficiência renal com azotemia
Diagnóstico:
Eletrólitos:
 
· Os sinais e sintomas clínicos sugerem a insuficiência adrenal. 
· Às vezes, o diagnóstico só é considerado na descoberta de anormalidades características de eletrólitos séricos, incluindo sódio baixo (< 135 mEq/L), potássio alto (> 5 mEq/L), HCO3 baixo (15 a 20 mEq/L) e ureia elevada.
Dosagem basal de cortisol às 8 h:
· Deve ser o primeiro teste a ser solicitado em pacientes com suspeita de insuficiência adrenal. 
· Cortisol ≤ 3 μg/dℓ confirma a insuficiência adrenal; 
· Cortisol ≥ 18 μg/dℓ exclui insuficiência adrenal; 
· Cortisol entre 3 e 18 μg/dℓ é duvidoso, mas valores acima de 13 raramente acontecem em casos de insuficiência adrenal. 
Teste de tolerância à insulina (ITT):
· É o teste confirmatório em caso de dúvida. Seu mecanismo acontece porque ao se induzir a hipoglicemia a resposta normal seria o aumento do cortisol.
· É o teste padrão-ouro para o diagnóstico de insuficiência adrenal, mas apresenta os riscos da hipoglicemia grave e suas consequências (isquemia cardíaca, convulsões, coma). 
· Contraindicado em crianças com menos de 20 kg e pessoas com 65 anos, em pessoas com história de crises convulsivas ou de doença coronariana ou cerebrovascular.
· O teste é feito com dosagem de cortisol e glicemia nos tempos 0, 30, 45, 60, 90 e 120 min após a administração de insulina regular, (IV), em bolus, sob supervisão médica contínua. 
· O objetivo é avaliar o pico de cortisol quando glicemia < 40 mg/dℓ. 
· Se o cortisol estiver acima de 18 mg/dℓ na vigência de hipoglicemia, exclui a insuficiência adrenal UM VALOR ABAIXO CONFIRMA O DIAGNÓSTICO.
· O ITT se altera tanto na insuficiência adrenal primária quanto na secundária, por isso é mais sensível do que o teste da cortrosina.
 Teste da cortrosina:
· É feito com coleta de cortisol nos tempos 0, 30 e 60 min após administração IV de cortrosina (ACTH sintético). Não causa hipoglicemia.
Os resultados possíveis são: 
· Pico de cortisol < 18 μg/dℓ: confirma insuficiência adrenal, Cortisol < 10 μg/dℓ: insuficiência adrenal completa.
· Cortisol ≥ 10 μg/dℓ: insuficiência adrenal parcial. 
· Em pacientes com insuficiência adrenal primária, o teste da cortrosina sempre estará alterado
· •Caso o paciente esteja usando um corticoide de meia-vida curta, como o acetato de cortisona ou de hidrocortisona, basta que a medicação seja suspensa cerca de 12 a 24 h antes do teste. 
· •Caso esteja usando prednisona ou prednisolona, o ideal é sua suspensão por, pelo menos, 24 a 48 h antes do teste.
· •Caso esteja usando dexametasona, não é preciso suspendê-la antes, pois essa medicação não cruzará com o ensaio. 
ACTH plasmático às 8 a 9 h. 
· Na presença de insuficiência adrenal confirmada, o valor de ACTH > 100 pg/mℓ indica que se trata de etiologia primária, enquanto valores normais ou baixos indicam se tratar de etiologia secundária. 
Dosagem de aldosterona e renina: 
· A atividade plasmática de renina (APR) é a primeira alteração encontrada na insuficiência adrenal primária crônica.
· Níveis elevados de APR auxiliam no diagnóstico de insuficiência adrenal e servem de rastreiopara insuficiência adrenal em pacientes com SPA (na destruição progressiva de adrenais, a camada glomerulosa é geralmente a primeira a ser destruída e, por isso, a renina costuma aumentar antes de haver queda do nível sérico de cortisol). 
Dosagem de s-DHEA: 
· O s-DHEA está reduzido tanto na insuficiência adrenal primária quanto na secundária e também ajuda no diagnóstico, principalmente em indivíduos abaixo de 45 anos. 
Tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) de adrenais:
· Deve ser solicitada para avaliação dos casos de insuficiência adrenal primária (avaliar se há atrofia, hiperplasia, aumento ou alguma alteração anatômica das glândulas adrenais que ajudem no diagnóstico etiológico da insuficiência adrenal). 
· RM de hipófise, hormônios hipofisários: Devem ser avaliados nos casos de insuficiência adrenal secundária. 
Anticorpos antiadrenais:
· São exemplos: anticorpo anti-21-hidroxilase (mais específico e sensível para insuficiência adrenal), anti-17-hidroxilase, anti-P450.
· São marcadores sorológicos do processo de destruição adrenal, mas não são os responsáveis pela destruição da glândula.
Teste de metirapona:
 a metirapona bloqueia a síntese do cortisol, inibindo a enzima 11-beta-hidroxilase, que converte o 11-desoxicortisol em cortisol. Isso estimula a secreção do ACTH que, por sua vez, estimula a secreção do 11-desoxicortisol, assim como a concentração urinária dos 17-hidroxicorticosteroides. Administra-se 30 mg/ kg à meia-noite e dosa-se o 11-desoxicortisol e ACTH na manhã seguinte. Uma resposta normal consiste em um nível de 11-desoxicortisol > 7 mcg/dl e um ACTH > 100 pg/ml. Valores menores confirmam a insuficiência adrenocortical.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Tuberculose adrenal: 
· É atualmente a segunda causa mais comum de insuficiência adrenal primária (10 a 20% dos casos
· A alta concentração de cortisol intraglandular, que causa um quadro de supressão da imunidade intra-adrenal, facilita multiplicação da micobactéria da tuberculose no interior da glândula. 
· Formação de extensos granulomas e focos caseosos, que destroem todo o córtex. Posteriormente, ocorrem fibrose e calcificação da glândula, cujo tamanho pode então estar reduzido ou normal.
Doenças fúngicas: Paracoccidioidomicose, histoplasmose ou criptococose com acometimento adrenal.
 HIV: Pode cursar com destruição adrenal por diversos mecanismos: infecções oportunistas (tuberculose, citomegalovírus, micobacterioses atípicas, micoses), fármacos (cetoconazol, rifampicina, fluconazol), metástases (linfoma de Kaposi ou outros linfomas) ou ação citopática direta do próprio vírus. 
Fármacos: Cetoconazol, fluconazol, mitotane, etomidato, metirapona, aminoglutetimida, rifampicina, fenitoína e fenobarbital (aumenta a depuração dos esteroides).
Metástases para as adrenais: câncer de pulmão ou de mama disseminado. 
ALD(adrenoleucodistrofia): Doença genética recessiva ligada ao X, causada por mutações no gene ABCD1 (cromossomo Xq28). Decorrente da produção de uma proteína anômala nos peroxissomos que os impedem de oxidar os ácidos graxos de cadeia muito longa, causando seu acúmulo em sangue, SNC, sistema nervoso periférico, adrenais, gônadas e fígado. Ocorre, então, desmielinização do SNC e insuficiência adrenal, cursando com três fenótipos distintos possíveis: 
Adrenomieloneuropatia: início entre a segunda e a quarta década de vida, causando desmielinização do cordão medular e nervos periféricos, com perda da capacidade de deambulação, bexiga neurogênica, disfunção erétil e cognitiva com insuficiência adrenal. 
Hiperplasia adrenal congênita (HAC): A deficiência de enzimas da síntese do cortisol causa HAC com ou sem insuficiência adrenal, parcial ou total. 
Hipoplasia adrenal congênita: Condição rara na qual o córtex adrenal não se desenvolve normalmente. Pode ocorrer de forma esporádica, autossômica recessiva, ligada ao X associada a hipogonadismo hipogonadotrófico 
Síndrome de Kearns-Sayre: Doença rara causada por deleções no ácido desoxirribonucleico (DNA) mitocondrial, cursando com miopatia, surdez e disfunções endócrinas, como baixa estatura, hipogonadismo, diabetes melito, hipotireoidismo, hipoparatireoidismo e insuficiência adrenal. 
Resistência ao ACTH: Deficiência familiar de glicocorticoide, autossômica recessiva, causada por mutações que afetam a função do receptor de ACTH. Cursam com grande aumento do ACTH; redução de cortisol, DHEA e s-DHEA; aldosterona e renina normais; hipoglicemias recorrentes; hiperpigmentação da pele e ausência de adrenarca. 
Síndrome de Allgrove (triplo A): Caracteriza-se pela tríade de resistência ao ACTH, acalasia esofágica e alacrimia.
 Resistência familiar aos glicocorticoides: 
· Mutações no receptor de cortisol, causando HAC com aumento do ACTH, cortisol e andrógenos.
· Como consequência, tem-se um quadro de hirsutismo, calvície, irregularidade menstrual, infertilidade em homens e mulheres, pseudopuberdade precoce isossexual em meninos (pelo aumento dos andrógenos adrenais), pubarca precoce em meninas, hipertensão arterial sistêmica (HAS) e alcalose hipopotassêmica pela ação do cortisol em excesso nos receptores dos túbulos renais de mineralocorticoides.
· Aldosterona e renina tendem a ficar em níveis mais baixos. 
Defeitos no metabolismo do colesterol: Pacientes com ausência de (LDL, abetalipoproteinemia) ou de receptores BE para LDL (hipercolesterolemia familiar) têm prejuízo na captação do LDL colesterol (LDL-c) para síntese dos esteroides hormonais e, por isso, podem ter insuficiência adrenal parcial – a insuficiência não é total, pois as células adrenais são capazes de sintetizar o seu próprio colesterol a partir da enzima beta-hidroximetilglutaril CoA-redutase (HMG-CoA redutase).
 Hiperpigmentação: 
· Pode resultar de carcinoma broncogênico, ingestão de metais pesados (p. ex., ferro, prata), doenças de pele crônicas ou hemocromatose.
· A síndrome de Peutz-Jeghers caracteriza-se por pigmentação das mucosas bucal e retal. 
· Com frequência, hiperpigmentação ocorre com vitiligo, que pode indicar doença de Addison, embora outras doenças possam causar essa associação.
Fraqueza: 
· resultante de doença de Addison diminui com o repouso, ao contrário do que ocorre em doenças neuropsiquiátricas, nas quais costuma ser mais intensa pela manhã do que após atividades. 
· A maioria das miopatias que causam fraqueza podem ser diferenciada por sua distribuição, ausência de pigmentação anormal e achados laboratoriais característicos.
TRATAMENTO
Reposição de androgênios: 
· Pode ser indicada no caso de mulheres jovens, com a intenção de melhorar o bem-estar e restaurar a libido.
· É feita com a administração de DHEA manipulada na dose de 25-50 mg/dia. 
· Em homens não costuma ser necessária, devido à produção de androgênios pelos testículos. 
· É sempre importante lembrar que os indivíduos com insuficiência adrenal devem ser informados da necessidade de tratamento contínuo com corticoides e do ajuste da dose em casos de
MECANISMO DE AÇÃO DOS GLICOCORTICOIDES
Ações: 
· anti-inflamatória / Imunossupressora / antialérgica
Três grupos ou famílias de hormônios:
· Glicocorticóides:cortisol ou hidrocortisona 
· Mineralocorticóides: aldosterona 
· Esteróides Sexuais: andrógenos (DHEA) e estrógenos
Mecanismos de ação:
Geral: Ligam-se a receptores intracelulares que, em seguida, migram para o núcleo e interagem com o DNA para modificar a transcrição gênica, induzindo a síntese de algumas proteínas e inibindo a síntese de outras.
Efeito direto no genoma:
· O complexo corticoide-receptor de corticoide desloca-se para o interior do núcleo celular, onde se liga ao DNA e promove a transcrição de certos segmentos de DNA. Podem ocorrer INDUÇÃO ou SUPRESSÃODEGENES.
· Transativação: síntese de lipocortina 1, síntese de proteínas envolvidas na gliconeogênese relacionado à maioria dos efeitos colaterais.
· Transrrepressão: diminuição da síntese de citocinas pró-inflamatórias como fator de necrose tumoral α (TNF- α), interleucina 6 (IL-6), IL-2, IL-4 e prostaglandinas relacionado à maioriados efeitosterapêuticos.
Efeito indireto nogenoma:
· Interaçãodo corticóide-receptorcomoutros fatores de transcrição(ProteínaAtivadoraAP-1).
· AP-1ativadaliga-se ao DNA e inibe a transcrição gênica de: Ciclo-oxigenase, FosfolipaseA e Colagenase.
Ação Anti-inflamatória
· Bloqueio da via de metabolismo do ácido araquidônico, por inibição da fosfolipase A2 (passo inícial da cadeia): 
· Inibição da formação de prostaglandinas e leucotrienos, mediadoresquímicosda inflamação.
· InibemCOX 2 – monócitos e céls epiteliais.
Efeitos dos glicocorticoides no balanço hídrico e eletrolítico:
· Aumenta excreçãode águalivre 
· Aumenta reabsorçãode Na+notúbulo distal
· Aumenta excreçãourináriade K+ e H+
· Resultaem: – Expansãodo LEC, HAS, Alcalose hipocalêmica
Carboidratos: ↓utilizaçãoperiférica da glicose, ↓açãoda insulina e ↑gliconeogênese(produçãoglicoseapartiraa).
Proteínas: ↑Degradaçãoproteica(catabolismo), Fraqueza muscular e desgasteda matrizóssea.
Lipídeos : ↑lipólise ↑Ácidosgraxoslivres e Redistribuiçãoda gorduracorporal
Efeitos colaterais
Prednisolona:
· Mecanismo de ação: glicocorticoide sintético com ação anti-inflamatória, antirreumática, antialérgica e imunossupressora, todas potentes. Apresenta também propriedade antitumoral e discreta atividade mineralocorticoide. Suprime a migração de leucócitos e reverte o aumento da permeabilidade capilar. Sua ação imunossupressora ocorre ao reduzir a atividade e o volume do sistema linfático. Em doses altas, suprime a função adrenal. O efeito antitumoral pode estar relacionado à inibição do transporte de glicose, à fosforilação ou indução da morte celular de linfócitos imaturos. A ação antiemética pode ocorrer devido ao bloqueio da inervação cerebral do centro do vômito por meio da inibição da síntese de prostaglandinas.
· Efeitos colaterais: Cardiovascular: hipertensão. Endocrinometabólicas: retenção de líquidos; intolerância à glicose; aumento do apetite e ganho de peso. Musculoesquelética: osteoporose. Neurológica: alteração do humor.
Hidrocortisona:
· É a forma sintética do cortsol, é um anti-inflamatório usado principalmente no combate às alergias, a artrite reumatóide e alguns tipos de cancro.
· Mecanismo de ação: corticosteróide com actividade glucocorticóide e em menor extensão com actividade mineralocorticóide. Difundem-se através das membranas celulares ligando-se aos receptores citoplasmáticos específicos. Estes complexos entram em então nos núcleos celulares, ligam-se ao ADN (cromatina) estimulando a transcrição do ARN mensageiro (mARN) e subsequente síntese de proteínas dos vários enzimas inibidores responsáveis pelos efeitos anti-inflamatórios dos corticosteróides de uso cutâneo.
· Tem uma ação anti-inflamatória e imunosupressora.
· Efeitos colaterais: reações alérgicas, hipopigmentação ou hiperpigmentação subcutânea, Dispepsia, ulceração péptica, aumento da ALT e AST, Miopatia esteróide e osteoporose.
Fludrocortisona:
· Mecanismo de Ação: A fludrocortisona liga-se ao receptor mineralocorticoide (receptor de aldosterona). Ao ligar-se ao receptor, essa ativação aumenta o transporte de agua e íons, além de aumentar o volume do fluido extracelular e a pressão arterial. Aumenta a reabsorção de Na + nos túbulos distais e aumenta o efluxo de K+ e H+ para os túbulos
· É administrada por via oral para produzir um efeito de mineralocorticoide. 
· Este fármaco:; atua em receptores intracelulares que modulam a transcrição de DNA, levando à síntese de mediadores proteicos; é utilizado junto com um glicocorticoide na terapia de reposição.
· Efeitos colaterais: incluem hipertensão, edema, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, perda de potássio e alcalose hipocalêmica.
Síndromes Poliglandulares Autoimunes (SPA)
Definição 
· São caracterizadas por duas ou mais doenças autoimunes associadas, podendo ser endocrinopatias ou doenças autoimunes não endocrinológicas, causadas pela perda da tolerância imunológica a um peptídio encontrado em determinado órgão.
· É uma das causa de insuficiência adrenal primária.
Etiologia e Fatores de risco
· A etiologia é mais frequentemente autoimune. 
· Os fatores de risco de desenvolvimento de autoimunidade incluem: Fatores genéticos e Gatilhos ambientais
· Os fatores genéticos incluem mutação do gene AIRE, que causa o tipo 1, e certos subtipos de HLA, que são importantes no desenvolvimento de tipos 2 e 3. 
· Os gatilhos ambientais incluem infecções virais, fatores dietéticos e outros riscos ainda desconhecidos.
Fisiopatologia
 
· Ocorre inicialmente maior suscetibilidade genética, seguida de um fator desencadeante da autoimunidade, como um fator ambiental, alimentação, infecção, entre outros que podem ter epítopos (menor porção de antígeno com potencial de gerar a resposta imune) em comum com um antígeno de determinado tecido próprio do indivíduo, resultando em reação cruzada entre este tecido e o sistema imunológico, que passa a destruí-lo. 
· Há perda da tolerância imunológica a um peptídio específico encontrado no órgão-alvo, com destruição do tecido acometido, levando às manifestações clínicas. 
· Genótipos aumentam o risco para determinada doença autoimune, mas isolado não é suficiente para desencadear a doença, necessitando de fatores ambientais.
· A presença de autoanticorpos órgão-específicos causa inflamação, infiltração linfocitária e destruição parcial ou completa da glândula.
· Esses anticorpos podem estar presentes anos antes de a doença se desenvolver, com o indivíduo evoluindo com um período de doença subclínica até que uma porção significativa do tecido-alvo seja destruído e as manifestações clínicas da doença comecem a aparecer.
Classificação
Síndrome poliglandular autoimune tipo 1: 
· Responsável por 15% dos casos de SPA.
· Doença rara, autossômica recessiva, 
· Causada por mutação no gene AIRE (cuja principal função é aumentar a expressão de antígenos periféricos no timo, promovendo maior tolerância imunológica no indivíduo), presente no cromossomo 21.
· Costuma ter início na infância, sendo semelhante o acometimento entre homens e mulheres. Mas maior em mulheres 4:3. 
· Pode haver a forma isolada ou a familiar. 
· Glândulas acometidas: Paratireoide, adrenais e gônadas.
Caracteriza-se geralmente pela presença de dois dos três principais acometimentos, que geralmente costumam aparecer nessa mesma ordem: 
· Candidíase mucocutânea 
· Hipoparatireoidismo 
· Doença de Addison 
 Metade dos pacientes desenvolvem pelo menos os três principais componentes da síndrome até os 20 anos de idade. 
Candidíase mucocutânea:
· Atinge mais crianças menores < 5 anos.
· 100% de prevalência nos indivíduos acometidos pela síndrome. 
· Pode ser crônica ou recorrente e afetar boca, unhas, pele, esôfago, língua e mucosas. 
· Pode deixar áreas de leucoplaquia. 
· Causa aumento no risco de carcinoma epidermoide. 
Hipoparatireoidismo:
· Presente em 86% dos pacientes, principalmente em < 10 anos
· Caracterizado por hipocalcemia e hiperfosfatemia na vigência de paratormônio (PTH) < 30 pg/mℓ. 
· Os pacientes suspeitos devem ser avaliados quanto a cálcio, fósforo e PTH. 
· Pode ou não estar associado à presença de autoanticorpos (anticorpo antirreceptor sensor de cálcio ou anticorpo antiparatireoide). 
Doença de Addison 
· Presente 79% dos pacientes, principalmente menores < 15 anos.
· Caracterizada pelos sintomas decorrentes da deficiência dos glicocorticoides e mineralocorticoides. 
· Os pacientes devem ser avaliados quanto a sódio, potássio, cortisol basal, hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), aldosterona e renina para confirmação do diagnóstico de insuficiência adrenal primária.
· Pode estar associada a autoanticorpos marcadores da doença, como anti-21-hidroxilase (mais comum), anti-17-hidroxilase, anti-P450-colesterol-desmolase ou anticélulas produtoras de esteroides. 
Ooforite autoimune:
· Presente em até 72% dos pacientes
· Causa menopausa precoce, com hipoestrogenismo na vigência de elevação (LH) e (FSH), este último > 40 mUI/mℓ em pelo menos duas dosagens com intervalo superior a 30 dias.Displasia ectodérmica (50 a 75% dos pacientes): avaliar alterações ungueais, queratopatia e hipoplasia dentária. 
Anemia perniciosa (31% dos pacientes): avaliar hemograma, vitamina B12 e anticorpos anticélulas parietais gástricas. 
Hipogonadismo hipergonadotrófico em homens (26% dos pacientes): avaliar LH, FSH e testosterona. 
Diabetes melito tipo 1 (23% dos pacientes): avaliar glicose, hemoglobina glicada, anticorpo antidescarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD), anticorpo antitirosina fosfatase (anti-IA2) e anticorpo anti-ilhota (anti-ICA). 
Constipação intestinal (21% dos pacientes):
Diarreia (18% dos pacientes): 
· avaliar doença celíaca, com pesquisa de antiendomísio, antitransglutaminase (ideal) e antigliadina.
· Na presença destes autoanticorpos, deve-se realizar EDA com biopsia duodenal, para confirmação diagnóstica, e iniciar dieta sem glúten em casos confirmados, mesmo nos pacientes assintomáticos, uma vez que a doença celíaca não tratada pode cursar com osteopenia, baixa estatura e linfoma intestinal. 
Hipotireoidismo (18% dos pacientes): avaliam-se hormônio tireoestimulante (TSH), tiroxina (T4) livre, anti-TPO(Anti-Tiroperoxidase) e anti-Tg. 
Hepatite autoimune (17% dos pacientes): avaliam-se (TGO), (TGP) e antimúsculo liso. 
Atrofia esplênica ou até asplenia (15% dos pacientes): avalia-se com ultrassonografia (USG) de abdome, presença de corpúsculos de Howell-Jolly no hemograma e plaquetas. 
Outras manifestações clínicas:
· Alopecia, vitiligo, alteração no esmalte dentário, colelitíase, ceratoconjuntivite e anticorpos anti-interferon. 
Diagnóstico da SPA1
· Feito pela presença de dois dos três critérios citados ou pela presença de apenas um acometimento em parente de primeiro grau de paciente sabidamente afetado.
· Pesquisa genética: para mutação no gene AIRE, mas não é obrigatória para o diagnóstico. 
· A ausência de uma mutação comum não exclui a doença, pois existem várias outras mutações menos comuns descritas para esse gene. 
Anticorpos antiadrenais:
· São exemplos: anticorpo anti-21-hidroxilase (mais específico e sensível para insuficiência adrenal), anti-17-hidroxilase, anti-P450.
· São marcadores sorológicos do processo de destruição adrenal, mas não são os responsáveis pela destruição da glândula.
Outros exames:
Hemograma completo 
•Eletrólitos 
•Perfil de cálcio, PTH 
•Vitamina B12 
•Perfil hormonal (testosterona, estrógeno, LH, FSH) 
•TSH, T4 livre, autoanticorpos tireoidianos 
•Glicemia, HbA1C (hemoglobina glicada) 
•TGO, TGP 
•Atividade plasmática de renina (APR), aldosterona, ACTH, cortisol basal 
Tratamento 
· Fluconazol 200 mg, via oral (VO), 12/12 h, para a candidíase mucocutânea. Evita-se o cetoconazol, pois este inibe a esteroidogênese, aumentando o risco de insuficiência adrenal, além de ser mais hepatotóxico 
· Reposição hormonal e tratamento específico para os outros acometimentos, da mesma maneira em que são tratados isoladamente (reposição de glicocorticoides e mineralocorticoides para síndrome de Addison, reposição de cálcio para hipoparatireoidismo etc.) 
· Vacina antipneumocócica para os casos de asplenia. Screening para outros acometimentos. 
Síndrome poliglandular autoimune tipo 2 ou Síndrome de Schmidt
· Síndrome poliglandular autoimune mais comum e inclui quaisquer dois acometimentos que não se encaixem na SPA tipo 1.
· Mais comum em adultos (> 30 anos).
· 3 mais frequente em mulheres. 
· A causa genética e a poligênica, parecendo haver forte associação com genes polimórficos do HLA (associação com HLA-DR3 e HLA-DR4), localizado no cromossomo 6.
· Glândulas mais atingidas: Adrenais, Tireoide e Pâncreas.
Aprsentações clínicas:
· Tireoidopatia autoimune (69% dos pacientes): doença de Graves ou tireoidite crônica de Hashimoto. Pesquisar com TSH, T4 livre, anticorpo antitireoperoxidase (TPO) e antitireoglobulina (Tg) 
· Diabetes melito 1 (52% dos pacientes): alta frequência de autoanticorpos positivos, como anti-ilhota, anti-GAD, anti-IA2 e anti-insulina 
· Doença celíaca (5 a 10% dos pacientes): pesquisam-se antiendomísio, antitransglutaminase (ideal) e antigliadina. 
· Vitiligo (1 a 9% dos pacientes)
· Doença de Addison (0,5% dos pacientes): pesquisam-se anticorpos (anti-21-hidroxilase é o mais comum) e se faz o teste da cortrosina, se necessário 
· Anemia perniciosa (0,5 a 5% dos pacientes): pesquisam-se anticorpos anticélulas parietais gástricas, hemograma e vitamina B12
· Deficiência de imunoglobulina A (IgA; 0,5% dos pacientes)
· Hipogonadismo hipergonadotrófico (4% dos pacientes) 
· Alopecia, Ataxia cerebelar, Polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, Hipofisite, Bloqueio cardíaco, Miastenia grave, Miocardite e Serosites. 
Diagnóstico: 
· Confirmação de pelo menos dois acometimentos autoimunes, de preferência com seus autoanticorpos. 
· Parentes de pacientes com SPA tipo 2 devem ser avaliados a cada 3 a 5 anos com dosagem de anti-ICA/GAD/IA2, TSH, vitamina B12, cortisol, ACTH e teste da cortrosina, se houver alta suspeita de insuficiência adrenal. 
Tratamento 
· Deve-se orientar manifestações clínicas de risco para todos os pacientes com suspeita de SPA.
· Reposição hormonal é o tratamento específico para os outros acometimentos, da mesma maneira em que são tratados quando aparecem isoladamente. 
· Rastreio para outros acometimentos (assim como no caso da SPA tipo 1) deve ser sempre feito.
Síndrome poliglandular tipo 3
· O tipo 3 é a insuficiência glandular que costuma ocorrer em adultos, particularmente nas mulheres de meia-idade.
· Caracteriza-se por coexistência de disfunção tireoidiana autoimune e outra patologia autoimune (exceto doença de Addison, hipoparatiroidismo ou candidíase mucocutânea crônica).
· O subtipo mais frequente das SPA, com uma prevalência em
· torno de 40%, e incidência anual de 1 a 2:100.000.
· O tipo IIIa o mais comum (coexistência de diabetes melitus tipo 1 e doença autoimune tireoidiana), e tipicamente encontrada em pacientes adultos, do sexo feminino. 
Pode ser subdividida em: 
· SPA tipo IIIa - doença tireoidiana associada a doenças endocrinológicas como DM1, síndrome de Mirata, hipofisite linfocítica; 
· SPA tipo IIIb - doença da tireoide associada a doenças gastrointestinais ou hepáticas como gastrite atrófica, doença celíaca, doença inflamatória intestinal, hepatite autoimune, cirrose biliar primária; 
· SPA tipo IIIc - doença da tireoide associada à doença da pele, neuromuscular ou hematológica como o vitiligo, alopecia, miastenia gravis, esclerose múltipla, anemia hemolítica autoimune e síndrome do anticorpo antifosfolípide; 
· SPA tipo IIId - doença da tireoide associada doenças do colágeno e vasculite como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, esclerodermia.
SPGA tipo 4
· Implica a associação entre duas entidades autoimunes que não possam ser classificadas como um dos subtipos previamente enunciados
· SPA tipo IV é marcada pela combinação de doenças autoimunes que não fecham
· critérios para compor as categorias já mencionadas.
FISIOLOGIA DA TIREOIDE
· As células foliculares que compõem os folículos tireoidianos sintetizam, armazenam e secretam os hormônios tireoidianos, que tirosina e contêm 60-65% do oligoelemento iodo em sua composição. 
Produção dos Hormônios Tireoidianos:
· T4 (Tetraiodotironina ou tiroxina) e o T3 (Triiodotironina). Eles são formados pela iodação da tireoglobulina.
· O iodo, sob a forma do íon iodeto, é captado pela célula tireoide e a enzima peroxidase tireóidea oxida o iodo, combinando o iodeto com o (H2O2 ). 
· A iodação com a tireoglobulina,forma as iodotirosinas: MIT( Monoiodotirosina e DIT (Diiodotirosina). Por fim ocorre o acoplamento das iodotirosinas, formando os hormônios tireoidianos (iodotironinas) T3 e T4.
· A tireoide produz e libera muito mais T4 do que T3. No entanto, o T3 é o maior responsável pela atividade fisiológica nos tecidos periféricos. Na verdade, o T4 penetra nas células dos órgãos-alvo e logo é convertido em T3 por intermédio da desiodase tipo 1. 
· Podemos considerar o T4 como um pró-hormônio e o T3 como o hormônio ativo.Regulação da Fisiologia Tireoidiana (Eixo Hipotálamo-Hipofisário):
· Os neurônios hipotalâmicos sintetizam e liberam o TRH (Hormônio Liberador de Tireotrofina). Ao se ligar em seu receptor do tireotrofo, o TRH estimula a liberação e síntese do TSH.
· O TSH é liberado na circulação sistêmica de forma pulsátil (aproximadamente a cada duas horas), respeitando um ciclo circadiano com níveis séricos máximos no início da madrugada (entre 0h e 4h). 
· O TSH se liga a seu receptor de membrana (TSH-R) na célula folicular promovendo a hipertrofia das células foliculares, um aumento da vascularização da glândula, aumenta a produção da enzima peroxidase (TPO), bem como a tireoglobulina.
· O T4 penetra nos neurônios hipotalâmicos e nos tireotrofos, convertendo-se em T3. O T3 tem a capacidade de inibir a liberação hipotalâmica de TRH e a secreção hipofisária de TSH – retroalimentação negativa. 
Ciclo do Iodo e Autorregulação Tireoidiana 
· A ingestão recomendada de iodo pela OMS é de 150 μg/dia. Se for menor do que 50 µg/dia, a tireoide será incapaz de manter uma secreção hormonal adequada, levando ao hipotireoidismo e ao bócio (hipertrofia da tireoide).
· A eliminação do iodo é feita principalmente pela urina e em menor pelas fezes . 
Transporte e Metabolismo dos Hormônios Tireoidianos
· Uma vez liberados pela tireoide, tanto o T3 quanto o T4 são carreados por proteínas plasmáticas a TBG (Globulina Ligadora de Tiroxina) e albumina. 
· A concentração plasmática total de T3 e T4 reflete muito mais a fração ligada do que a fração livre
· Apesar de corresponder a uma pequenina fração do total, é a forma livre que possui importância fisiológica 
· Nos distúrbios da função tireoidiana (hiper ou hipotireoidismo) a fração livre hormonal se altera, influind diretamente sobre a fração ligada 
· Algumas drogas deslocam o T3 e o T4 da TBG, provocando uma queda dos níveis de T3-TBG e de T4-TBG, tendo como resultado a redução da concentração total de T3 e T4. Os principais exemplos são os salicilatos, a fenitoína, a fenilbutazona e o diazepam. 
Metabolismo dos Hormônios Tireoidianos 
· A tireoide produz 20 vezes mais T4 do que T3 (o que equivale dizer que o T4 corresponde a 95% do hormônio produzido; e o T3, aos 5% restantes). Entretanto, os tecidos periféricos, especialmente o fígado e o rim, convertem T4 em T3, por ação de uma enzima chamada desiodase tipo 1. A enzima retira o iodo do anel externo na posição 5’ (5’desiodação) do T4, originando o T3.
· A maior parte do T3 circulante (cerca de 80%) não vem da tireoide, mas sim da conversão periférica do T4 pela desiodase tipo 1. 
Mecanismo de Ação dos Hormônios Tireoidianos
· Acredita -se que o T4 seja apenas um pró-hormônio, sendo então convertido em T3 – o hormônio ativo. 
· O T3 penetra no núcleo da célula, onde encontra o seu receptor específico TR e se liga a ele. 
· O complexo T3-TR se liga a uma porção do DNA nuclear, promovendo um aumento ou diminuição da atividade da RNA polimerase sobre um ou mais genes responsivos para síntese de proteínas.
· Desenvolvimento Fetal: crescimento, desenvolvimento cerebral e maturação óssea. 
· Metabolismo: aumenta o consumo de oxigênio e a produção de calor em todos os tecidos, menos o cérebro, o baço e os testículos. 
· Sistema Cardiovascular: aumenta a transcrição da cadeia pesada de miosina do tipo alfa, melhorando a contratilidade miocárdica e relaxamento miocárdico diastólico ativo. Aumento dos receptores beta-adrenérgicos no coração. O resultado final é um efeito inotrópico e cronotrópico positivos, promovendo maior débito sistólico e frequência cardíaca.
Outros Efeitos: 
· Contribuem para a função cerebral, incluindo a rapidez de raciocínio e a capacidade de concentração. 
· Mantêm a atividade neuromuscular, estimulando os reflexos tendinosos e a capacidade de contração muscular (receptores beta-adrenérgicos na musculatura esquelética). Mantêm normais os estímulos hipóxico e hipercápnico no centro respiratório bulbar. 
· Estimulam indiretamente (através do maior consumo periférico de oxigênio) a produção de eritropoietina pela medula óssea, em conjunto com um efeito hemodiluidor e de maior turnover de hemácias. 
· No trato gastrointestinal, aumenta a motilidade da musculatura lisa. 
· Por aumentarem a reabsorção óssea, o catabolismo proteico, a glicogenólise, a lipólise e a gliconeogênese, os hormônios tireoidianos são considerados catabólicos, tal como os glicocorticoides. 
· Estimulam a degradação do colesterol por aumentarem os receptores de LDL nos hepatócitos. Há ainda importantes efeitos sobre a função ovariana na mulher
Levotiroxina:
Mecanismo de ação:
· Ao ser administrada é transformada em em triiodotironina pela desiodase, participando na regulação do crescimento e da diferenciação celular.
· O principal efeito farmacológico da levotiroxina é o aumento da taxa metabólica tecidual. A levotiroxina afeta o metabolismo protéico e o glicídico, promovendo gliconeogênese e estimulando a síntese protéica. 
· Afeta o metabolismo lipídico, diminuindo as concentrações hepática e sérica do colesterol. 
· A levotiroxina exerce efeito cardioestimuladoraumenta a sensibilidade do coração às catecolaminas e aumenta o número de receptores ß-adrenérgicos miocárdicos. 
· Pode aumentar o fluxo sanguíneo renal e a filtração glomerular em pacientes hipotireóideos. 
· Reverte os sinais e sintomas de hipotireoidismo e do mixedema. 
· Os efeitos terapêuticos da levotiroxina atingem sua plenitude de uma a três semanas após o início do tratamento, persistindo por igual espaço de tempo após sua suspensão.
Efeito colateral:
· Queda temporária de cabelo; aumento de cálcio na urina; aumento dos batimentos cardíacos; diarreia; dor de cabeça; dor no tórax; emagrecimento rápido; insônia; intolerância ao calor; nervosismo; palpitação; pulso acelerado; reações alérgicas; sinais de tireotoxicose; transpiração excessiva; tremor.