LEPTOSPIROSE CANINA

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LEPTOSPIROSE CANINA
DOENÇAS INFECCIOSAS
Definição: Doenças infectocontagiosa de caráter agudo, com apresentação complexa e grande variedade de sinais clínicos.
Sinais clínicos: Febre, icterícia, insuficiência renal aguda, hemorragias pulmonares letais, vômitos, diarreia.
· Etiologia
Ordem: Spirochaetales
Família: Leptospiraceae
Gênero: Leptospira
Bactéria de forma espiralada ou helicoidal, flexível, fina, extremidade com estrutura em gancho ou ponto de interrogação “?”. Ao seu redor existe um flagelo/membrana que circunda a estrutura celular dela.
· Classificação Genética
Em anos atuais as leptospiras são classificadas em determinantes genéticos. Ambas as classificações reconhecem espécies patogênicas e saprófitas.
Leptospiras diferem quanto aos antígenos de superfície. Os Sorovares (variedades de leptospiras) possuem antígenos (proteínas) semelhantes e por isso são agrupadas em sorogrupos. Dentro dos sorogrupos as leptospiras são diferenciadas em sorovares.
Sorovares dentro do mesmo sorogrupo podem apresentar reatividade cruzada em testes sorológicos.
São conhecidos 24 sorogrupos e 250 sorovares. Desses 24, aproximadamente 10 são importantes para os cães (infecção e doença).
Exemplos de sorogrupos de importância para cães:
· Sorogrupo Australis: Sorovares Australis e Bratislava;
· Sorogrupo Canicola: Sorovar Canicola;
· Sorogrupo Icterohaemorrhagiae: Sorovares Copenhageni e Icterohaemorrhagiae;
· Sorogrupo Sejroe: Sorovares Hardjo e Wolffi;
· Sorogrupo Shermani: Sorovar Shermani;
· Sorogrupo Grippotyphosa: Sorovar Grippotyphosa.
Espécies patogênicas
· Leptospira interrogans
· L. borgpetersenii
· L. alexanderi
· L. kirschneri
· L. noguchii
· L. santarosae
· L. weilee
· L. alstonii
Espécies oportunistas
· Leptospira inadai
· L. fainei
· L. broomi
Espécies não patogênicas
· Leptospira biflexa
· L. wolbachi
· L. meyeri
Existem casos de um sorogrupo possuir duas diferentes espécies. Pelos sorogrupos é possivel saber qual espécie hospeda essa leptospira e qual a relação delas com o cão. Exemplo: Leptospira interrogans, sorogrupo icterohaemorrhagiae, os sorovares desse sorogrupos são adaptados à roedores, significando serem hospedeiros e indivíduos que a eliminam no ambiente.
· Genoma espécies x Sorogrupos: 
Genoma espécies: Espécies que foram descritas/reclassificadas de acordo com a sequência de nucleotídeos. 
Um exemplo: O sorogrupo Canicola possui o sorovar canicola e está presente em duas espécies: Interrogans e kirschneri.
· Onde as leptospiras se encontram no meio ambiente:
Túbulos renais dos mamíferos:
· Roedores: sorovar Icterohaemorrhagiae
· Cães: sorovar Canicola
· Bovinos: sorovar Hardjo
· Suínos: sorovar Bratislava
· Equinos: sorovar Bratislava
Nesses animais esses sorovares conseguem fazer infecção à nível de rim assintomática, animal permanece liberando o agente no ambiente.
· Fatores de virulência (patogenicidade)
· Endoflagelos: motilidade e aderência;
· Fibronectina: proteína de membrana que auxilia na aderência à células;
· Esfingomielinase H: proteína que forma poros nas membranas celulares (danifica células);
· Peptideoglicanos: interação com endotélio vascular causando vasculite (inflamação dos vasos sanguíneos);
· Lipopolissacarídeo: estimulam vasculite, aderência de neutrófilos, secreção de citocinas inflamatórias, ativadores de plaquetas, trombocitopenia, coagulopatia intracelular disseminada (CID);
· Ácidos graxos: Causam déficit de potássio, sódio e consequente alterações cardiovascular.
· Resistencia e Sensibilidade:
Sensível: Ressecamento, congelamento por mais de 3 meses, calor (60°c), ácidos biliares, ambientes acidificados e putrefeitos, hipoclorito de sódio (3-5%). Muito sensível ao meio ambiente, em Cuiabá não se encontra no ambiente, logo que é expelida pela urina cerca de minutos depois é inativada. Caso animal ingerir conteúdo contendo leptospira, ela tem a chance de causar infecção até ali próximo do esôfago, visto que chegando ao estomago é inativado pela acidez.
Sobrevive em meio neutro – água limpa na sombra por até 1 ano. Por isso tem os surtos de leptospirose associado à enchente. Quanto mais agua tem, mais a agua neutraliza o PH daquele ambiente.
Caso o animal urine em superfície como piso/chão cimento aqui em Cuiabá, não sobrevive mais que 30 minutos devido calor, evaporação, e aumento da acidez da urina. Necessita urinar em coleção de agua maior (açudez, poça d’água, enchentes).
A eliminação na urina é constante.
· Epidemiologia
· Doença cosmopolita (mundo inteiro); 
· Maior frequência em regiões tropicais e subtropicais por conta da pluviosidade elevada (chuva);
· Sazonalidade: Em Cuiabá tem maiores índices nos meses mais úmidos;
· Sem distinção por sexo, raça e faixa etária;
· Como o cão adquire a leptospira hoje em dia: Quando morde um rato e o mesmo urina em sua boca, havendo a leptospira há infecção na cavidade oral;
· Porta de saída: É mantida na região de parênquima renal, nos túbulos renais. Eliminada via urina de animais doentes ou portadores inaparentes;
· Porta de entrada: 
Mucosas oronasal e genital (resquício de leptospira na mucosa peniana, ou sair pelo sêmen);
Pele integra: É a forma mais natural. Indivíduo permanece na água e a pele se torna mais sensível, possibilitando “furar” a pele e adentrar para o subcutâneo, musculatura, se multiplicar e ali ganhar a corrente circulatória;
· Transmissão direta: Contato entre mucosas (no estro canino se tem contato oro-nasal genital), contato com urina, transplacentária (durante fase de bacteremia pode atingir o útero);
· Transmissão indireta: Exposição prolongada de animais susceptíveis à ambientes contaminados (solo encharcado, coleções de água) – penetra pela pele.
*Quando determinado sorovar não é adaptado ao cão, tende a não causar doença (sinal clinico etc), quando é, causa.
*A permanência no parênquima renal do cão causa uma insuficiência renal crônica com o passar do tempo.
· Cão:
 É reservatório e disseminador do sorovar Canicola (canídeos no geral). Portadores convalescentes, mantem o agente nos túbulos renais e eliminam na urina por tempo indeterminado. 
O portador convalescente é aquele animal que teve a leptospirose clínica, foi tratado e melhorou, mas a leptospira permaneceu nos túbulos renais (sistema imune do animal não tem acesso) e permanece eliminando a leptospira por tempo indeterminado. Por isso no tratamento da leptospirose é importante utilizar antibiótico que ultrapasse a barreira dos túbulos renais. 
Hospedeiros acidentais dos sorovares Icterohaemorrhagiae, Grippotyphosa, Pomona e Bratislava. Não são adaptados aos cães, por isso ao infectar causam doença clinica aguda (problemas sistêmicos). O Canicola por exemplo como é adaptado a ele, se instala nos rins e não causa problemas sistêmicas.
· Ratazana do esgoto; Rato-preto ou rato-do-telhado; camundongo ou rato doméstico:
São hospedeiros dos sorovares Icterohaemorrhagiae e Copenhageni. Eliminam o agente por aproximadamente 30 meses (quase a vida inteira dele). Contaminam ambientes.
Predação de roedores está associado à doença grave, pois urina na boca do cão. Contato com a mucosa oral do cão disponível durante o ato. Ingestão de tecidos como o rim. Entrada muito grande de leptospira no organismo do cão, desencadeando doença grave.
· Cães de áreas rurais e ou peri-urbanas:
Além do sorovar Icterohaemorrhagiae provenientes da urina do rato, também se infectam pelos sorovares Hardjo (mantido por bovinos), Bratislava, Grippothyphosa e Pomona (os três mantidos por equinos e suínos) associados a manutenção em animais de produção.
· Patogenia
Período de incubação: 5 a 10 dias. 
Resposta humoral: Inicia-se após 7 dias em média: Conforme a resposta cresce, limpa a leptospira da corrente circulatória (clearence no sangue), mas as leptospiras permanecem em tecidos de difícil acesso da resposta imune (túbulos renais).
Sequência:
1- Ingresso no hospedeiro ocorre a partir das leptospiras no ambiente ou em seu reservatório.
2- Porta de entrada pelas mucosas intactas e pele.
3- Faz intensa multiplicação na porta de entrada 
4- Em 7-8 dias(uma semana) depois, causa leptospiremia intensa.
5- Por conta dos fatores de virulência causam intensa vasculite que ajuda na progressão da doença, pois pela leptospiremia pode alcança outros órgãos: pulmões, coração, sistema nervoso central, intestino, fígado, rins. Se multiplica neles e causa lesão direta. 
Um pulmão com leptospira associado à intensa vasculite leva à pneumonia difusa.
Animal pode apresentar sinal neurológico.
No coração é comum infarto do miocárdio (Humanos precisam ser monitorados por cardiologistas).
6- Após 14-15 dias se tem leptospira sendo eliminada na urina (leptospirúria).
Mecanismo:
Microorganismo no ambiente
Entrada pelas mucosas (DIA 0)
Circulação sistêmica 
Títulos de anticorpos moderado 
Maioria dos cães
Leptospiremia discreta ou de curta duração (4 DIAS)
Sinais clinicos discretos/inaparentes (6 DIAS)
Eliminação dos microorganismos dos rins 15+ dias
Ausencia de eliminação
Ou
Microorganismo no ambiente
Entrada pelas mucosas (DIA 0)
Circulação sistêmica 
Animal Vacinado
Título de anticorpos elevado/adequado
Eliminação do microorg. (3-4 DIAS)
Ausência dos sinais clinicos (6-7 DIA)
Ou
Microorganismo no ambiente 
Entrada pelas mucosas (DIA 0)
Circulação sistemica
Títulos de anticorpos baixo/ausente
Número crescente de microorg. 
Multiplicação (leptospiremia) (3-4 DIA)
Rins (insufic.. renal)
Lesão vascular 1 semana
TrombocitopeniaMorte
Fígado (icterícia)
	Doença clínica	Coagulopatia1 semana
Aumento do títulos de anticorpos (eliminação das leptospiras do sangue e tecidos)Mas pode desenvolver Hepatite crônica ativa
12 dias
Colonização renal (local sem anticorpos)
15+ dias
Leptospirúria (estado de portador) Eliminação dos microorg dos rins
Eliminação crônica
Ausência de Eliminação
A leptospira não é uma bactéria exclusivamente intracelular, ela invade células para as destruir, mas adere ao endotélio vascular, onde fica se multiplicando e recebendo nutrientes.
· Relação entre sorovar e preferência por tecido: 
Nos cães, o fígado e rim são locais mais acometidos. 
Os sorovares Canicola e Grippothyphosa estão associados a lesões renais mais graves. Geralmente só se dá conta quando o animal já apresenta insuficiência renal, percebe-se que por Canicola ser adaptada ao cão não chegou a fazer doença sistêmica, mas por sua presença contínua no parênquima renal acabou levando à insuf. Renal crônica. 
Os sorovares Icterohaemorragiae, Copenhageni, Pyrogenese e Pomona estão associados a lesão hepática mais graves.
· Rins:
Órgão mais afetado pelas leptospiras.
A lesão renal é decorrente da ação direta do agente no tecido (seu gancho), associado a resposta imune e inflamatória. 
Desencadeia quadros de nefrite intersticial. Lesão tubular aguda, pielonefrite e glomérulo nefrite levando a insuficiência renal aguda.
A Vasculite piora a lesão no parênquima renal com infartos e hemorragias.
Animal pode desencadear quadros de poliúria com hiperpotassemia.
· Fígado:
Segundo órgãos mais afetado.
Fofre lesão vascular decorrente da vasculite, ocasionando trombos e infartos.
Lesão hepatocelular com a exarcebação do quadro de hemorragias sistêmicas devido a incapacidade de sintetizar fatores de coagulação.
Hipoglicemia.
Hepatite crônica e cirrose como sequelas em cães convalescentes.
· Pulmão:
Ocorre lesão aguda por ação mecânica das leptospiras nas células endoteliais.
Vasculite difusa dos pequenos vasos.
· Coração:
Miocardite intersticial seguido de vasculite.
Infartos, miocardites, pericardite, inflamação da aorta e demais vasos.
· Rabdomiólise (reação inflamatória no tecido muscular):
Por conta de rupturas de células musculares e mioglobinúria. Animal sente terríveis dores musculares, fica com sensibilidade diferenciada.
· Intestinos
Multiplicação na parede intestinal desenvolvendo enterite catarral ou catarro-hemorrágica.
· SNC
Pode haver invasão decorrente da penetração do agente pelas meningite. Dependendo do local em que ocorre a invasão, pode ter problema em coluna vertebral, quadros nervosos. 
· Olhos
Infecção da câmara anterior e reação de hipersensibilidade do tipo 3.
Desencadeia uveíte e hemorragias devido vasculite.
· Sinais Clínicos
A clínica depende da virulência do sorovar, do estado imune e da idade.
Início com sinais inespecíficos (fase prodrômica): Apatia, anorexia, letargia, mialgia, tremores musculares, febre (39,5-40°c), diarreia e urina de aspecto mais escuro.
Após 2 a 3 dias do início, cães apresentam pulso rápido e irregular, vômitos de conteúdo biliar podendo evoluir para hematêmese, icterícia em mucosas e esclera, pavilhão auricular e pele abdominal, petéquias e sufusões, diarreia acinzentada que evolui para hematoquesia até melena, urina evolui para aspecto de coca-cola. 
Dor à palpação abdominal e sensibilidade a palpação na região renal.
Auscultação pulmonar pode revelar áreas de silêncio, crepitações, roce pleural.
Corrimento nasal seroso/sero-sanguinolento, desconforto respiratório, taquipnéia.
Após 7 dias de evolução, icterícia se acentua, observa-se presença de ulceras orais.
Pode ocorrer manifestações neurológicas como convulsões (encefalopatias).
Ao final, desenvolve estado de estupor, coma e morte.
· Diagnóstico:
Baseado em:
· Histórico, exame clinico, achados de patologia clínica, sorologia e PCR.
· Exames necroscópicos e histopatológicos – confirmatórios.
· Sugestivo de leptospirose: Febre, icterícia, vômito, diarreia, IRA (insuficiência renal aguda), e manifestações pulmonares. Não vacinação e que vivem em ambientes propícios a roedores. Não adianta ter sinais relacionados se no ambiente em que o animal suspeito vive não tem o portador da leptospira.
· Patologia Clínica:
Leucocitose por neutrofilia em 7 dias (valores entre 18 a 45.000), se fazer hemograma em menos de 7 dias pode-se observar leucócitos normais; trombocitopenia; anemia moderada; elevação da ALT (valores entre 400 a 500 UI/dL); bilirrubina total (valores superiores a 20 mg/dL); Uréia (valores entre 100 a 400 mg/dL); Creatinina (valores entre 5 e 20 mg/dL). Uréia e creatinina em valores altos decorrente da lesão renal.
Dosagem de eletrólitos: Hiponatremia, hipocalcemia, hiperfosfatemia e hipopotassemia (hiperpotassemia em casos de falência renal oligúrica).
Urinálise: Densidade elevada, proteinúria, bilirrubinúria.
Quando examinada em microscópio de campo escuro, podem ser visualizadas leptospiras em movimento.
· Diagnóstico por imagem:
Radiografia: Útil para avaliar extensão de lesão pulmonar como derrames.
Ultrassom: Útil para avaliar anormalidades do sistema urinário como acúmulo de fluido perirenal ou aumento de ecogenicidade cortical e da banda medular.
· Microscopia de campo escuro:
Sensibilidade entre 30% a 60%, especificidade entre 60% a 80%. Leptospirúria intermitente ou cães no início da infecção podem resultar negativos (leptospira na urina a partir de 4 a 10 dias).
· Isolamento bacteriano: Difícil e resultado demorado (pesquisa). A partir da cultura se faz a técnica de microaglutinação.
· Diagnóstico sorológico:
O nome da técnica é soro aglutinação microscópica (SAM). Detecta IgM e IgG. 
Leptospiras vivas são usadas como antígenos (deve-se testar diferentes sorovares).
Títulos de anticorpos podem aparecer somente após 10 dias de início dos sintomas.
Deve-se realizar sorologia pareada após 7 a 21 dias (observar se há aumento de 4X indicativo de infecção).
Títulos >800 para sorovares patogênicos são indicativos de doença.
· Teste ELISA: Testes rápidos são menos sensíveis.
· PCR: 
Sangue, urina, derrames cavitários, diarréia fígado e rins.
Urina e sangue testados concomitantemente.
Exame post mortem: Observa-se Lesões pulmonares, hepáticas e renais com presença de icterícia e hemorragias.
Presença do agente nos tecidos (corados por sais de prata).
· Diagnóstico Diferencial (ao chegar um caso como este, além da leptospira, do que mais se pode suspeitar):
· Intoxicação por dicumarínico: Não há leucocitose nem trombocitopenia. Início abrupto, hemorragias.
· Babesiose: Curso brando, não há leucocitose por neutrofília nem alteraçõesrenais e hepáticas.
· Erliquiose: E. canis não causa icterícia, histórico de carrapatos, pancitopenia.
· Anemia hemolítica autoimune: Não há trombocitopenia, não é comum leucocitose acentuada. Início súbito, presença de eritrofagocitose e teste coombs positivo.
· Neoplasias hepáticas: Apatia, icterícia e hepatomegalia de curso crônico. Uso de exames de imagem (US).
· Tratamento:
· Terapia antimicrobiana:
- Classe das Penicilinas: Eliminam muito bem o agente da circulação sanguínea. 
Penicilina cristalina: 40.000UI/KG IV dose única
Penicilina benzatina: 40.000 UI/KG IM a cada 5 dias
Ampicilina: 22mg/kg IV, IM, SC, BID.
Ceftiofur: 7,5 MG/KG, SID, SC, IM
Ceftriaxona: 25mg/kg, SID, IV 
*Os dois últimos possuem razoável entrada em túbulo renal, pode começar a ajudar fazendo esse clerance renal.
*A ampicilina é a menos hepatotóxica possível.
O uso de antibióticos não garante que houve a destruição das leptospiras dentro do túbulo, então deve-se entrar com outro antibiótico que é da classe das tetraciclinas.
- Classe das tetraciclinas: Atravessam os túbulos renais e destroem as leptospiras acabando com estado de portador (não eliminará mais no ambiente).
Doxiciclina: 5 a 10 mg/kg, BID OU SID, 3 semanas (bons níveis em túbulos renais). Ela poderia ter sido usada no começo, mas é um pouco hepatotóxica. Então primeiro deve-se aliviar o cão um pouco, fazê-lo recuperar o fígado, e nesse período utilizar as penicilinas, melhorando o fígado e enzimas renais entrar com doxi, que atacará a leptospira dentro dos rins.
Não sendo possível utilizar a doxi, pode-se utilizar a estreptomicina (classe dos aminoglicosídeos), que pode eliminar a leptospira numa única aplicação, porem tem alto poder nefrotóxico.
 
· Reposição de fluidos e eletrólitos:
Objetivos: Estimular ou manter a filtração glomerular; Repor líquidos e eletrólitos perdidos durante diarreias e vômitos. ANIMAL PRECISA DE HIDRATAÇÃO! Se não desencadeia áreas de infartos, necrose, isquemia.
Solução de Ringer simples (ou solução fisiológica) adicionados de 3 a 5% de glicose a 50%. Não usar lactato pois sobrecarrega o fígado. Se precisar fazer tamponamento usar direto bicarbonato.
Sondar a uretra do paciente para aferir produção de urina.
Monitorar para evitar edema pulmonar.
Prestar atenção na produção de urina para observar se tem insuficiência renal aguda não oligurica instalada (risco de desidratação e hipovolemia grave).
Já na insuficiência renal aguda oliganúrica se tem o animal que urina pouco (oligúria: volume urinário inferior a 2ml/kg/hora ou 0,27mL/kg/hora) e o animal que não urina nada (anúria: volume urinário inferior a 0,08ml/kg/hora ou produção ausente). Quando não urina nada retêm solutos, tem hiperpotassemia, acidose metabólica e edemas. Acaba desenvolvendo sobrecarga hídrica, insufuciência cardíaca congestiva e edema pulmonar. Para evitar isto usar diuréticos.
Diuréticos: 
Primeira opção é usar o manitol. É um diurético osmótico, filtrado livremente nos glomérulos (evita edema de células tubulares renais e colapso tubular; aumenta o fluxo sanguíneo renal e impede que a água seja reabsorvida nos túbulos). Usar concentração de 10 a 20%, 500mg/kg ou 1g/kg, infusão lenta, por 15 a 20 minutos. Ficar observando. A produção de urina deve aumentar dentro de 1 hora. Ocorrendo diurese, deve-se repetir o procedimento a cada 6 horas até o rim começar a trabalhar sozinho.
A segunda opção, quando o manitol não funciona, é usar dopamina. É uma catecolamina endógena precursora da norepinefrina (dilata leitos capilares renais, mesentéricos, coronários e intracerebral). Dose: 0,5 a 3ug/kg/min. Administrar em bomba de infusão. Contraindicados em animais com fibrilação ventricular. Se sair da veia e ir para o subcutâneo pode causar necrose do tecido (CUIDADO).
A última opção é a Furosemida. Bloqueia a reabsorção de Na e Cl² (cloreto) na alça de Henle (promove diurese osmótica; provoca vasodilatação renal e aumento do volume de filtração glomerular). Dose: 2mg/kg IV (se em 1 hora não funcionar – não urinar repetir com 4mg/kg).
· Demais: 
Cães com edema pulmonar ou pneumonia grave melhoram após administração de hidrocortisona IV, 1 a 5 mg/kg.
Hemodiálise garante maiores taxas de recuperação.
Usar antieméticos e protetores de mucosa gástrica.
Transfusão sanguínea.
Ventilação assistida.
· Profilaxia e Controle:
· Combater roedores
Cuidados especiais com restos de comidas
Saneamento básico
· Evitar contato com cães de rua.
· Desinfecção do local com hipoclorito de sódio a 5%, agir por 30 a 60 minutos.
· Quarentena e exames de animais recém adquiridos – canis.
· Identificação de cães portadores assintomáticos (sorovar canicola). Tratamento com antimicrobianos.
· Vacinação: Reduz ocorrência e severidade de sinais clínicos e NÃO impede que o cão se infecte, não é um repelente! Um animal vacinado que tem contato com leptospira pode até desencadear algum problema agudo, mas há ativação de anticorpos fazendo clerance antes de chegar ao rim.
As vacinas de leptospira são produzidas com bactérias ou leptospiras inativadas. Pelo fato de ser inativada não confere boa imunidade, 3-4 meses após vacinação os títulos já caem e animal fica susceptivel, por isso em alguns locais a vacina rem que ser realizada a cada 6 meses (vacinação semestral em áreas endêmicas).
A vacina contêm 4 sorovares: contêmIcterohaemorrhagiae, Canicola, Pomona e Grippothyphosa.
No geral as vacinas induzem a produção de baixo nível de anticorpos.