Padrões de herança e genes únicos: herança ligada ao sexo

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HERANÇA LIGADA AO SEXO 
CROMOSSOMOS SEXUAIS 
Têm extrema importância na diferenciação do 
sexo masculino e feminino na nossa espécie. Hoje se sabe 
que existem genes primordiais para características como 
desenvolvimento de testículos, isso é, no 
desenvolvimento da genitália interna/externa masculina 
e da genitália interna/externa feminina. 
→ Efeito do cromossomo Y no desenvolvimento 
embriológico dos sistemas reprodutores 
O fato de estar presente ou não é determinante 
para o desenvolvimento sexual na nossa espécie, de 
forma que, quando ausente, os ovários se desenvolvem 
e, se presente, os testículos estão presentes. 
Até a sexta semana o fato do cromossomo Y estar 
presente não faz muita diferença, pois ainda é muito 
precoce e a gônada, ambivalente. Após isso, genes SRY 
(sex determining region on the Y) e TDF (testis-
determining fator) presentes no cromossomo sexual Y 
começam a expressar os fatores para o desenvolvimento 
da gônada masculina. Em seguida, o tecido medular 
forma testículos típicos (túbulos seminíferos e células de 
Leydig) e, juntamente com a gonadotrofina coriônica da 
placenta resulta em andrógenos. Além disso há a 
influência de genes DAZ (deletado em azoospermia) e AZF 
(fatores de azoospermia) na espermatogênese. 
O cromossomo Y é um 
cromossomo pequenininho, com 
menos de 100 genes (~20 proteínas 
diferentes) e, atualmente, sabe-se 
que 68 codificam proteínas, 126 
RNA funcional e há 399 
pseudogenes. São genes restritos 
ao desenvolvimento gonadal e 
genital. 
O pareamento com 
o cromossomo X é na região 
pseudoautossômica (PAR) 
e, em casos raros em que há 
crossing over fora da PAR 
(um pouco abaixo), as 
características migram, de 
forma que podem existir 
homens XX e mulheres XY. 
As doenças ligadas 
ao cromossomo Y são 
extremamente raras e 
pouco citadas na literatura, assim, quando se fala de 
herança ligada ao sexo, refere-se ao cromossomo X – as 
heranças relacionadas ao Y são chamadas heranças 
holândricas (homem para homem, como a hipertricose 
auricular). 
→ Cromossomo X 
O cromossomo X 
é maior e apresenta 
aproximadamente 1100 
genes (800 proteínas, 300 
RNA funcional e 300 
ligados a doenças). 
Atualmente, 871 
codificam proteínas, 480 
RNA funcional e existem 
886 pseudogenes. São 
genes não relacionados 
com a determinação sexual. 
Vários genes atuam na diferenciação sexual, por isso, 
mesmo na ausência do cromossomo Y pode ocorrer a 
formação de testículos. 
Como as mulheres não apresentam quantidade maior de 
produto gênico destes genes (XX)? 
Existe a chamada inativação do cromossomo X, 
que é um processo fisiológico normal que inativa a maioria 
dos genes em um dos X – é uma compensação de dose, em 
que há equalização da expressão de genes ligados ao X nos 
dois sexos. 
Assim, na primeira semana da embriogênese há a 
escolha aleatória do X que será inativado pelo centro de 
inativação do X (XIC), e que formará uma massa 
heterocromática, o Corpúsculo de Barr. Ela é mantida em 
cada linhagem clonal (sucessivas mitoses) e, por isso, as 
mulheres são mosaicos celulares em relação à expressão de 
genes ligados ao X. 
INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X 
Existem características epigenéticas e 
cromossômicas que distinguem os X ativo e inativo: 
CARACTERÍSTICA X ATIVO X INATIVO 
Expressão gênica Semelhante ao 
X do masculino 
Maioria dos 
genes 
silenciados 
Estado da 
cromatina 
Eucromatina Heterocromatina 
RNA funcional Gene XIST 
silenciado 
RNAm de XIST 
expresso 
Histonas Semelhantes 
ao X masculino 
e autossomos 
Enriquecido para 
macro H2A 
Modificação de 
histonas 
Semelhantes 
ao X masculino 
e autossomos 
Enriquecido para 
marcar de 
heterocromatina 
Em pacientes com cromossomos X extra (seja 
homem ou mulher) o X extra é inativo. 
→ Inativação do X em mulheres com doenças ligadas ao 
X tem importância clínica 
As mulheres apresentam mosaicismo, que é a 
proporção de células com alelo mutante no X ativo ou 
inativo que pode ser diferente nos tecidos. 
Na Distrofia Muscular de Duchenne (XLR), até 
mesmo mulheres heterozigotas podem ser manifestantes 
devido à inativação do X. Geralmente, em caso de 
herança autossômica recessiva é necessário que o 
indivíduo seja homozigoto para manifestar a doença, mas 
quando se trata de herança ligada ao sexo isso não é 
verdade absoluta. Dessa forma, se a mulher é XhXh é uma 
mulher afetada, mas se ela é XHXh ela é portadora e 
pode, ou não, manifestar a doença de acordo com o 
cromossomo que for inativado. 
→ Genótipos e fenótipos nas doenças ligadas ao X – 
recessivas 
Em homens, nesses casos, são independentes de 
Y, por isso chamado hemizigoto. 
A herança recessiva é expressa em todos os 
homens que recebem o alelo mutante, e geralmente 
restritos aos homens – é uma herança que não se distribui 
igualmente nos dois sexos. Não há transmissão direta de 
pai para filho e os homens afetados geralmente têm filhas 
e filhos normais – a transmissão de homem afetado a 
todas as filhas e seus netos é de 50% de risco. 
No caso do daltonismo, a porcentagem de 
mulheres afetadas é mínima – 8% dos homens tem 
daltonismo (deuteranomalia de 4 a 5%) e 0,5% das 
mulheres. Os bastonetes são periféricos e responsáveis 
pela visão de preto e branco e os cones são centrais e 
responsáveis pelas cores. 
Diante disso, distúrbios dicromáticos graves 
estão relacionados a ausência de cones: protanopia 
(vermelho), deuteranopia (verde) e trinapia (azul). Os 
distúrbios tricromáticos moderados relacionam-se à 
variação do número de cones e à percepção 
enfraquecida: protanomalia (vermelho), deuteranomalia 
(verde) e tritanomalia (azul). 
O gene relacionado a protanopia, deuteranopia, 
protanomalia e deuteranomalia está no cromossomo 
Xq28 e o relacionado à tritanopia e tritanomalia no 
cromossomo 7. 
A hemofilia A, presente de 1:5000 a 1:10000 
homens, possui clínica variável dependendo do fator, tal 
que os graves correspondem ao fator VIII < 1%, os 
moderados no fator VIII de 1 a 5% e leve de 5 a 30%. 
→ Genótipos e fenótipos nas doenças ligadas ao X – 
dominantes 
Obs.: os termos recessivo e dominante é diferente das 
autossômicas devido as mulheres heterozigotas. Há a 
Se os cromossomos extras encontram-se inativados na 
Síndrome de Klinefelter e na de Turner por exemplo, por que 
as pessoas com cromossomo X extra (ou faltando) são 
fenotipicamente anormais? 
Isso acontece porque os cromossomos não são 
100% inativados, tal que ~15% dos genes no X escapam da 
inativação. 
Figura 1. XH é alelo selvagem; Xh é alelo mutado e XZ é alelo mutado. 
inativação do X e da proporção de células nos tecidos 
pertinentes que tenham alelo mutante no X ativo ou 
inativo. 
 Na herança dominante ligada ao sexo, a diferença 
da dominante autossômica se dá devido à ausência de 
transmissão de pai para filho – o pai só transmite o Y para 
o filho. Assim, homens afetados e mulheres normais 
geram uma prole de filhos normais e filhas afetadas. 
 Quando a mulher é afetada, 50% dos filhos 
também são afetados, e as mulheres são mais afetadas 
que os homens (gravidade: nos homens é letal, nas 
mulheres é variável). 
Como exemplos de doenças temos a Síndrome de 
Rett (letal aos homens) e o raquitismo resistente à 
vitamina D. 
Homens afetados casados com mulheres normais têm todos 
os filhos afetados e nenhuma filha normal? 
Não, neste caso todas as mulheres são afetadas e 
todos os homens normais.