Raiva: Zoonose Fatal e Negligenciada

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RAIVA
DOENÇAS INFECIOSAS
É uma zoonose fatal e negligenciada. Pode acometer todos os mamíferos, isso se dá pela habilidade do vírus em conseguir entrar na célula (neurônio) usando diversos receptores celulares.
Causa 50-55 mil mortes humanas/ano (95% do total nos países asiáticos e africanos). O cão é o principal agressor. Acredita-se que esses números sejam subestimados. A grande maioria dos indivíduos acometidos são abaixo dos 15 anos de idade.
No brasil, o número de casos diminuiu significativamente após o controle da raiva nos cães.
· Ciclos epidemiológicos:
Para fins didáticos, são separados em 4 ciclos epidemiológicos:
O homem pode ser acometido por qualquer um desses ciclo. 
· Ciclo urbano (cães e gatos):
· Ciclo silvestre (mamíferos silvestres, em especial os canídeos e primatas não humanos):
· Ciclo rural (animais de produção – herbívoros): Os animais de produção se infectam por agressão de morcegos hematófagos positivos;
· Ciclo aéreo (todos os morcegos, tanto hematófago, quanto os não hematófagos): É mais importante que o ciclo rural.
· Taxonomia:
Atualmente se tem 16 espécies do vírus da raiva. São divididos em 3 Filogrupos. O filogrupo 2 é mais complicado em termos de proteção e resposta imunológica. Nele não há reação cruzada. 
Variante viral: É uma amostra dentro de um genótipo que difere em propriedades antigênicas e/ou genéticas utilizadas em análises epidemiológicas ou filogenéticas. A classificação das variantes é feita pela utilização de painel de anticorpos monoclonais. Ao se ter uma amostra isolada de vírus se joga os anticorpos frente a esse vírus para ver se há reação ou não, e a depender das ligações ou não com o vírus se classifica as variantes.
· Variantes antigênicas:
Na América se tem as variantes 1 e 2, que são de cães: Significa que a população de cães carregam consigo essa variante (1 ou 2). No Brasil só há a variante 2, não há a 1. Essas variantes de cães são transmitidas entre eles e para outras espécies.
O gato não possui uma variante própria (que circula dentro da população de gatos). São infectados pela variante de cão. 
A variante 3 é do morcego hematófago Desmodus rotundus. O morcego hematófago é exclusivo da América Latina e de algumas ilhas do caribe. O vírus vai do México até o Norte da Argentina. Todo território brasileiro possui colônias de morcego hematófago. Há apenas três espécies de morcego hematófago no mundo. Duas dessas espécies não parasitam mamíferos, somente aves. Desmodus é a mais importante para este caso pois além de ter uma variante própria circulando no vírus rábico, é a variante que acomete os mamíferos.
A variante 4 é da Tadarida brasiliensis que é do morcego insetívoro/carnívoro.
A variante 5 é do morcego hematófago venezuelano.
Variantes Antigenicas não-compativeis:
Quando se joga o vírus isolado frente aos anticorpos para observar se há reação de ligação, não reage com ninguém ou não dá nenhuma reação válida. No Brasil há muitas, e as principais são a do sagui, a da raposa do campo, e várias outras de morcegos não hematófagos. 
Já se teve vários relatos de mortes envolvendo essas variantes. 
· SPILLOVER
O termo spillover é uma mudança na dinâmica de uma doença, causado pelo contato de uma população de hospedeiros com propágulos de parasitas (forma infectante) de outra população reservatória a qual possui uma alta abundância dos parasitas. Resumindo é quando se pega uma variante que circula em uma população em específico e aquilo começa infectar outra população.
No caso da raiva, alguns animais são considerados reservatórios para o vírus da raiva e tem um risco maior de transmitir esse vírus. Reservatório é aquela população de animais em que o “vírus vive” (se replica e é transmitido continuamente). Qualquer infecção do vírus da raiva que seja fora do seu reservatório é considerado como SPILLOVER.
Outros exemplos: gambá infectado com uma variante de morcego, gato infectado com uma variante de gambá.
Como acontece o SPILLOVER: O morcego transmitir para o gato; do morcego para cão e do morcego para o homem (principalmente se tratando do morcego hematófago). Uma situação que está ocorrendo bastante ultimamente é o morcego transmitir para o gato o gato transmitir para o homem. Neste caso do gato transmitir para o homem, antigamente se pensaria que a raiva veio de um cão positivo, com variante 2. Já atualmente se sabe que o gato que infectou o homem poderia estar infectado por uma variante de morcego. Essa situação cada vez mais acontece e cada vez mais é relatado.
O gato sempre estará propenso a se infectar por ser caçador. 
· Importância do morcego:
20% de todas as espécies de mamíferos no mundo são morcegos (não hematófagos). O Brasil é o segundo país com maior número de espécies identificadas. Mudanças ambientais (desmatamento, exploração animal) levam a mudança de habito nas diferentes espécies.
· Vigilância epidemiológica:
Lesões por agressões de animais silvestres:
As lesões por agressões de morcegos hematófagos e não hematófagos são pequenas. Ambos podem transmitir a raiva, sendo a chance maior de acontecer em hematófagos pois ele faz uma agressão ativa na hora do repasto sanguíneo.
· Situação da raiva no Brasil:
(2015-2020)
· 2015: 2 casos (um por variante 1 e outro por variante 3)
· 2016: 2 casos (V3)
· 2017: 6 casos (V3)
· 2018: 11 casos (V3) surto
· 2019: 1 caso (V3)
· 2020: 1 caso (V3)
Os que estão marcados em vermelho é porque foi por SPILLOVER de morcego para gato para humano. Os outros V3 que não estão em vermelho é porque veio do morcego mais foi por agressão direta.
· Programa de controle da raiva:
A raiva canina tem muita importância pois ocasionou muita morte humana.
1973: Programa nacional do controle da raiva em humanos;
1983: Pan American Health Organization (PAHO). Plano de eliminação da raiva urbana na América Latina, com objetivo de erradicar a raiva humana transmitida por cão até 2012 (isso não aconteceu, mas pelo menos se tinha um objetivo);
1990: Se tornou doença de notificação oficial;
· Como é o programa de controle da raiva? 
É uma campanha de vacinação de cães e gatos, continua e sistemática. Se tem também o monitoramento da circulação viral, pois não adianta só vacinar, tem que saber se está sendo efetivo ou não. 
Controle de foco em até 72 horas num raio de 5km (tem várias ações, inclui: investigação epidemiológica, vacinação de animais não vacinados e não contactantes, eutanásia dos possíveis contactantes e não vacinados, reforço vacinal). Caso houver um animal que teve contato com outro animal com suspeita de raiva, e não tinha vacina, o animal tem que ser eutanasiado. Nessa mesma situação de contato com animal suspeito, caso já tenha sido vacinado mas à um tempo, sendo que a vacinação ocorreu corretamente, pode-se fazer o reforço vacinal.
É necessário também fazer estimativa da população canina e felina. Para quebrar o ciclo epidemiológico da doença tem que ter o mínimo da população vacinada (70%).
É necessário ter programas de educação em saúde. 
Vigilância epidemiológica (para saber se o vírus está circulando ou não na população) preconiza o envio anual sistemático de 0,2% da população canina estimada para a realização de diagnostico laboratorial, independente da situação epidemiológica da região. Todo município tem que fazer isso. Municípios com menos de 20.000 habitantes (pequeno) talvez não seja 0,2%, mas ainda sim tem que mandar uma quantidade, sendo de 12 amostras por ano. 
As amostras enviadas devem ser de animais com suspeitos de raiva (que ficou agressivo/mordeu alguém); que morreram no período de observação; causa da morte seja desconhecida (de forma aguda); que morreram em atropelamento; apreendidos e não resgatados (esses são menos enviados).
· Vacinação de cães e gatos: 
Campanha anual de vacinação em massa, organizada pelo Ministério da Saúde, com vacina de cultivo celular a partir de 2011.
Todos estados brasileiros, com exceção dos estados do Sul.
Animais acima de 3 meses, no caso de campanha, deve ser vacinado, mas não é o ideal, pois os anticorpos maternos contra raivacaem por volta dos 4 meses. Então na clínica a indicação é vacinar aos 4 meses. Caso seja vacinado em campanha com 3 meses, fazer reforço após 30-45 dias.
Caso animal seja adulto e se desconheça o histórico vacinal, para se garantir uma grande quantidade de célula de memória, o ideal é vacinar e fazer reforço após 21 dias.
Na campanha, a meta de vacinação estipulada é 80% da população de cães e gatos.
Mínimo para quebra do ciclo epidemiológico – 70%.
· 2011
Em 2010 decidiu-se não utilizar mais a vacina que já era utilizada pois mesmo sendo uma vacina boa e utilizada em muitos outros países, a mesma causava um índice maior de reação vacinal, reação esta muito grave (Sindrome de guillain barré), onde se começa a desenvolver anticorpos contra a mielina do indivíduo, levando a morte. Em 2011 se decidiu trocar por uma vacina de cultura celular, bastante imunogênica com menos efeito vacinal, porém só tinha um laboratório que a produzia. Esse laboratório não fez os cálculos corretamente/testes adequados, e a quantidade de adjuvante que foi colocado na vacina que era utilizada no cão e no gato era grande, animais abaixo de 10 kg começaram a ter muita reação vacinal, incluindo morte. Com isso foi suspensa, importaram-se de emergência outra vacina mas faltou para muitos locais. Em 2012 foi concertado o problema, mas a adesão por parte da população foi menor.
· Controle Nacional de Raiva em Herbívoros:
O herbívoro geralmente acaba não transmitindo o vírus para outro animal, acaba por morrer de raiva e o ciclo de transmissão acaba ali. Tem pouca transmissibilidade/pouca chance de transmitir. A raiva dos herbívoros é paralitica, o ser humano pode se infectar se ele ativamente entra em contato com a saliva do animal acometido. Acarreta muito prejuízo econômico. 
O controle é baseado na vigilância epidemiológica (monitoramento de abrigos de morcegos hematófagos, diagnostico laboratorial de morcegos capturados nos abrigos (deveria ser feito, mas quase não é), diagnostico laboratorial de herbívoros com sintomatologia neurológica).
Controle da população de morcegos hematófagos (uso da pasta vampiricida nas costas do morcego para que outro morcego tenha contato e morra, ou uso da pasta no local da agressão do corpo do herbívoro, já que o morcego que causou a agressão tende a retornar no mesmo animal e mesmo local, ao ingerir, morre).
Vacinação de animais em propriedades de risco.
Educação em saúde (aos peões, tratadores, etc).
Controle de foco:
· Diagnostico laboratorial;
· Notificação do serviço veterinário oficial;
· Avaliação epidemiológica no local (max 24h pós notificação);
· Vacinação focal e perifocal (raio de 12 km);
· Orientação da população local.
· Tratamento pós-expositivo nos humanos:
Segundo Organização mundial da saúde (OMS):
· Regras adaptadas as especificidades locais;
· Agressões por morcegos (hematófagos e não hematófagos) e por qualquer outro animal selvagem: é obrigatório o tratamento pós expositivo obrigatório (soro e vacinação).
· Agressão por cães ou outros animais: considerar a espécie animal, severidade/local da lesão, sinais clínicos dos animais, status vacinal do animal.
· Desafios no Brasil:
· Áreas de difícil acesso: Aldeias indígenas, favelas e área nobre;
· Metodologia de estimativa populacional;
· Monitoramento de circulação viral;
· Rápida renovação da população animal;
· Mudança do perfil epidemiológico (variantes de animais silvestres);
· Denominação de áreas livres de raiva - Variantes 1 e 2;
· Manter altas coberturas e homogêneas em áreas de risco;
· Vacinação de animais sem proprietários;
· Áreas de fronteira com outros países.
· Etiologia:
Gênero Lyssavirus, família Rhabdoviridae, Ordem Mononegavirales. Vírus com formato de bala de revolver. RNA vírus fita única de sentido negativo. Envelopado: baixa resistência ambiental, sensível aos desinfetantes comuns e solventes lipídicos.
Se mantem estável por longos períodos à 4°C e por período indeterminado à 70°C.
Tem caráter exclusivamente neurotrópico, ou seja, não é encontrado sem ser dentro de neurônio. Seu objetivo ao adentrar o corpo humano ou animal é de encontrar uma fibra nervosa (neurônio). 
Existência de 16 genótipos: O vírus da raiva original (Rabies vírus) pertence ao genótipo 1.
· Patogenia:
A principal maneira de transmissão do Vírus da raiva (RABV) é pela saliva de animais infectados, embora haja relatos de transmissão por outras vias como aerógena ou por transplante visto que em todos os órgão possuímos inervação (nesse caso do transplante também estava dentro da fibra nervosa).
Porta de entrada: lesões na pele ocasionadas por mordida e arranhaduras ou por mucosas (nasal, ocular, que tem contato próximo com SN sempre são de risco maior. Pé, mão, são locais que sempre estão com microlesões e locais bastante inervados.
Liga-se aos receptores nervosos encontrados nas terminações nervosas (sensoriais e motoras) e direciona-se ao SNC, onde replica-se intensamente.
Se encaminha ao SNC, em especial o cérebro.
Tem disseminação centrípeta, ou seja, parte da periferia para o centro (SNC), se replica intensamente de forma difusa, por isso que se tem tanta alteração e diferentes tipos de apresentação clínica. Após intensa replicação, parte do cérebro para a periferia novamente, para conseguir ser eliminado, principalmente pela inervação das glândulas salivares.
A replicação é intracitoplasmática. É um vírus de constituição simples, tem somente 5 proteinas: Nucleoproteina (N), Fosfoproteína (P), Matriz (M), Glicoproteina (G) e RNA-dependente-RNA polimerase (L). A Glicoproteina G é a indutora da resposta imune, a produção de anticorpos é voltada para ela.
É um vírus que não leva à lise celular, nem a formação de sincícios, para se identificar que as células estão infectadas faz-se imunohistoquimica ou imunofluorescencia.
A clínica apresentada pelo animal/pessoa é “feia”, mas ao olhar o cérebro do animal, não é tanto, se tem uma encefalite branca, apresenta no máximo um pouco mais de dilatação dos vasos. Histopatologia compatível com encefalite, porem com processo inflamatório pouco expressivo quando comparado a outras encefalites virais. Isso ocorre porque o vírus da raiva precisa da estrutura da célula intacta para que ele possa se replicar e completar ciclo de replicação. Ocorre uma disfunção funcional e estrutural dos neurônios só na fase terminal do ciclo, quando já está sendo eliminado pela saliva. 
Período de transmissibilidade: Bastante variável dependendo da espécie envolvida. OIE (organização mundial de saúde animal) determina como 15 dias antes do aparecimento dos sintomas até a morte do animal para os animais domésticos.
Para humano o tempo necessário para se morrer com a raiva varia, de um mês a anos, relato de uma pessoa que foi mordido a 5 anos atrás, vindo a óbito 5 anos depois. Isso ocorre porque o período de incubação depende da quantidade de vírus inoculada, da gravidade das lesões e proximidade do local de entrada do vírus com o SNC, do sistema imune do indivíduo naquele momento, do quão fácil vai ser encontrar uma terminação nervosa (pois se ele não encontrar, morre). Quanto mais o local afetado for rico em terminações nervosas como mão, face, cabeça, pé, mais chance o vírus tem de encontrar. Geralmente, em cães naturalmente infectados, o período de incubação é de 2 dias a 2 meses, em média, mas pode estender-se por vários meses.
A OIE determina o período de incubação para animais terrestres de até 6 meses.
O período de evolução (da apresentação dos sinais clínicos até a morte): Em média 7-10 dias. A partir do momento que começa apresentar sinal clinico, já está na fase final (pra morrer). É uma doença aguda.
· Sinais clínicos:
Os sinais clínicos dependem do tipo de raiva apresentada: furiosa ou paralítica.
Carnívoros geralmente apresentam a forma furiosa e herbívoros apresentam a forma paralítica da enfermidade. Não é regra, tanto é que os carnívoros tem uma fase mais longa de agressividade mas no final, por um período mais curto, ficam paralíticos e morrem. E os herbívoros podem apresentar por um períodocurto agressividade, logo entrando em decúbito, paralisia e morte.
A grande maioria de variantes virais oriundas de morcegos causam raiva paralitica.
· Raiva furiosa:
Os principais sinais clínicos são animal tenso e extremamente alerta aos sons e movimentos; postura de ataque contra pessoas, animais e objetos; latido bitonal; excitação sexual e tentativa de monta em outros animais (no homem, priapismo – ereção continua, é um dos sinais clínicos); desorientação; incoordenação e movimentos constantes de cabeça; tremores musculares; ranger de dentes; midríase; sinais de raiva furiosa e paralitica podem ocorrer em períodos alternados.
· Raiva paralítica:
Os principais sinais clínicos são isolamento; comportamento indiferente frente ao ambiente; aumento da sensibilidade e prurido no local da agressão; tenesmo (não está defecando); salivação excessiva e dificuldade de deglutição (paralisia do nervo laríngeo recorrente); paralisia de mandíbula (corpo estranho); incoordenação, especialmente dos membros posteriores; decúbito; coma seguido por paralisia respiratória e cardíaca. Nos humanos, prurido e formigamento é um dos principais.
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OBS: A variação da sintomatologia clínica é tão ampla, que qualquer animal apresentando sinais clínicos compatíveis com alterações medulares/encefálicas e histórico suspeito, deve ser considerado raivoso, até que se prove o contrário.
· Diagnóstico:
· Anatomo-patológico:
Na raiva não existem sinais e lesões macroscópicas característicos.
Congestão cerebral pode ser evidenciada.
Inflamação linfocitária, infiltrados perivasculares, gliose e neurodegeneração (discreta).
A severidade do processo inflamatório pode variar entre as espécies animais. Ainda que seja usado o termo “severidade”, ainda assim nunca vai ser compatível com outra encefalite viral/bacteriana/fungica, só significa mesmo que alguns animais apresentam um pouco mais de inflamação do que outros.
Em relação aos grandes animais, que morrem com sintomatologia neurológica, parte do cérebro tem que ser encaminhado para o diagnóstico de raiva, e a outra metade deve ser usado para fazer diagnostico diferencial para encefalopatia espongiforme com vacuolização na substancia cinzenta.
Patognomônico na raiva: Quando se tem corpúsculos de Negri, porem nem sempre observados nos cortes histológicos. Não é a técnica de eleição para diagnostico.
Análise imunohistoquimica pode ser feita, utilizando anticorpo que seja desenvolvido contra o vírus da raiva. Também não é a técnica de eleição para diagnostico.
· Clínico:
Grande varidade de sinais neurológicos, não tem nada apresentado que seja patognomonico.
· Exames laboratoriais:
De pouca relevância.
· Diagnostico laboratorial:
É confirmatório e de extrema importância, essencial.
· Provas preconizadas: 
Sempre testar a amostra frente a essas duas técnicas - isolamento viral em camundongos e em cultura celular; e imunofluorescencia direta. O camundongo é o animal de eleição pois é bem sensível. Sempre usar essas duas técnicas, pois uma supre a deficiência da outra.
· No animal e na maioria dos casos em humanos, o DIAGNOSTICO É SOMENTE REALIZADO NO POST MORTEM. Para animal não se tem diagnostico ante-mortem. Em humano se tem diagnostico ante-mortem, faz-se PCR de saliva, PCR de biópsia feita do folículo piloso da nuca, ou imunofluorescencia de imprint de córnea. 
· Colheita de material:
Animais pequenos: envio de toda a cabeça, removida antes da primeira vértebra.
Até 24 horas: mandar material refrigerado.
Após 24 horas: mandar material congelado, evitando congelamento/descongelamento, pois assim se perde a viabilidade viral, visto que a glicoproteína viral é uma proteína.
· Grandes animais: 
Ruminantes: mandar amostra de encéfalo (córtex, cerebelo e tronco encefálico). A amostra para raiva deve ser fresca (congelado), não formalinizada. Mandar também material formalinizado para diferencial de encefalite espongiforme, onde sera feito uma análise do tecido.
Equinos: Mandar encéfalo e porção inicial da medula espinhal, pois estudos indicam que há mais chances de se encontrar positividade nessa porção inicial.
· Como deve ser enviado:
O material deve ser acondicionado em sacos fechados duplos, em caixas de isopor com gelo reciclável.
Externamente: Etiqueta identificando o material como risco biológico/perecível e suspeito de raiva.
Preenchimento e envio da ficha epidemiológica e informações necessárias para localização e envio de resultados.
Na ausência de refrigeração, material pode ser conservado em solução fisiológica e glicerina pura, na proporção 1:1. Isso conserva o cérebro.
Envio de material formalinizado inviabiliza o isolamento viral.
CASO PRECISA SER NOTIFICADO AOS ORGAOS OFICIAIS.
· Diagnósticos diferenciais:
Cinomose; encefalites em geral; trauma; tumores encefálicos; encefalite espongiforme bovina.
· Prognóstico:
Péssimo: doença com maior índice de caso/fatalidade.
100% letal após apresentação dos sinais clínicos.
Não há tratamento.
· Prevenção:
Única medida eficaz. 
Vacinação de animais domésticos (a partir de 3m);
Vacinação de humanos com risco de exposição;
Controle populacional de cães;
Controle e monitoramento de abrigos de morcegos;
Posse responsável (vacinar o animal, vermifugar, deixa-lo dentro de casa, castrado). 
Educação em saúde.