Alcalóides tropânicos

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Alcalóides tropânicos 
 
1. Introdução 
 Alcalóides tropânicos tem em comum a presença de um anel 
bicíclico contendo nitrogênio, chamado de anel tropano, quimicamente: 
8-metil-azabiciclo[3,2,1]octano. Formalmente, pode-se dizer que o anel 
tropano é formado por um anel pirrolidínico e um piperidínico. 
 
 
 São conhecidos cerca de 200 alcalóides deste grupo, os quais são 
distribuídos num pequeno número de famílias de Angiospermas: 
Solanaceae (encontrados em cerca de 20 gêneros), Erythroxylaceae 
(Erythroxylon), Proteaceae (Bellendena e Knightia), e esporaticamente em 
alguns gêneros isolados: Convolvulus e Calystegia (Convolvulaceae), 
Bruguiera (Rhizophoraceae), Phyllanthus (Euphorbiaceae), Cochlearia 
(Brassicaceae) e Heiteria (Olacaceae). 
 Do ponto de vista terapêutico, (-)-hiosciamina e seu racemato 
()atropina, são substâncias de especial interesse. Elas apresentam 
propriedades simpatolíticas e são o ponto de partida do qual os químicos 
orgânicos criaram a maioria dos anticolinérgicos. 
 
2. Estrutura dos alcalóides tropânicos 
 Com poucas exceções (particularmente os pirano- e dihidropirano-
tropanos das Protaceae), alcalóides tropânicos são ésteres de álcoois 
tropânicos e ácidos de várias estruturas, alifáticos ou aromáticos. 
 
 2.1. Tropanois 
 Estes álcoois podem ser divididos em dois grupos, dependendo 
da orientação da hidroxila na posição 3. Derivados do 3-tropanol são de 
longe os mais comuns, e os do 3-tropanol são essencialmente específicos 
da família Erythroxylaceae. Na ausência de outros substituintes, os 
tropanois são opticamente inativos. Os tropanois são freqüentemente 
hidroxilados na posição 6 ou 7 ou em ambas e as vezes epoxilados 6-7. 
Quase todos os alcalóides de Erythroxylaceae são ésteres de ecgonina, o 
qual é um 3-tropanol substituído na posição 2 na configuração  por um 
grupo carboxílico. 
 
 
N
H3C
1
2
3
4
5
6
7
8
Tropano
N
Pirrolidina
N
Piperidina
 2 
 
 
 2.2. Ácidos 
 Os ácidos que compõem os alcalóides tropânicos podem ser 
alifáticos (acético, butírico, isovalérico, 2-metilbutírico, ácido 2E,2metil-2-
butenôico, comumente conhecido como ácido tíglico e ácido angélico) ou 
aromáticos. No caso de ácidos aromáticos, podem ser específicos, como no 
caso do ácido (S)-(-)-trópico, ou podem ser mais distribuídos no reino 
vegetal como benzôico, fenilacético, ácido cinâmico e seus derivados. Estes 
ácidos raramente são heterocíclicos. 
 
 
 2.3. Alcalóides 
 Alguns dos principais representantes dessa classe de alcalóides 
podem ser vistos na figura seguinte. As configurações axial ou equatorial 
são possíveis para a N-metila, mas, na maioria das vezes a configuração 
equatorial prevalece. Alcalóides que são opticamente ativos como a 
(-)-hiosciamina, são facilmente racemizáveis. Um simples refluxo em 
clorofórmio é suficiente para transforma-lo em ()-atropina. Apesar de 
N
H3C
1
2
3
4
56
7
8
Tropano
N
H3C
OH
N
H3C
OH
Tropanol
(3hidroxitropano
Pseudo-tropanol
(3hidroxitropano
N
H3C
OH
O
N
H3C
OH
CO2H
Escopanol Ecgonina
OH
O
H
OH
OH
O HO O
HO O
OH
O
Ac. trópico Ac. apotrópico
(ac. atrópico)
Ac. angélico
Ac. tíglico Ac. isovalérico
 3 
atropina ser relatada de várias plantas, cabe um estudo mais profundo para 
se determinar a possibilidade da mesma tratar-se de um artefato. 
 
 
3. Alcalóides de Solanaceae e Erythroxylaceae 
 Preparados de beladona já eram conhecido dos antigos hindus e têm 
sido usados por médicos a séculos. Na idade média e Império Romano era 
conhecida como planta da sombra da noite, sendo freqüentemente usado 
em envenenamentos. Na terapêutica, sua importância se deve à sua ação 
inibidora da acetilcolina, antimuscarínica ou bloqueadora de receptores 
muscarínicos colinérgicos. 
 A cocaína só foi detectada em Erythroxylum coca Lam. e E. 
novogranatense (Morris) Hieron. var. truxillense, com variedades 
domesticadas. 
 
4. Origem biossintética 
 Alguns precursores estão envolvidos na elaboração de alcalóides 
tropânicos: 
 - Fenilalanina está na origem dos ácidos aromáticos C6-C1 e C6-C3 
como também do ácido trópico. 
 - Isoleucina é o precursor dos ácidos alifáticos C5 tais como ácido 
tíglico ou 2-metil-butanôico. 
 - Ornitina está na origem do anel pirrolidínico do núcleo tropano. 
 - O acetato (na forma de acetoacetil coenzima A ou malonil 
coenzima A) contribui com átomos de carbono adicionais necessários para 
construir o anel piperidínico do núcleo tropano. 
 
O
O
H
H3C
N
H
O
H3C
N O
O
O
N
O
H
O
H
OH
O
H3C
Apoatropina Cocaína (-)-Escopólamina
N
H
O
H
OH
O
H3C
(-)-Hiosciamina
N
O
O
H3C
Bellendina
 4 
 4.1. Formação do núcleo tropano 
 Ornitina, o precursor do núcleo tropano, é rapidamente 
descarboxilada para putrecina, a qual é em seguida metilada para 
N-metilputrescina. A oxidação de N-metilputrescina leva a 
4-metilaminobutanal, o qual é subseqüentemente ciclizado ao sal N-metil-
1-pirrolineo. Em seguida, ocorre a formação do anel piperidínico por 
condensação com acetoacetato e ciclização para tropinona via Reação de 
Manich. O passo final é a redução da cetona para formar o tropanol. Todos 
os passos da formação podem ser vistos na figura abaixo. 
 
 
 4.2. Formação do ácido trópico 
 O precursor desse composto é a fenilalanina. Técnicas com 
carbonos marcados, revelam que ocorre uma migração do grupo 
carboxílico de C-2 para C-3 com retenção de configuração, no entanto, o 
mecanismo dessa reação ainda permanece inexplicado. Se sabe que o acido 
fenil-lactico é um intermediário obrigatório. 
 
 
 
5. Ocorrência e quimiotaxonomia 
 Alcalóides tropânicos isolados de várias espécies das famílias 
Convolvulaceae, Dioscoreaceae, Erythroxylaceae, e Solanaceae, exibem a 
mesma estrutura básica. Todos são ésteres de ácidos orgânicos (atrópico, 
benzôico, isovalérico, d--metilbutírico, tíglico, trópico, truxílico e 
verátrico) combinados com uma série de hidraminas bicíclicas 
(metilecgonina, nortropina, pseudotropina, escopina, tropina e outros). 
H2NH2N CO2H H2NHN
CH3
HN HO
CH3
N
CH3
Ornitina N-metiputrescina 4-metilaminobutanal
+ acetoacetil
CoA
N
O
H3CN
O
H3CN
O
H3C
Tropinona
NH3C
OH
Tropanol
NH2
CO2H
O
CO2H
O
H
CO2H
OH
CO2H
 5 
 Esses alcalóides estão presentes em cerca de 20 dos 85 gêneros da 
família Solanaceae, destacando-se Atropa, Datura, Duboisia, Mandragora 
e Scopolia, sendo encontrados porém em menor número nas famílias 
Erythroxylaceae, Convolvulaceae e Dioscoreaceae. Todas as espécies 
possuem misturas de alcalóides tropânicos, principalmente com 
hiosciamina e escopolamina, nas folhas e sementes, enquanto que as folhas 
e raízes apresentam misturas mais complexas de ésteres tropínicos e de 
outros derivados tropânicos. 
 Hyoscyamus niger L. é oficial em muitos países e conhecida a muito 
como espécie que contem hiosciamina e escopolamina. H. muticus L. que 
contém um teor maior de hiosciamina e tetrametilputrescina também é 
usada farmaceuticamente. Todas as espécies estudadas do gênero contem 
hiosciamina e escopolamina em folhas e sementes. 
 A cocaína pode ser encontrada nas folhas de Erythroxylon coca Lam. 
e nas variedades domesticadas como a var. spruceanum Bruck, também 
conhecida como coca do Peru ou coca de Java e em E. novogranatense 
(Morris) Hieron var. truxillense chamada de coca da Colômbia (coca-
truxilo). 
 
6. Propriedades físico-químicas 
 Dentre os mais importantes alcalóides tropânicos, devem ser 
destacados os compostos da família Solanaceae. Dentre estes, temos como 
principais a hiosciamina e a escopolamina. A hiosciamina é o composto 
levógiro formado a partir do ácido (-)-trópico. A Atropina é o composto 
racêmico, isto é, (RS)-hiosciamina, o qual parece não existir na planta 
fresca. Aparentemente, a mesma se forma durante os processos de colheita, 
secagem e principalmente de extração.Embora possa ser obtida por síntese, 
a atropina ainda se obtém de fontes naturais. Na forma de base livre, é 
obtida como cristais incolores e apresenta baixa solubilidade em água e boa 
solubilidade em clorofórmio e etanol. A forma de sulfato é a mais utilizada 
quando se necessita de solubilidade em veículos aquosos. 
 A escopolamina é o estereoisômero levorotatório, isto é, (S)-(-)-
escopolamina (hioscina); em meio alcalino ocorre a racemização, 
resultando na mistura denominada atroscina. Na forma de base livre é um 
líquido viscoso solúvel em água. Forma um mono-hidrato cristalino, de 
ponto de fusão 59 oC. utilizada também na forma de bromidrato e 
butilbrometo. 
 Nas folhas de coca pode ser encontrado um outro grupo de alcalóides 
considerado exclusivo para as mesmas. Este grupo é formado por 3 tipos 
básicos de compostos. 
 
 
 
 6 
 a- Derivados da ecgonina: cocaína, cinamoilcocaína e a cocamina (- 
e -truxilina). 
 b- Derivados da tropina: tropacocaína e valerina, os quais se 
diferenciam dos anteriores pela ausência da carboxila em C-2 e posição  
da hidroxila. 
 c- Derivados da higrina: higrolina e cushohigrina, caracterizados pelo 
N-metil-pirrolidina monocíclico. 
 
 Do ponto de vista comercial, somente os derivados da ecgonina são 
importantes. A composição da mistura de alcalóides nas folhas varia de 
acordo com a variedade da planta e o estágio de desenvolvimento das 
folhas. 
 A cocaína não pode ser obtida diretamente das folhas de coca, devido 
à dificuldade de separação da cinamoilcocaína e cocamina. As bases 
extraídas são hidrolisadas a ecgonina, a qual é transformada por síntese 
parcial em cocaína, através de esterificação com metanol, seguida de 
benzoilação do intermediário (éster metílico da ecgonina). O sal mais 
utilizado é o cloridrato, obtido como um pó cristalino branco, inodoro, de 
sabor amargo e acre, seguido de uma ação anestésica sobre a língua. 
 
7. Extração e caracterização 
 Os alcalóides tropânicos comportam-se de forma semelhante à 
maioria dos alcalóides. Seus sais (forma natural presente na planta) são 
solúveis em água e suas bases livres em solventes orgânicos. Ao se usar a 
marcha de alcalóides, deve-se evitar o uso de bases fortes, pois, pode 
acontecer a hidrólise dos ésteres (atropina, cocaína) ou ainda promover 
racemização como hiosciamina para atropina. 
 Os reagentes gerais para alcalóides (Dragendorff, Mayer, Bertrand e 
Bouchardat) funcionam bem com os tropânicos 
 O teste mais utilizado para cocaína é a reação de coloração com uma 
solução de tiocianato de potássio a 2% em glicerina-água. Em caso positivo 
esse teste desenvolve uma coloração azul. 
 Pesquisa e indústria utilizam hoje em dia métodos cromatográficos 
para a detecção destes compostos. Os métodos mais utilizados são CCD e 
CLAE acoplada a espectrometria de massas. 
 Existem ainda métodos biológicos para detecção de alcalóides 
tropânicos. No entanto, estes são pouco utilizados na indústria 
farmacêutica. Baseando-se na propriedade de midríase, injeta-se uma 
pequena quantidade da droga em um camundongo. Doses mínimas de 
atropina (0,002 mg) injetada subcutaneamente em camundongos, provocam 
a dilatação da pupila. 
 
 
 7 
8. Atividades farmacológicas e biológicas 
 Os alcalóides da beladona são absorvidos rapidamente a partir do 
trato gastrointestinal. Aplicados topicamente nas mucosas, penetram na 
corrente sangüínea. Tem limitada absorção pela pele. A maior parte da 
atropina é excretada intacta na urina e fezes nas primeiras 12 horas após 
sua administração. No entanto, os efeitos oculares podem persistir por 
alguns dias. 
 As ações antimuscarínica da atropina e da escopolamina variam 
quantitativamente. A escopolamina tem ação mais potente sobre a íris, o 
corpo ciliar e certas glândulas secretoras (salivares, brônquicas e 
sudoríparas), sendo a atropina mais potente no coração, nos intestinos e 
músculos bronquiolares, além de ter ação mais prolongada. O fator 
diferenciador principal nesses dois compostos é o fato de que a 
escopolamina causa depressão no SNC, enquanto que a atropina, em doses 
usadas clinicamente não causa esse efeito e portanto torna-se a droga de 
escolha. 
 Um dos efeitos mais conhecidos das substâncias atropínicas é seu 
efeito na dilatação da pupila (midríase) e paralisador da acomodação visual 
(cicloplegia). 
 A ingestão deliberada ou acidental de alcalóides da beladona é uma 
das principais causas de intoxicação com medicamentos, plantas ou 
extrativos vegetais. Intoxicações podem ocorrer após a ingestão deliberada, 
para efeitos alucinogênicos, de medicamentos para asma brônquica, que 
contenham beladona. Existem casos de intoxicações graves em crianças 
que ingerem sementes de plantas que contêm alcalóides tropânicos. No 
Brasil os acidentes ocorrem especialmente com espécies dos gêneros 
Datura e Brugmansia. 
 Os efeitos farmacológicos da cocaína serão descritos em drogas 
vegetais clássicas. 
 
9. Emprego farmacêutico 
 Medicamentos contendo alcalóides tropânicos são utilizados para 
diminuição de cólicas nos ureteres provocadas por cálculos renais. São 
usados também para combater os espasmos brônquicos nas crises de asma 
brônquica, nos espasmos do trato gastrointestinal e em hipersecreção 
gástrica. Estes compostos tem uso também como anestésicos locais, devido 
a sua ação dessensibilizando os terminais nervosos. 
 Um outro uso importante é como antídoto em envenenamentos por 
inibidores da colinesterase, como por exemplo, inseticidas 
organofosforados e carbamatos. 
 Bromidrato de escopolamina e sulfato de atropina são sais solúveis, 
usados como por via oral, parenteral ou na forma de solução oftálmica. 
 A cocaína é usada terapeuticamente apenas como anestésico local. 
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10. Drogas vegetais clássicas 
 
 10.1. Beladona 
Nome científico: Atropa belladonna L. 
Família botânica: Solanaceae 
Parte usada: Folhas e sumidades floridas 
 
 A beladona já era provavelmente conhecida desde os tempos antigos, 
no entanto relatos exatos sobre a droga só aparecem no início do século 
XVI. As folhas foram introduzidas na London Pharmacopeia de 1809. 
 O nome Atropa deriva de uma das parcas da mitologia grega, a qual 
era encarregada de interromper o “fio da vida” e a designação popular 
belladonna, deriva da Itália, onde as mulheres utilizavam o sumo dos frutos 
que dilatavam suas pupilas e as tornavam “mais bonitas”. 
 Folhas de beladona são utilizadas principalmente para preparações 
internas, pela ação antiespasmódica, em cólicas do trato gastrintestinal e 
nos canais biliares e para diminuir as secreções. As preparações de raízes 
são de preferência utilizadas externamente. 
 Dados químicos 
 As folhas de A. belladonna L. contêm em média 0,3 a 0,5 % de 
alcalóides, sendo o principal a (-)-hiosciamina. Pequena quantidade de 
bases voláteis como nicotina, piridina e N-metilpirrolina estão presentes, 
bem como glicosídeos flavônicos e as cumarinas escopoletina e escopolina. 
A relação hiosciamina-escopolamina é de 20:1, fator diferenciador entre 
essa espécie e estramônio e meimendro, que são mais ricos em 
escopolamina. 
 As raízes contêm de 0,4 a 0,8 % de alcalóides. 
 Dados farmacológicos e toxicológicos 
 A droga, tanto partes aéreas como raiz, tem ação 
antiespasmódica sobre a musculatura lisa do TGI, vesícula biliar e bexiga, 
além de diminuir as secreções. Em doses elevadas é estimulante do SNC, 
podendo induzir o indivíduo ao coma profundo. 
A beladona é conhecida como uma espécie altamente tóxica, tendo 
sido utilizada como veneno desde os tempos antigos. Todas as partes do 
vegetal devem ser consideradas tóxicas, no entanto, seu fruto preto, de 
sabor doce, é responsável pela maioria dos casos de intoxicação, 
principalmente em crianças, nas quais, 3 a 4 frutos já podem ser 
considerados letais. A intoxicação ocorre com secura da boca e da pele, 
hipertermia, dilatação das pupilas e dificuldadede visão, sede e dificuldade 
de deglutição, taquicardia, agitação, dor de cabeça, estado de excitação, 
descoordenação muscular, apatia, alucinações e perda de consciência. 
 
 
 9 
 
 10.2. Coca 
Nome científico: Erythroxylon coca Lam. e E. novogranatense (Morris) 
Hieron var. truxillense 
Família botânica: Erythroxylaceae 
Parte usada: Folhas 
 A espécie é um arbusto de aproximadamente 2 metros de altura, 
nativo da região Andina. A coca tem longa tradição de uso indígena, 
inclusive com utilização religiosa na cultura dos Incas. Os espanhóis cedo 
aprenderam as propriedades da coca e por razões “econômicas” 
disseminaram seu uso entre os trabalhadores indígenas do Peru e Bolívia. 
 A sua importância está relacionada com a presença de cocaína, a qual 
foi isolada pela primeira vez por Niemann em 1860. O uso clínico da 
cocaína na Europa foi iniciado por Sigmund Freud e Karl Koller durante a 
segunda metade do século XIX. Até 1904, quando seu uso foi 
definitivamente proibido, algumas bebidas continham cocaína em sua 
composição – Coca-cola. 
 Existem mais de 200 espécies de Erythroxylon, mas somente E. coca 
e E. novogranatense var. truxillense contêm quantidades consideráveis de 
cocaína. Essas espécies e variedades são cultivadas legal e ilegalmente no 
Peru, Colômbia, Bolívia e Indonésia para a obtenção de cocaína e para o 
uso das folhas como complemento alimentar. 
 Dados químicos 
 A espécie E. coca contem de o,2 a 0,8 5 de alcalóides, sendo 
90 5 cocaína. Esses alcalóides podem ser divididos em 3, somente a 
ecgonina possui importância comercial. 
 O método de extração da cocaína praticada pelos produtores ilegais 
da mesma, seguem um procedimento parecido com o método clássico de 
extração de alcalóides, adaptado para as condições rudimentares onde esses 
processos são realizados. Inicialmente obtém-se a pasta de coca, a qual por 
métodos de purificação levam à cocaína pura, que normalmente é 
adulterada (adição de ácido salicílico, pó de mármore, etc.) para aumento 
do rendimento. 
 Dados farmacológicos 
 A cocaína é absorvida por todas as membranas e mucosas. Sua 
meia vida plasmática é de aproximadamente 1 hora. Aplicada localmente, 
bloqueia o início da condução do impulso nervoso. 
 Sua atividade começa com sensações de euforia e bem estar. Após 
pequenas doses, a atividade motora é bem coordenada; com o aumento da 
dose podem ocorrer tremores e crises convulsivas. Os centros vasomotor e 
do vômito podem também participar da estimulçao e provocar emese. Dose 
de 50 mg de cocaína já provocam alucinações. A estimulação central é 
 10 
seguida por depressão. Os centros medulares vitais são deprimidos, 
resultando em morte por insuficiência respiratória. 
 
 
Referências bibliográficas 
 
Bruneton, J. (1995) em Pharmacognosy, Phytochemistry and Medicinal 
Plants Pgs 643-674. Intercept Ltd., London, England. 
 
Bacchi, E.M. (2000) em Farmacognosia, da planta ao medicamento. (2a 
Ed.) Capítulo 30, Pgs 657-677. Editora da Universidade Federal de Santa 
Catarina, Florianópolis, SC.